Exosomes מזן מזנכימלי/תאי סטרומה חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

4.2.T תקנת תאי

MSC-exosomes גם מווסתים את הפונקציות או הפעילויות של תאי T (טבלה 3). דווח כי BM-MSC-exosomes ממירים Th1 ל-Th2 ומפחיתים את ההתמיינות של Th17 ב-PBMCs [97]. חשוב מכך, BM-MSC-exosomes העלו את רמת ה-Tregs ב-PBMCs. השפעות אלו עשויות להיות מתווך על ידי דיכוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF- ו-IL-1, ועלייה של ציטוקינים אנטי-דלקתיים TGF- [9]. דוח אחר חשף גם ש-BM-MSC-exosomes מווסתים תגובות חיסוניות ב-PBMCs מחולי אסתמה [98]. יכולת התפשטות ודיכוי החיסון של Tregs קודמה על ידי BM-MSC-exosomes באמצעות וויסות עלייה של IL-10 ו-TGF- 1 ב-PBMCs. טרגים הושררו גם על ידי אקסוזומים שמקורם ב-TGF-/IFN- -מעוררי UC-MSCs 【99】.יתרונות cynomoriumהמנגנון המוצע של ויסות Treg זה הוא תא מציג אנטיגן (APC) אך לא מסלול תלוי תאי CD4 פלוס T [97]. דוח קודם הוכיח שההתמיינות של Tregs מתווכת על ידי APCs מופעלים, המושרה על ידי ESC-MSC-exosomes באופן התלוי בתגובה מיאלואידית בידול ראשונית 88 (MYD88) [100]. כמו כן, דווח ש-ASC-exosomes של עכברים גורמים לגידול באוכלוסיית Tregs בתאי הטחול המונו-גרעיניים של עכברים עם סוכרת מסוג 1 המושרה על ידי סטרפטוזוטוצין [100]. שיפור ויסות של Tregs דווח גם במודל הניסוי האוטואימוני של העכבר טרשת נפוצה (MS) של עכברים על ידי BM-MSC-exosomes אנושיים [101], ומודל פגיעת כבד עכבר המושרה על ידי Concanavin A(Con A) על ידי עכבר BM-MSC- אקסוזומים [102]. דווח גם על ירידה בוויסות התפשטות של לימפוציטים מסוג T ו-B משופעלים על ידי BM-MSC-exosomes [103]. יש לציין, מחקרים של Del Fattore et al. ודי טראפני ואח'. הראו כי EVs מ-BM-MSC מדכאים שגשוג Tcell בעקיפין על ידי אינדוקציה של התמיינות Treg, בניגוד ל-MSCs, המדכאים ישירות שגשוג תאי T [103,104]. בנוסף, UC-MSC-EVs שטוהרו על ידי כרומטוגרפיה של אי הכללת גודל הראו רק השפעה מעכבת על שגשוג תאי T ולא גרמו לתגובת ציטוקינים וקיטוב מונוציטים [105]. יש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר את המנגנון המולקולרי של תקנות אלה על ידי MSC-exosomes.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

4.3. דלקת בעור

דווח ש-BM-MSC-exosomes אנושיים מפחיתים את ההזדקנות והדלקת בעכברים, מה שעשוי להועיל למניעה ולטפל בהזדקנות עורית [107]. דווח על אקסוזומים של ASC אנושיים כמשפרים את הניאווסקולריזציה ואת הישרדות דש העור בפציעת IR של חולדה של מודל השתלת הדש על ידי הפחתת דלקת ואפופטוזיס [108]. במסגרת ניסוי זו, ASC-exosomes שמקורם ב-H, O2- ASCs מראש היו תוצאות טובות יותר בהשוואה לאלו של ASCs לא מותנים. ויסות הדלקת חשוב גם לטיפול באטופיק דרמטיטיס (AD), מחלה דלקתית עורית מייצגת. הוכח ש-ASC-exosomes אנושיים יכולים לשפר את AD בשני דגמי עכברים שונים באמצעות הפחתת תסמינים פתולוגיים וביטוי של ציטוקינים מרובים כגון IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF- , IFNy ו- TSLP (TSLP)[20,109]. ציטוקינים Th2, כגון IL-4, IL-5, I-13 ו-IL-31, המיוצרים בעיקר על ידי תאי Th2 מופעלים, הם גורמים תורמים מכריעים בהתפתחות אלרגיה דלקת בעור [158,159].יקינתון מדברייש לציין, ציטוקינים Th2 כולל IL-4, IL-13 ו-I-31 הם מטרות טיפוליות עבור AD[160]. בנוסף, ASC-exosomes גם הפחיתו את החדירה של תאי אפידרמיס דנדריטיים דלקתיים (IDECs, CD86 plus ו-CD206 plus ), מה שהוביל לשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים בעור הנגע של AD[20]. יחד, MSC-exosomes הם שחקני מפתח בהתחדשות העור על ידי קידום קיטוב מקרופאג M2 עם תכונות אנטי דלקתיות והפחתת תאים משחררי ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון מקרופאגים M1 ו-IDECs.

4.4. אימונומודולציה במחלות דלקתיות אחרות

אימונומודולציה על ידי MSC-exosomes דווחה גם במודלים שונים של מחלות דלקתיות. הדוגמאות הן כדלקמן: (1) אקסוזומים מ-BM-MSC של חולדה מותנית במלטונין הפחיתו את הפגיעה בכליות במודל של פגיעה IR כלייתית של חולדה על ידי הפחתת מתח חמצוני ואפופטוזיס, הגדלת חלבונים נוגדי חמצון ואנטי-אפופטוטיים, והגברת אנגיוגנזה [ 110]. בנוסף, עכברים BM-MSC-exosomes הפחיתו פגיעה כלייתית באופן תלוי ב-CCR [111]. כמו כן, דווח כי אנושיים UC-MSC-exosomes מפחיתים פגיעה כלייתית חריפה (AKI) הנגרמת על ידי ציספלטין בחולדות באופן תלוי אוטופגיה [112]; (2) UC-MSC-exosomes אנושיים הפחיתו את האובאיטיס האוטואימונית הניסויית בחולדות [ 113]; (3) אקסוזומים של MSC (PL-MSC) ממקור אנושי הפחיתו את פיברוזיס הרקמה והדלקת במודל של ניוון שרירים של דושן (DMD) של עכבר, בין השאר באמצעות מתן miR-29c[114]; (4) UC-MSC-exosomes אנושיים שיפרו את הפתולוגיה של הריאות, הלב והמוח בעכברים יילודים עם BPD על ידי הפחתת הדלקת הריאתית והדליפה של המכתשית-נימית שעלולה להוביל למתן TSG-6 [115] או מקרופאג'ים קיטוב M2 [86];(5) אספקה ​​ממוקדת של עכברים BM-MSC-exosomes על ידי פפטיד כלבת ויראלי glycoprotein (RVG) שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי של עכברי APP/PS1 מהונדסים על ידי הפחתת שקיעת הפלאק, רמת A , הפעלה של אסטרוציטים, וביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-, IL- ו-IL-6, תוך הגדלת ה-l evels של IL-10, IL4 ו-IL-13 [116];(6) BM-MSC-EVs אנושיים שיפרו את הליקוי הנוירולוגי וההגנה העצבית ארוכת הטווח בעכברי סטוק על ידי החלשת הדיכוי החיסוני הפוסט-איסכמי ולימפוניה, וכן גירוי נוירוגנזה ואנגיוגנזה [117]; ו- (7) עכברים BM-MSC-exosomes הפחיתו את הסף לגירויים תרמיים ומכאניים במודל נוירופתיה היקפית סוכרתית של עכברים על ידי ויסות גורמים מרובים המעורבים בקיטוב מקרופאגים באמצעות אספקה ​​של miRNAs המכוונות למסלול האיתות TLR4/NF-kB [118].שיטת מיצוי פלבנואידים pdfמחלות דלקתיות אחרות, שניתן לווסת על ידי MSC-exosomes או MSC-EVs, כוללות OA [119,120], ניוון דיסק בין-חולייתי (IVDD)[123], פגיעה בחוט השדרה [124-126], אוטם שריר הלב [127,128], פגיעה ריאות חריפה (ALI)[129-131], פיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF)[132], פגיעת IR בכבד [133], פיברוזיס בכבד [134], אי ספיקת כבד חריפה [135], IBD [92,136], נמק enterocolitis [137], מפרצת באבי העורקים בבטן [1391.פציעות מוחיות [139-143l, היצרות השופכה [144l,status epilepticus (SE)[145,146], פציעות רשתית [147,148], אלח דם [150], ו-transplant-us מחלה מארח (GvHD)[150]. האימונומודולציה של MSC-exosomes הודגשה ביישום הקליני הראשון שלהם בסביבה אלוגנית לחולה הסובל מ-GvHD עמיד לסטרואידים [151]. במחקר זה, MSC-exosomes סידרו את מצב תאי החיסון של המטופל. ההבחנה של Tregs על ידי הפעלת APC בתיווך MSC-exosome עשויה לתרום לדיכוי GvHD [99].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

לסיכום, MSC-exosomes או MSC-EVs מדכאים תגובות דלקתיות במסגרות מחלות שונות על ידי גרימת קיטוב והתמיינות של מקרופאגים M2 ושל Tregs. למרות שיש צורך לחקור עוד מרכיבי מטען מדויקים ו-MoA של אקסוזומים, עדויות מתגברות מצביעות על כך של-MSC-exosomes יש תכונות אנטי-דלקתיות ואימונומודולטוריות דומות ל-MSCs, מה שיכול להיות מועיל לטיפול במחלות דלקתיות ואוטואימוניות, כמו גם לעור הִתחַדְשׁוּת. עם זאת, MSC-exosomes עשויים להיות בעלי מנגנונים אימונומודולטורים שונים מאלו של MSCs, אשר יש צורך להבהיר יותר כדי להקל על היישום בסביבה קלינית.

5. השפעות אנטי אייג'ינג של MSC-Exosomes

הזדקנות, המוגדרת כהידרדרות בלתי הפיכה של תהליכים פיזיולוגיים של אורגניזמים לאורך זמן, מאופיינת בתשעה סימני היכר: הזדקנות תאית, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, חוסר וויסות של רכיבי תזונה, שינויים אפיגנטיים, שחיקה של טלומרים, אי יציבות גנומית, שינוי בתקשורת בין תאית ותשישות תאי גזע [2161,16 ]. בין אלה, הזדקנות תאית התמקדה לאחרונה כאחד מגורמי המפתח בתהליך ההזדקנות המורכב, שכן היא מקושרת עם סימני היכר אחרים [163]. תאים מזדקנים מצטברים ברקמות של בעלי חוליות עם הגיל.פלבנואידיםמעניין שהסרת תאים מזדקנים בבעלי חיים גורמת להופעה מאוחרת של מחלות הקשורות לגיל [164-168]. הזדקנות מאופיינת בעצירת מחזור תאים יציבה בשלב Gl ותגובה דלקתית הנקראת פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP), אשר משנה את המיקרו-סביבה סביב תאים מזדקנים [161]. הזדקנות נגרמת על ידי מתחים תוך-תאיים וחוץ-תאיים, לרבות מתח רפליקטיבי, נזק ל-DNA, הפעלת אונקוגנים, נזק או קיצור של טלומרים, דלקת, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עקה חמצונית ועלבונות סמים, כדי לחסל תאים פגומים ולמנוע שינוי פוטנציאלי של תאים ממאירים [161,169] . מרכיבי ה-SASP כוללים גורמי גדילה, ציטוקינים מעודדי דלקת, כימוקינים ואנזימים לעיצוב מטריקס חוץ-תאי [170-172]. SASP תורם לדלקת, מונח שנטבע על ידי Franceschi וחב'. בשנת 2000, המתאר דלקת בדרגה נמוכה, מבוקרת, אסימפטומטית, כרונית ומערכתית הקשורה לתהליכי הזדקנות [173]. ואכן, עדויות רבות מצביעות על כך שדלקת עלולה להוביל בסופו של דבר למחלות הקשורות לגיל [174-176]. לפיכך, התערבויות המדכאות SASP ותהליכי דלקת עשויות להחזיק בפוטנציאל להקל על מחלות כרוניות שונות [177]. בנוסף, תאים מזדקנים מציגים את הביטוי של -galactosidase (SA- -gal) הקשור להזדקנות, עליות ב-mRNAs/חלבונים כולל p53, p21, p16 ו-H2AX, וירידה בשגשוג התאים 【161】.

5.1. EVs בהזדקנות

EVs או exosomes הם בעלי תפקיד הן בהעברת הפנוטיפ של ההזדקנות והן בהקלה או אפילו בהצערת תאי הזדקנות, בהתאם לתאים שמקורם. מחקרים מראים כי EVs או exosomes פועלים כמרכיבים חדשים של SASP וסמני מחלה הקשורים לגיל [169-171]. דווח על שינויים הקשורים לגיל ב-EVs או exosomes כגורמים הבאים: (1) עלייה במספר ה-EVs או exosomes המשתחררים במהלך ההזדקנות של תאי פיברובלסט, אפיתל ותאי סרטן [178,179]; (2) ירידה ברמות של EVs במחזור עם הגיל, לפחות משנות ה-30 עד ה-60 בבני אדם, כמו גם בעכברים וחולדות [180-182]; וכן (3) שינויים בהרכב EV או אקסוזום (miRNAs, חלבונים או שומנים) הקשורים להזדקנות או להזדקנות [171,183-189]. למעשה, EVs או exosomes מתווכים הזדקנות פראקרינית, ומעבירים הזדקנות מתאי מזדקן או חולים לתאים נורמליים, הן במצב נורמלי והן במצבי מחלה [169,190-195]. הזדקנות פאראקרינית זו נמצאת בקורלציה חיובית עם קליטת אקסוזומים על ידי תאי מטרה ונמנעת על ידי עיכוב יצירת אקסוזומים [169].

כמו כן, דווח כי RNAs שונים ארוכים שאינם מקודדים (ncRNAs) מועשרים באקסוזומים מתאי מזדקנים וראיות מצטברות מראות כי RNAs אלו עשויים לתרום להתקדמות של מחלות הקשורות לגיל כגון טרשת עורקים, סוכרת מסוג 2, אוסטאופורוזיס, OA, ראומטואיד. דלקת פרקים, מחלת פרקינסון וטרשת נפוצה [196]. כמו כן, דווח כי RNAs שונים ארוכים שאינם מקודדים (ncRNAs) מועשרים באקסוזומים מתאי מזדקנים, ועדויות מצטברות מראות כי RNAs אלו עשויים לתרום להתקדמות של מחלות הקשורות לגיל כגון טרשת עורקים, סוכרת מסוג 2, אוסטאופורוזיס, OA, דלקת מפרקים שגרונית, מחלת פרקינסון וטרשת נפוצה. לדוגמה, בטרשת עורקים, מונוציטים שנחשפו לליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה (oxLDL) מניעים את התקדמות המחלה. מחקר של Chen et al. הראה ש-THP-1, שורת תאים מונוציטים, שטופלה ב-oxLDL מראה וויסות עלייה משמעותי של lncRNA GAS5 האקסוזומלי, ואקסוזומים אלו גורמים לאפופטוזיס של תאי אנדותל [197]. תפקידו של lncRNA האקסוזומלי הודגש גם על ידי Ruan et al. במחקר זה, נמצא כי תכולת lncRNA-p3134 אקזוזומלית בחולי סוכרת הייתה גבוהה יותר מאלו של נבדקים שאינם חולי סוכרת [198]. תאים מזדקנים גם מפעילים השפעות על ידי העברת מטען חלבון. לדוגמה, אקסוזומים מתאי מיאלומה נפוצה מזדקנים המושרים על ידי תרופות מעודדים הפעלה ושגשוג של תאי NK על ידי העברת IL-15RA ו-IL-15 [199]. ביחד, EV מתאי מזדקנים עשויים לשמש כסמני מחלה.

5.2.השפעות אנטי אייג'ינג

זה היה חמקמק שמתווכים במחזור אחראיים להצערת רקמות מרובות של אורגניזמים ישנים על ידי פרביוזה של אורגניזמים צעירים [200]. לאחרונה, הוכח כי EVs מפלסמת עכברים צעירים מאריכים את תוחלת החיים של עכברים ישנים על ידי עיכוב ההזדקנות באמצעות ניקוטינמיד פוספוריבוסילטרנספראז אקזומלי (en amp) [201]. מחקר אחר דיווח גם שאקסוזומים מעכברים צעירים יכולים להעביר miR-126b-5p לרקמה של עכברים ישנים, ולהפוך את הביטוי של מולקולות הקשורות להזדקנות כגון p16, mTOR, IGF{{6 }}R, וגנים הקשורים לטלומראז כולל Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert ו-Tnks, בעכברים מבוגרים [202]. דוח אחר גילה כי EVs שמקורם בסרום של עכברים צעירים החלישו דלקת בעכברים מבוגרים על ידי הצערה חלקית של סבילות חיסונית של תאי T מבוגרים [203]. השתלת תאי גזע/אבי היפותלמוס, שהונדסו גנטית כדי לשרוד דלקת היפותלמומית הקשורה להזדקנות, דווחה כגוררת פיגור בהזדקנות והארכת תוחלת החיים בעכברים בגיל העמידה [204].

חשוב מכך, עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שניתן להקל או להפוך את ההזדקנות הסלולרית על ידי EVs או אקסוזומים שמקורם בתאי גזע (טבלה 4) [205-214]. ASC-exosomes אנושיים הפחיתו את ההזדקנות המוקדמת הגבוהה של גלוקוז של תאי אבות אנדותל (EPCs) ושיפרו ריפוי פצעים בחולדות סוכרתיות [205]. באותו מחקר, ביטוי יתר של גורם גרעיני אריתרואידי 2-קשור לגורם 2 (NRF2) ב-ASC-exosomes אנושיים הפחית עוד יותר את ההזדקנות המוקדמת של EPCs וקידם ריפוי פצעים בחולדות סוכרתיות על ידי מווסת הביטוי של חלבונים שונים [205]. מאחר שגלוקוז גבוה בחולי סוכרת גורם לסוג חמצן תגובתי (ROS) ודלקת, אשר מקדמת הזדקנות ופוגעת בתפקוד של EPCs, הזדקנות מופחתת של EPCs על ידי ASC-exosomes עשויה להועיל לטיפול בכיבים סוכרתיים בכף הרגל [205]. כמו כן, דווח ש-ASC-exosomes אנושיים מכילים lncRNA MALAT1 ומשחזרים את תפקוד ההתנהגות המוטורית עם הפחתה של פגיעה מוחית בקליפת המוח במודל של פגיעה מוחית טראומטית של חולדה [142]. לגבי זה, מחקר גילה כי ביטוי MALATl מופחת בעכברים מבוגרים וכי טיפול ב-UC-MSC-exosomes אנושיים המכילים MALAT1 מונע הזדקנות בעכברים שטופלו ב-D-galactose (gal) והזדקנות בקרדיומיוציטים H9C2 שטופלו ב-H, O [ 206]. MALATl הוא אחד המועמדים להשפעות אנטי-אייג'ינג באקסוזומים שמקורם בתאי גזע מאז שה-MALAT1-הפסקת MALAT ב-UC-MSCs ביטלה את ההשפעות הללו של UM-MSC-exosomes. באופן דומה, היה ידוע ש-miR-146a exosomal מווסת לרעה את ההזדקנות של MSCs על ידי מיקוד לאיתות NF-B [191]. לאחרונה, miR-146a ב-AF-MSC-exosomes דווח כמפחית דלקת הנגרמת על ידי LPS בתאי הטרופובלסט האנושיים [215]. ידוע כי ה-miR-146a מועשר גם ב-UC-MSC-exosomes אנושיים על ידי התניה מוקדמת של TNF- - ומתווך השפעות אנטי דלקתיות במודל היצרות השופכה של חולדה [145]. אנזימים נוגדי חמצון peroxiredoxins (PRDXs) דווחו כמועשרים מאוד ב-iPSC-EVs ו-BM-MSC-EVs [208]. העברת PRDXs על ידי EVs אלה הביאה להקלה על פנוטיפים של הזדקנות סלולרית כגון עלייה של SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 ו-H2AX הן בשכפול והן MSCs מזדקנים המושרים גנטית 【209】.שימוש בהספרידיןמעניין לציין שניתוח פרוטאומי גילה ש-ASC-exosomes מכילים גם PRDXs כגון PRDX1, PRDX4 ו-PRDX6 [109]. כמו כן, דווח כי הם מפחיתים את ההזדקנות המושרה על ידי IL-1 - באוסטאובלסטים מחולי OA 【209】. במחקר זה, ASC-exosomes הפחיתו לא רק את רמות ה-SA- -gal, -H2AX, וחלבון IL-6, אבל גם את רמות הפרוסטגלנדין E2, עקה חמצונית ופוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. דווח כי miR-214 באקסוזומים מונע הזדקנות של תאי אנדותל על ידי דיכוי הביטוי של חלבון אטקסיה טלנגיאקטזיה (ATM) על ידי מיקוד לאזור 3'-לא מתורגם (UTR) של ה-mRNA שלו [216]. מעניין לציין שניתוח רצף הדור הבא (NGS) גילה ש-ASC-exosomes מכילים גם miR-214 (Ha et al. תצפית שלא פורסמה).

העכבר miR-29la-3p זוהה כמכוון לקולטן TGF- 2 וכמטען של ESC-exosomes של עכברים [211]. טיפול ב-ESC-exosomes של עכברים הפחית את ביטוי ה-SA- -גללי וקידם שגשוג והגירה של תאים של HDFs מזדקנים רפליקטיביים או המושרים על ידי אדרימיצין [211]. דווח כי ESC-exosomes אנושיים עיכבו הזדקנות המושרה על ידי D-gal של תאי אנדותל אנושיים (HUVECs) [212]. טיפול ב-ESC-exosomes הביא לירידה בפעילות ה-SA- -gal, רמות החלבון p16 ו-p21, ו-ROS ב-HUVECs, ולעלייה בשגשוג תאים, הגירה ויצירת צינורות של HUVECs. ה-miR-200a ב-ESC-exosomes הפחית את רמת ה-Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) על ידי מיקוד ל-3'-UTR של KEAP1 mRNA. כתוצאה מכך, רמת NRF2, מווסת מאסטר של תגובות נוגדות חמצון [217], גדל כדי לגרום לביטוי של המטרות שלה במורד הזרם כגון Heme oxygenase 1(HO1), Superoxide Dismutase (SOD) ו-catalase (CAT) [213]. ESC-exosomes קידמו ריפוי פצעי לחץ בעכברים מבוגרים הנגרמות על ידי D-gal על ידי הפחתת הזדקנות אנדותל והגברת אנגיוגנזה [212]. דווח על iPSC-exosomes אנושיים כמגנים על HDFs מפני נזקי UVB, מפחיתים את ביטוי MMP-1/3 הקשורים להזדקנות, ומעוררים סינתזה של קולגן מסוג I הן ב-HDF פגוע UVB והן ב-HDF מזדקנות [214]. כמו כן, דווח כי iPSC-exosomes אנושיים מפחיתים SA- -gal ומגבירים את כדאיות התא ויצירת צינורות של HUVECs נפגעי גלוקוז גבוהים עם מנגנונים לא ידועים [214]. אקסוזומים מתאי שונים שימושיים גם בתור כלי אספקה ​​של ביומולקולות לדיכוי הזדקנות. ה-miR-675 התגלה כסמן מועמד להזדקנות [207]. אספקת miR-675 דרך UC-MSC-exosomes הפחיתה את ביטוי ה-SA- -gal, ורמות חלבוני p21 ו-TGF- 1 ב-H2O2-גרמו לתאי H9C2 מזדקנים על ידי הרגולציה ממוקדת של TGF- 1. בנוסף, miR-675-UC-MCS-exosomes קידמו פרפוזיה בגפיים אחוריות איסכמיות על ידי עיכוב הביטוי של שני mRNAs וגם חלבונים של p21 ו-TGF- 1[207]. מחקר אחר דיווח שאקסוזומים שמקורם ב-Wnt4-תאי אפיתל תימיים של עכבר (TECs) עיכבו פנוטיפים של הזדקנות הנגרמת על ידי דקסמתזון ב-TECs [218].

ביחד, MSC-exosomes מעניקים השפעות אנטי-הזדקנות באמצעות תכולת ה-miRNA, lncRNA והאנזים הייחודית שלהם. על ידי השראת שגשוג והפחתת SASP בתאים מזדקנים, יש להם פוטנציאל גדול להפחית תאים מזדקנים ברקמות. מאחר שדווח כי הסרה של תאים מזדקנים מרקמות יוצרת סביבה פרו-רגנרטיבית [168] והומאוסטזיס של רקמות [166], יישום של MSC-exosomes להסרת התאים המזדקנים עשוי להיות גישה עדיפה כדי לגרום להתחדשות או התחדשות של רקמות .

6. ריפוי פצעים עוריים על ידי MSC-Exosomes

פצע הוא סוג של פגיעה בעור. פצע פתוח נגרם מקרע, חתך או ניקוב, ופצע סגור נגרם מטראומה קהה [219]. ניתן לסווג פצעים עוריים לפצעים חריפים וכרוניים [220]. פצעים חריפים נפוצים מאוד מאובדן דרמיס ואפידרמיס הנגרמים מפציעות מכניות, כימיות, ביולוגיות או תרמיות. פצעים כרוניים, לעומת זאת, הם מחלות נלוות נפוצות של מחלות מורכבות כמו השמנת יתר, סוכרת והפרעות בכלי הדם. ארבע קטגוריות של פצעים כרוניים כוללות כיבי לחץ, כיבי סוכרת, כיבים ורידים וכיבים של אי ספיקת עורקים על פי החברה לריפוי פצעים [221]. מכיוון שפצעים כרוניים אינם נרפאים תוך שלושה חודשים, הם נחשבים כפצעים שאינם מרפאים [222,223]. סוגיה רפואית מרכזית נוספת היא ריפוי פצעים פתולוגי והיווצרות צלקות, הגורמים לאתגרים פיזיולוגיים ופסיכולוגיים כאחד [224]. העלות השנתית של Medicare לטיפול בפצעים חריפים וכרוניים נאמדה מ-28.1 ל-96.8 מיליארד דולר [225]. בנוסף, שוק המוצרים השנתי לטיפול בפצעים מוערך ב-15 עד 22 מיליארד דולר עד 2024[225].

ריפוי פצעים עוריים הוא התהליך המורכב של שיקום העור הפגוע. הוא מורכב מארבעה שלבים: ההומאוסטזיס, השלבים הדלקתיים, ההתרבות והשיפוץ [226-228]. התגובות בשלבים אלה מתואמות היטב כדי להבטיח תפקודים חיוניים של מחסום העור [224]. עם זאת, המנגנון של ריפוי פצעים עוריים ומשחקי הגומלין בין מגוון תאים במהלך תהליך ריפוי הפצע הוגדרו רק באופן חלקי [229]. סוגי תאים רבים מקיימים אינטראקציה זה עם זה ברצף מתוחכם ביותר במהלך תהליך ריפוי הפצעים העוריים כדלקמן [230]: (1) הטסיות יוזמות את היווצרותם של קרישי הדם, המורכבים מטסיות דם, תאי דם אדומים ומולקולות מטריקס חוץ-תאיות בשלב ההומאוסטזיס הראשון;(2) נויטרופילים, מונוציטים, כמו גם מקרופאגים הם שחקנים מרכזיים בשלב הדלקתי. גורמים כימוקטיים המשתחררים על ידי נויטרופילים מושכים מונוציטים וציטוקינים ממקרופאגים וממריצים את נדידת הפיברובלסטים להיכנס לאתר הפגוע מהרקמות הנורמליות שמסביב; (3) אנגיוגנזה ווסקולריזציה של תאי אנדותל מספקים אספקת חמצן לתמיכה בשגשוג של תאים נדדו בפצע אתר בשלב ההתרבות. פיברובלסטים מתמיינים גם למיופיברובלסטים כדי ליצור חוזק מתיחה בפצע. בנוסף, פיברובלסטים מפרישים גורמי גדילה, המפעילים את הנדידה והשגשוג של קרטינוציטים. השלמת הפיתל מחדש על ידי עצירת נדידת התאים על ידי עיכוב מגע [230]; ו-(4) עיצוב מחדש באמצעות אפופטוזיס של פיברובלסטים, מיופיברובלסטים ותאים אחרים, ופירוק המטריצה ​​החוץ-תאית מתרחשים במהלך שלב שיפוץ צלקת הפצע, שנמשך חודשים עד שנים. צלקות שליליות, הנגרמות על ידי ריפוי חריג של פצעים, כוללות פצעים כרוניים שאינם מרפאים וצלקות פתולוגיות כגון צלקות היפרטרופיות וקלואידים, והיא משפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם שכן כיום, אין אפשרות טיפול יעילה זמינה [224]. מניעה או הפחתת צלקות היא גם סוגיה חשובה לפתרון באסתטיקה רגנרטיבית [231].

MSC-EVs או MSC-exosomes מתזמרים את כל השלבים של ריפוי פצעי עור בגלל יכולתם לווסת דלקת, להפעיל נדידה ושגשוג של תאים שונים כולל תאי חיסון, פיברובלסטים וקרטינוציטים, ואפילו לשפר את הצטלקות (טבלה 5)[85,87 ,88,205,226,231-245]. כדוגמה, דווח על ריפוי מלא של אפיתל במודל של ריפוי פצע עורי של ארנב על ידי EVs מ-ASC של ארנב ו-BM-MSC עם מנגנון לא ידוע [232]. כמו כן, דווח על ASC-EVs אנושיים כמשפרים ריפוי פצעים עוריים בחולדות [233].

6.1. שלב הומ1אאוסטזיס

במהלך שלב ההומיאוסטזיס, היווצרות קרישי דם על ידי טסיות דם מגנה על המקום הפגוע. עד כה, לא היו עדויות ישירות המראות את המעורבות של MSC-exosomes בקרישת דם במהלך ריפוי פצעים. תוצאה עדכנית עשויה להצביע על התועלת הפוטנציאלית של MSC-exosomes על קרישת דם בתהליך ריפוי הפצעים; UC-MSC-EVs אנושיים דווחו כגורמים לקרישת דם במבחנה [244]. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי לנתח את ההשפעות של MSC-EVs או MSC-exosomes על קרישת דם הן במצבים בריאים והן במצבי מחלה.

6.2.שלב דלקתי

ויסות הדלקת חשוב גם בהתחדשות העור במהלך תהליך ריפוי הפצע. למרות שדלקת היא שלב אחד במפל תיקון העור הרגיל, דלקת ממושכת מזיקה ועלולה לגרום להצטלקות מוגזמת [245]. הדלקת הממושכת מתרחשת בעיקר בפצעים כרוניים או כוויות [226,246] וחשוב לעבור כראוי משלבים דלקתיים לשגשוג בריפוי פצעים רגיל [247]. מקרופאגים הם חיוניים בתהליך ריפוי הפצע, אשר אמור לעבור כראוי מקרופאגים M1 ל-M2 [248,249]. למקרופאגים M2 יש תכונות אנטי דלקתיות, המקודמות על מנת לתקן פצעים בשלבים האחרונים של ריפוי פצעי עור [248,249]. כפי שהוזכר קודם לכן, MSC-exosomes מקדמים את הקיטוב של מקרופאגים מ-M1 ל-M2 במודלים של ריפוי פצעים עוריים (ראה 4. אנטי דלקת ואימונומודולציה על ידי MSC-exosomes):(1) אנושי BM-MSC-exosomes ו-IM-MSC- אקסוזומים מקדמים ריפוי פצעים עוריים בעכברים על ידי העברת miR-223[85]; (2) UC-MSC-exosomes אנושיים קידמו ריפוי פצע עורי סוכרתי בחולדות על ידי מתן let-7b [88]; ו-(3) אקסוזומים UC-MSC אנושיים שיפרו את ריפוי הפצעים בחולדות עם פציעת כוויות חמורה באמצעות העברת miR-181c [88].

מאמר זה מופק מתאי 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells