מנגנון קפסולת Qizhi Tongqiao בטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית ותפקוד זיקפה המבוסס על פרמקולוגיה של רשת ועגינה מולקולרית ⅱ

איור 2 איור 2 דיאגרמת רשת "מרכיב-מיקוד-מיקוד"

2.4 בניית רשת PPI וניתוח יעד ליבה

על פי השיטה, תרשים רשת PPI נבנה, כפי שמוצג באיור 3. 10 יעדי הגנים המובילים הוקרנו לפי ערך התואר, כפי שמוצג באיור 4 א; בנוסף, 10 גנים של רכזות חושבו על ידי ה- CytoHubba MCC MCC, כפי שמוצג באיור 4B. יעדי הגן הליבה שהושגו לאחר הצומת הם: AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3.

3 QTC מטפל במחלות שונות עם אותם יעדים פוטנציאליים לטיפול לרשת BPH ו- ED PPI

2.5 GO פונקציה וניתוח העשרה של מסלול KEGG

ניתוח העשרה זיהה בסך הכל2,103מונחי תהליך ביולוגי (BP), כוללתגובה להורמונים, ויסות חיובי של נדידת תאים וויסות חיובי של תהליכי זרחןו בסך הכל106מונחי רכיב סלולרי (CC) זוהו, כוללמתחמי קולטנים, רפסודות ממברנה והידבקויות מוקדו יֶתֶר עַל כֵּן,174זוהו מונחים של תפקוד מולקולרי (MF), כוללפעילות קינאז חלבון, קשירת גורמי שעתוק ופעילות הומודימרת חלבוןו החלק העליון20מונחים מכל קטגוריה מוצגים כדוגמאותאיור 5.

ניתוח העשרה של KEGG שזוהה193מסלולי איתות, כוללמסלולי מסלולים הקשורים לסרטן, מסלולים הקשורים לסרטן הערמונית, מסלול איתות NF-Kappa B ומסלול איתות סידן, עם החלק העליון20מסלולים המוצגים כדוגמאות באיור 6.

2.6 תוצאות עגינה מולקולריות

במחקר זה,Quercetin, תרכובת פעילה נפוצה שנמצאה במספר תרופות סיניות מסורתיות ב- QTC, נבחרה לניתוח עגינה מולקולרית. מוצגים ערכי האנרגיה המחייבים בין חלבוני יעד Quercetin לחלבוני ליבהטבלה 3ו למעטAKT1 ו- TNF, ערכי האנרגיה המחייבים עבור שאר החלבונים היו כולםפחות מ- -5, מציין אינטראקציה בין עגינה יציבה יחסית. תוצאות העגינה עם ערכי אנרגיה מחייביםפחות מ- -5מוצגים בהדמיות תלת מימדכדוגמאות באיור 7.

5 GO ניתוח העשרה פונקציונלית BP, CC, MF גרף שלוש באחד

3 דיון

שְׁנֵיהֶםהיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH)וכןתפקוד זיקפה (ED)הם תנאים אורולוגיים שכיחים המשפיעים באופן משמעותי על איכות חייהם של גברים בגיל העמידה והקשישים. תסמיני דרכי השתן נמוכים יותר (LUTS) הנגרמים על ידי BPH יכולים להשפיע במידה ניכרת בחיי היומיום, ואילו קומורביד פוגע עוד יותר בבריאות הגופנית והנפשית. מחקרים הראו כי תהליכים פתופיזיולוגיים שונים, כוללהפחתה של איתות NO-CGMP, הפעלת מסלול איתות RHOA/סלע, הגברת פעילות מערכת העצבים הסימפתטית וטרשת עורקים, לתרום להתרחשות משותפת של BPH ו- ED[19].

ברפואה המערבית, טיפולים ב- BPH ו- ED משולבים בעיקרהשימוש במעכבי פוספודיאסטרז מסוג 5 (כגון סילדנאפיל וטדלאפיל) בלבד או בשילוב עם חוסמי קולטנים (כמו טמסולוזין) [20-21]ו עם זאת, טיפולים אלה מכוונים בדרך כלל למסלול איתות יחיד או למטרה מולקולרית, ואילו התפתחות של מחלות אלה כוללתמנגנונים מרובים, יעדים מרובים ומסלולי איתות מורכביםו כתוצאה מכך, לטיפולים רפואיים מודרניים יש מגבלות מסוימות.

רפואה סינית מסורתית (TCM) מציעה יתרונות ייחודיים שכן היא מפעילה השפעות טיפוליותמנגנונים מרובי יעדים ורב-נתיביםו תצפיות קליניות ותוקפים מראים כי גישת ה- TCM של"טון צ'י וקידום זרימת הדם, מזין את הכליה ופירוק מרידיאנים"יכול להשיג את"טיפול במחלות שונות באותה שיטה"עבור חלק מהמטופלים עם BPH ו- ED Comorbidity. מחקרים דיווחו[22-23]כי צמחי מרפא TCM המסווגים כ"ניניון Qi-Punifizing and Protiving "יכולים לווסת את הביטוי של חלבונים פרו-אפופטוטיים ואנטי-אפופטוטיים, ובכך לקדם אפופטוזיס ומעכבים את BPH. בנוסף, עשבי תיבול אלה עשויים להפעיל השפעות טיפוליות על ידי ויסות ה-מסלול איתות TFF/WNTולווסת את הביטוי שלTff2, wnt4 ו- wnt6.

צוות המחקר שלנו הציע בעבר זאת"הצ'י והדם הרמוני"חיוני לתפקוד זיקפה רגיל, ואילו"צ'י ודם די -ארמוני"הוא מנגנון פתולוגי מפתח של ED. כתוצאה מכך,טון צ'י וקידום זרימת הדםהיא אסטרטגיה בסיסית לטיפול ב- ED[24]ו מחקרים קליניים הראו כי שילוב עשבי תיבול TCM עםטדלפיללטיפול ב- ED קל עד בינוני יכול ביעילותצמצם את המינון הנדרש של טדלפיל, הורד את שכיחות ההשפעות השליליות ושפר את היעילות הטיפולית לטווח הארוך [25].

נכון לעכשיו, לצוות המחקר שלנו ישקלינית וניסוייתהוכיח זאתQTCיכול להשתפר באופן משמעותיציון תסמיני הערמונית הבינלאומי (IPSS), ציון איכות החיים (QOL) וקצב זרימת שתן מקסימאלי (QMAX) בקרב חולי BPH [12]ו יתר על כן, QTC מעכב משמעותיתהיפרפלזיה של הערמונית הנגרמת על ידי טסטוסטרון בחולדות, משפרת שינויים היסטופתולוגיים של הערמונית ומדכאת עיבוי אפיתל הערמונית. המנגנונים הבסיסיים עשויים לכלול עיכוב שלBcl -2, pCNA, HIF -1 וביטוי חלבון VEGF, כמו גםהגדל ביחס Bax/Bcl -2 [26].

לסיכום, עדויות תיאורטיות, קליניות וניסוייות מצביעות על כךל- QTC יש פוטנציאל לטפל גם ב- BPH וגם ל- ED בו זמניתו במחקר זה השתמשנופרמקולוגיה של רשת ושיטות עגינה מולקולריותלחקור מראש אתבסיס חומרי ומנגנונים פוטנציאלייםשֶׁלהשפעת "טיפול אחד למחלות שונות" של QTC על BPH ו- ED, במטרה לחשוף חלק מהרציונל המדעי שלו.

על ידי יישום קריטריוני בחירה ספציפיים, זיהינותרכובות פעילות ליבה ב- QTC לטיפול ב- BPH ו- ED, כוללCrocin, Lycium אלכוהול, 3, 9- di-o-methyl-nissolin, Quercetin ו- KaempferolביניהםQuercetinהוא מרכיב נפוץ במספר עשבי תיבול TCM.פו ואח '. [27]מצא את זהQuercetinפַּחִיתעיכבו את BPH על ידי דיכוי לחץ חמצוני והפעלת מסלול האיתות NRF2ו בְּנוֹסַף,Olabiyi et al. [28]חקר את המנגנון שבאמצעותוQuercetin משפר את תפקוד הזקפה בחולדות מודל EDומצא את זהQuercetin משפר את תפקוד הזקפה על ידי הגדלת רמות תחמוצת החנקן (NO).

לכו וניתוח העשרה של Kegg שליעדים חופפים בין תרכובות פעילות למחלותחשף את זההמנגנונים הטיפוליים של QTC ל- BPH ו- ED כוללים תהליכים ביולוגיים מרובים (BP) ומסלולי איתות, מה שמצביע על תהליך רגולטורי מורכב.

(1) מסלול איתות NF-BB (מסלול 16)

NF-κB הוא אגורם שעתוק פליוטרופיזה מווסת את הפעילות התמלולית של מקדמים הקשורים לציטוקינים דלקתיים.KO et al. [29]מצא שהפעלת NF-BB קשורה קשר הדוק להתקדמות שלBPH, כאשר חולים המציגים NF-κB מופעלים המציגים נפחי סטרומה גדולים יותר של הערמונית מאשר אלה ללא הפעלה. באופן דומה,Li et al. [30]גילה את זהPseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide (LPS)יכול להפעיל את מסלול NF-κB, מה שמוביל לדלקת, התפשטות ומעבר אפיתל-מזנכימאלי (EMT)תוך עיכוב אפופטוזיס של תאי הערמונית, ובכך מקדםהתקדמות BPH.

בְּנוֹסַף,Akintunde et al. [31]מְחוֹשָׁבתמצית ביצת גמל שלמהבדלקתמודל עכברוש EDומצא את זהמווסת את NF-κB, שיפור בתפקוד האנדותל ושחזור פונקציית הזקפה. סאן ואח '. [32]סוכרת מטופלתאד חולדותעִםפאונול, מראה שזה עשוי להשתפרעורכתעל ידי עיכובמסלול HMGB1/RAGE/NF-κBויסותדלקת, תפקוד לקוי של האנדותל, פיברוזיס ואפופטוזיסו ממצאים אלה מצביעים על כךמסלול איתות NF-BB ממלא תפקיד מכריע בפתוגנזה של BPH וגם של ED.

Quercetin, אחד מתרכובות פעילות ליבה ב- QTC, נמצא באופן נרחב במספר תרופות סיניות מסורתיות. מחקרים הראו זאתQuercetin יכול לווסת את מסלול NOX2/ROS/NF-κB בתאי אפיתל ריאהובכךעיכוב לחץ חמצוני הנגרם על ידי LPS ותגובות דלקתיות [33]ו בהתחשב במחקרים קודמים על ההשפעות שלQuercetin ב- BPH ו- ED, אנו משערים את זהאיתות NF-BB ממלא תפקיד מפתח במנגנון הטיפולי של QTCלתנאים אלה.

(2) מסלולים הקשורים לסוכרת (מסלולים 2, 13 ו- 20)

מסלולי איתות מרובים המזוהים בניתוח קשוריםסוּכֶּרֶת, הדגשת ה-חשיבות של מסלולים הקשורים לסוכרת בפתוגנזה של BPH ו- ED. סוכרת Mellitus (DM)הוא אהפרעה מטבולית המאופיינת בהיפרגליקמיה, ועם משך המחלה המזדקנת ומשך המחלה, זה יכול להוביל לסדרת סיבוכים.

ED הוא אחד הסיבוכים הנפוצים ביותר של סוכרת, עם אשכיחות גלובלית של 65.8% בקרב חולי סוכרת, משפיעים באופן משמעותי על שלהםרווחה פיזית ונפשית [34]ו הפתוגנזה שלעורכת סוכרתהוא מורכב, מעורבלחץ חמצוני, טרשת עורקים, אפופטוזיס, קורפוס Cavernosum פיברוזיס וגורמים פסיכולוגיים [35].

A מטה-אנליזהמצא את זהחולי BPH עם סוכרת היו בעלי ערכי ציון סימפטומים בערמונית בינלאומיים גבוהים משמעותית (IPSS) ונפחי הערמוניתבהשוואה לאלה ללא סוכרת, מה שמציע זאתסוכרת עלולה להחמיר את ה- LUTs הנגרמים על ידי BPH [36]ו בְּנוֹסַף,Wei et al. [37]מצא את זהרמות גלוקוז גבוהות מקדמות את BPH על ידי ויסות הפירובט דה -הידרוגנז קינאז 4 (PDK4)ו הקשר ההקרוב ביןBPH, ED וסוכרתמציע כי התפתחות של תנאים אלה עשויה להיות קשורה לסוכרת עצמה ולסיבוכים הנלווים אליו.

Dhanya et al. [38]מצא את זהQuercetin יכול לפעול על פי יעדים הקשורים לסוכרת מרובים, לווסת מסלולי איתות מפתח ולשפר את הסימפטומים והסיבוכים של סוכרת מסוג 2ו לָכֵן,QTC ותרכובותיה הפעילות עשויים להפעיל את השפעותיהם הטיפוליות על BPH ו- ED באמצעות מסלולי סוכרת הקשורים לסוכרת, תמיכה במושג של"טיפול אחד למחלות שונות."

(3) מסלול איתות Ca²⁺ (מסלול 5)

THEמסלול איתות CA²⁺הוא ארכיב קריטי בהולכת אותות מערכתית [39]ו התהליכים שלזקפת פין והתערבותמוסדרים גם על ידימסלולי איתות CA²⁺ו בְּמַהֲלָךגירוי מיני, נוירונים ותאי אנדותל כלי הדם בקורפוס Cavernosum משחררים תחמוצת החנקן (NO)המופעלGuanylate cyclase בתאי שרירים חלקים, המרהגואנוזין טריפוספט (GTP) למונופוספט גואנוזין מחזורי (CGMP)ו לאחר מכן CGMP מפעילחלבון קינאז G, מוביל להרפיה של שריר חלק בקורפוס Cavernosum, גדלזרימת דם, וזִקפָּהו לעומת זאת,פוספודיאסטרז סוג 5 (PDE5) משפיל את CGMP ל- GMP לא פעיל, הולך וגדלרמות CA²⁺ תוך -תאיות, גורםהתכווצות שרירים חלקיםופיןהתערבות [40].

Wu et al. [41]למד אתפתופיזיולוגיה של BPHומצא את זהויסות CA²⁺ תוך -תאי מעורב בהתקדמות BPHו ממצאים אלה מצביעים על כךמסלול איתות CA²⁺ ממלא תפקיד חיוני הן ב- BPH והן ב- ED.

נכון לעכשיו, אף מחקרים לא דיווחו על כךQTC או התרכובות הפעילות שלו מפעילות השפעות טיפוליות על ידי אפנון מסלול האיתות CA²⁺אך זה מצדיק חקירה נוספת.

תובנות נוספות: HIF -1 בגישה "טיפול אחד למחלות שונות" של QTC

מבוסס עלניתוח רשת PPI וזיהוי יעד ליבה, מצאנו את זהגורם הניתן לעורר היפוקסיה 1- alpha (HIF -1) עשוי למלא תפקיד מכריע בהשפעות הטיפוליות של QTC על BPH ו- ED.

מחקרים הראו זאתהיפוקסיה יכולה להפעיל HIF -1, מעוררהפרשת גורמי צמיחה בתאי סטרומה של הערמונית האנושיתשמעוררצמיחת הערמוניתותורם לפיתוח BPH [42]. הוכח כי QTC מעכב את הביטוי של HIF -1 ברקמות הערמונית של עכברוש BPHובכךדיכוי ההיפרפלזיה של הערמונית, שיפור שינויים היסטופתולוגיים ומניעת עיבוי אפיתל [26].

איתות היפוקסיה ו- HIF ממלאים גם תפקיד מפתח בפתוגנזה של EDו צוות המחקר שלנו חקרטרנספורמציה של פנוטיפ שרירים חלקים של Cavernosum בחולדות אדומצא את זהחשיפת תאי שריר חלק של Capus cavernosum להיפוקסיה למשך 24 שעות מוגברת משמעותית של HIF {}}} [43].

עם זאת, חשוב לציין כיניתוחי פרמקולוגיה של רשת מספקים תוצאות חזויות ומורכבות, משרת רק כהַפנָיָהו לְקַדֵםאימות ניסיונינחוץ כדי להבהיר את המנגנונים המדויקים שבאמצעותםQTC מפעיל את השפעות "הטיפול האחד למחלות שונות" על BPH ו- ED.

בנוסף, מחקר זה נעשה שימושטכנולוגיית עגינה מולקולריתלאמת את יכולת הכריכה שלQuercetin, אחד התרכובות הפעילות של QTC, עם חלבוני יעד מרכזיים. תוצאות העגינה הראו כיQuercetin הציג זיקה מחייבת טובה לרוב חלבוני היעד, למעט AKT1 ו- TNFו אוּלָם,AKT1 ו- TNF עשויים עדיין לקיים אינטראקציה טובה עם תרכובות פעילות אחרותו לכן,מנגנונים פרמקולוגיים ופוטנציאל טיפולי של קוורצטין ב- BPH ו- ED מצדיקים חקירה והערכה נוספים.

מסקנה ומגבלות לימוד

לסיכום, מחקר זה נעשה שימושטכניקות עגינה מולקולריות ברשת וטכניקות עגינה מולקולריותאֶללחזות את המנגנונים שבהם QTC מפעיל את השפעות "הטיפול האחד למחלות שונות" על BPH ו- EDו התוצאות מדגישותהמורכבות והמגוון של מנגנוני ה- QTC, מציין כי ההשפעות הטיפוליות שלה כוללותיעדים מרובים ומסלולים מרובים.

עם זאת, בעוד שהממצאים מספקיםתובנות יקרות ערך, למחקר יש בטוחמגבלות:

הטיה פוטנציאלית בניתוח תוצאות- הפרשנות של תוצאות הרוקחות ברשת עשויה להיות מושפעת על ידי החוקררקע אקדמי, מוביל להטיות אפשריותבניתוח נתונים.

מידע על מסד נתונים מיושן- מכיוון שהנתונים במחקר זה הועברומסדי נתונים מקוונים, ישסיכון למידע מיושןעקב עדכוני מסד נתונים מאוחרים.

לכן, בזמןפרמקולוגיה של רשת ועגינה מולקולרית מספקים תחזיות שימושיות, בהמשךניתוחים רב תחומייםוכןאימות ניסיונינחוצים כדי להבהיר באופן מקיף אתמנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות הטיפוליות של QTC על BPH ו- ED.