ניהול מינרלים והפרעות עצם לאחר השתלת כליה

קמיר קלנטר-זאדה, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

תַקצִיר

מטרת הסקירה- הפרעות מינרלים ועצם (MBD), סיבוכים מובנים של בינוני ומתקדםמחלת כליות כרונית(CKD), מתרחשים לעתים קרובות בכִּליָהלְהַשְׁתִילנמענים. עם זאת, קיים בלבול רב לגבי היישום הקליני של כלי אבחון ואסטרטגיות מניעה או טיפול לתיקון אובדן עצם או הפרעות מינרלים בחולים מושתלים. סקרנו את העדויות האחרונות לגבי השכיחות וההשלכות של MBD בכִּליָהלְהַשְׁתִילנמענים ובחנו אפשרויות אבחון, מניעה וטיפול לשם כך.

ממצאים אחרונים- מחלת עצם עם תחלופה נמוכה מתרחשת בתדירות גבוהה יותר לאחרכִּליָההשתלה על פי מחקרים ביופסיית עצם. הסיכון לשבר גבוה, במיוחד בחודשים הראשונים לאחר השתלת הכליה. שינויים במינרלים (סידן, זרחן ומגנזיום) ובסמנים ביולוגיים של חילוף החומרים של העצם (PTH, פוספטאז אלקליין, ויטמין D ו-FGF-23) נצפים עם השפעות שונות על התוצאות שלאחר ההשתלה. מעכבי קלציניורין קשורים לאוסטאופורוזיס, בעוד שטיפול בסטרואידים עלול להוביל הן לאוסטאופורוזיס והן לדרגות שונות של אוסטאונקרוזיס. ל- Sirolimus ו- Everolimus עשויה להיות השפעה על התפשטות אוסטאובלסטים והתמיינות או להפחית את ספיגת העצם בתיווך אוסטאוקלסטים. התערבויות פרמקולוגיות נבחרות לטיפול ב-MBD בחולים מושתלים כוללות גמילה מסטרואידים, שימוש בביספוספונטים, נגזרות של ויטמין D, קלצימימטיקה, טריפארטיד, קלציטונין ודנוסומאב.

סיכום-MBD בעקבותכִּליָההשתלה נפוצה ומאופיינת באובדן נפח עצם והפרעות במינרליזציה המובילות לעיתים קרובות למחלת עצם בתחלופה נמוכה. למרות שאין גישות טיפוליות מבוססות לניהול MBD בשֶׁל הַכְּלָיוֹתמושתלים, על הרופאים להמשיך בטיפול פרטני לפי הצורך.

מילות מפתח:שֶׁל הַכְּלָיוֹתאוסטאודיסטרופיה; ביספוספונטים; שֶׁבֶר; מעכב calcineurin; עצם אדינמית

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola מונעכִּליָהמַחֲלָה

מבוא

השתלת איברים מוצקים היא שיטת טיפול נפוצה ויעילה לכשל סופי של אותם איברים. הכִּליָההוא ללא ספק האיבר המוצק המושתל בתדירות הגבוהה ביותר הן בארה"ב והן בכל העולם.1 התקדמות טיפול מדכא חיסוני וטכניקות השתלה בעשורים האחרונים שיפרו את הישרדות השתל והחולה, אם כי יתרון ההישרדות לטווח הארוך של חלק מהתרופות הללו עדיין נותר להדגים.2 השתלה מוצלחת מסוגלת להפוך סיבוכים רבים של השלב הסופיכִּליָהמַחֲלָה; עם זאת, הפרעות בחילוף החומרים של העצם והמינרלים, המכונה גם "הפרעות מינרלים ועצם" (MBD), עשויות להימשך, בעוד שהפרעות עצם חדשות עשויות להופיע גם כתוצאה מתרופות הקשורות להשתלה. ה-MBD הוא תכונה אינהרנטית של מחלת כליות כרונית (CKD) ונצפה בדרך כלל הן בחולי CKD3 שאינם תלויי דיאליזה והן בחולי דיאליזה תחזוקה.4 למרות שמחלת העצם הוכרה כסיבוך שכיח אצל מושתלי כליה, היישום השגרתי של כלי אבחון נאותים ואסטרטגיות מניעה או טיפול לתיקון אובדן עצם או הפרעות במינרלים עשויים לעתים להיות לא אופטימליים. בסקירה זו, אנו מסכמים את המידע המעודכן אודות השכיחות וההשלכות של הפרעות מינרלים ועצם (MBD) אצל מושתלי כליה ובוחנים אפשרויות אבחון, מניעה וטיפול במצבים אלו.

סוגי הפרעות עצם אצל מושתלי כליה

סימן ההיכר של MBD הוא אוסטאודיסטרופיה כלייתית, המכונה גם "כִּליָהמחלת עצם",4 אשר מסווגת לארבע קבוצות עיקריות (איור 1): (1) מחלת עצם עם תחלופה גבוהה, (2) מחלת עצם אדינמית או תחלופה נמוכה, (3) אוסטאודיסטרופיה כלייתית מעורבת ו-(4) אוסטאומלציה.5, 6 עדויות אחרונות מצביעות על כך שאוסטאודיסטרופיה כלייתית והסיבות העיקריות לה, כולל הפרעות בתפקוד הפרתירואיד ואי סדרים בוויטמין D ו-FGF-23 קשורים למחלות לב וכלי דם ולתמותה. טבלה 1 מציגה את המאפיינים העיקריים של 4 הסוגים המסורתיים של מחלת עצם אורמית .7 הממצאים מדיווחים קודמים על הפרעות עצם בחולים לאחר השתלת כליה סותרים במקצת.8-15 הטרוגניות של נגעי עצם צויינה במחקרים מוקדמים אלה,9,13 בעוד שמחקרים אחרים מדווחים על מגוון רחב של ממצאים היסטופתולוגיים, כולל שכיחות גבוהה של תחלופה גבוהה של עצם הקשורה בהתמדה של היפרפאראתירואידיזם שניוני; 8,10,11,16 היווצרות עצם תקינה;9 או תחלופה נמוכה של עצם (ראה טבלה 1).14,15 מינרליזציה ממושכת ללא אוסטואיד הצטברות נמצאה גם בכמה מחקרים,8,14,15 ואילו אוסטאומלציה גלויה נצפתה לעתים רחוקות אצל מושתלי כליה.12,13,17

ממצאים ממחקרי ביופסיית עצם

במחקר של Monier-Faugere et al18 ב-56 נפוציםכִּליָהחולים מושתלים שעברו ביופסיה של עצם, נפח עצם/רקמות ספיגה היה נמוך מהנורמה ברוב החולים בהשוואה לנבדקי ביקורת תואמים לגיל ולמגדר. ממצאים דומים של ביופסיית עצם דווחו במחקר אורך של Cruz et al19 ב-20 מטופלים לפני ואחרי 6 חודשים לאחרכִּליָההַשׁתָלָה. אבחנות ההיסטומורפומטריות של העצם לפני ההשתלה היו מחלת עצם אדינמית (n=12); מחלת עצם מעורבת (n=3); מחלה קלה (n=3); ו- osteitisfibrosa (n=2). לאחר ההשתלה רוב החולים (n=11) סבלו ממחלת העצם האדינמית.

19 Rojas et al.20 הראו שנפח אוסטאואיד, עובי אוסטאואיד, משטח ספיגה אוסטאואיד ומשטח אוסטאוקלסט היו מעל הטווח הנורמלי לפני ההשתלה ונשארו כך כ-35 ימים לאחר ההשתלה; עם זאת, משטחי האוסטאואידים והאוסטאובלסטים ירדו באופן משמעותי תוך 35 ימים לאחר ההשתלה.20 היה גם עיכוב של יצירת עצם ומינרליזציה, כמו גם אפופטוזיס, אשר נמצא בקורלציה עם מינון הגלוקוקורטיקואידים שניתנו.20 בניגוד לממצאים לעיל, מחקר אורך מאת Lehman et al21 דיווחו על ממצאי ביופסיה הטרוגניים יותר.

איגום יחד את מחקר הביופסיה של העצםכִּליָהמושתלים, נראה שמחלות עצם עם תחלופה נמוכה כולל עצם דינמית ואוסטאומלציה נפוצות. רוב מושתלי הכליה מפגינים ירידה בקצב יציאת מינרלים ומינרליזציה מאוחרת, אשר עשויה להיות מלווה בירידה הדרמטית ברמות PTH, כולל בחולים שסבלו ממחלת עצם קלה יחסית לפני ההשתלה14 וקיבלו מינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים.18 מחקרים רבים מראים בעיקר שינויים עקביים עם מחלת עצם דינמית ושקיעה מוגברת של ברזל בחזית המינרליזציה;15 עם זאת, כמה מחקרים מצביעים על ירידה ביצירת עצם וזמן פיגור ממושך של מינרליזציה בנוכחות ספיגת עצם מתמשכת. מחקרי ביופסיה, השינוי העיקרי בעיצוב עצם לאחר השתלת כליה הוא ירידה ביצירת עצם ובמינרליזציה מול ספיגת עצם מתמשכת, מה שעלול להוביל לחוסר איזון בשיפוץ המעדיף ספיגה. כמו כן, היווצרות העצם הפגומה עשויה להיות תוצאה של שינויים בתפקוד האוסטאובלסטים, ירידה באוסטאובלסטוגנזה או עלייה בשיעור התמותה של אוסטאובלסטים. יש צורך במחקרי ביופסיית עצם נוספים במספר גדול יותר של מושתלי כליה כדי להבין טוב יותר את ההשפעה המשולבת של מחלת עצם קודמת ומשטר דיכוי חיסון על היסטולוגיה של העצם באוכלוסיית חולים זו.

ירידה בצפיפות המינרלים של העצם ואוסטאופורוזיס

איבוד מסת עצם לאחרכִּליָההשתלה המובילה לאוסטאופניה או אוסטיאופורוזיס מתרחשת בעיקר ב-12 החודשים הראשונים, בעיקר בעצם קליפת המוח. הירידה המהירה ביותר בצפיפות מינרל העצם (BMD) [לא לבלבל עם MBD] הנמדדת על ידי ספיגה של קרני רנטגן באנרגיה כפולה מתרחשת ב-6 החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה ונראה שהיא מואטת לאחר מכן, ואולי משקפת מינון מופחת של קורטיקוסטרואידים. דווח על ירידה ניכרת ב-BMD בממוצע של 5.5 אחוז עד 19.5 אחוז במהלך 6 החודשים הראשונים לאחר ההשתלה, 14,24,25 אך רק 2.6-8.2 אחוזים בין החודשים 6 ו-12,26,27 ו-0 .4-4.5 אחוז לאחר מכן.28,29

סיכון לשבר

הסיכון הכולל לשברים לאחר השתלת כליה גבוה פי 3.6-3.8- מאשר בקרב אנשים בריאים, 30,31, והוא גבוה ב-30 אחוז במהלך 3 השנים הראשונות לאחר ההשתלה מאשר בחולים בדיאליזה.30 בדיעבד מחקר עם זמן מעקב של עד 33 שנים, גיל מתקדם יותר והיסטוריה של נפרופתיה סוכרתית היו מנבאים בלתי תלויים לסיכון לשברים, בעוד שסטטוס פעילות גבוה יותר היה מגן.31 גורמי סיכון נוספים לשברים בכִּליָהמושתלים כוללים מגדר נקבה ומשולבכִּליָה-השתלת לבלב.32-35 בדומה לסיכון מוגבר לתמותה במהלך השבועות הראשונים לאחרכִּליָההשתלה ואחריה ירידה ניכרת בתמותה לאחר מכן בהשוואה לחולי דיאליזה ברשימת המתנה, הסיכון היחסי לשבר בירך היה גדול ב-34 אחוזים בשבועות הראשונים לאחר ניתוח ההשתלה בהשוואה לחולי דיאליזה, אך ירד לפחות ב-1 אחוז בחודש עד להערכה המשוערת. הסיכון הפך שווה לדיאליזה ולמושתלים כ-630 ימים לאחר ההשתלה.30 חשוב לציין כי מושתלי כליה נמצאים בסיכון מיוחד לשבר בחוליות וכי סיכון זה גדול מהסיכון שלהם לשברים בגפיים התחתונות.31

מטבוליזם מינרלים לאחר השתלת כליה

שינויים בחילוף החומרים המינרלים כולל סמנים ביולוגיים של מחלת עצם כמו PTH ופוספטאז אלקליין שכיחים בעקבות מוצלחותכִּליָההַשׁתָלָה. הכי עדכניכִּליָההנחיות התוצאות העולמיות של יוזמת מחלות (KDIGO)36 הציעו ניטור תקופתי של סידן וזרחן בסרום כל 6-12 חודשים, 3-6 חודשים, 1-3 חודשים, בשלבי CKD 1-3T, 4T ו-5T, בהתאמה, בעוד ש-PTH צריך גם להימדד במרווחים של 3-12 חודשים לפי חומרת CKD. מדידה של פוספטאז אלקליין צריכה להתבצע מדי שנה או בתדירות גבוהה יותר בנוכחות PTH מוגבר לפי אותן הנחיות.

סידן בסרום

ישנם מספר גורמים שעלולים לזרז או להחמיר היפרקלצמיה לאחר הצלחהכִּליָההַשׁתָלָה: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10.5 מ"ג/ד"ל) דווחו ב-30% ו-12% ממושתלי הכליה, שנה ו-5 שנים לאחר ההשתלה, בהתאמה.37 במחקר שנערך לאחרונה, היפרקלצמיה לאחר ההשתלה לא הייתה קשורה לאי-נורמליות ספציפית במחזור העצם. מחקר אחד נראה כי היפרקלמיה נמצאה בקורלציה עם מיקרו-הסתיידויות אינטרסטיציאליות בהשתלת הכליה ותוצאות גרועות לטווח ארוך של השתלה.39

סרום זרחן

Hyperphosphatemia (phosphorus >4.5 מ"ג/ד"ל) שכיח יותר בחולים לפני ההשתלה, בעוד שהיפופוספטמיה (זרחן<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 או אולי גורמים הומוראליים נוספים (זרחנים אחרים) תורמים לפוספטוריה בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה.41,42 נראה שיש קשר להפרעות זרחן בסרום, הן לפני ההשתלה48 והן לאחר ההשתלה49 עם אנמיה50 וסיכון תמותה בכִּליָהלְהַשְׁתִילנמענים.

סרום מגנזיום

היפומגנזמיה, שהיא מצב שכיח, במיוחד בשבועות הראשונים לאחר השתלת כליה, היא גם מנבא בלתי תלוי של סוכרת חדשה (דה נובו) אצל מושתלי כליה.51 שבעים עד 80 אחוז מהמגנזיום בסרום מסונן באופן חופשי בשעה הגלומרולוס והרוב (עד 97 אחוז) נספג מחדש בכל הנפרון. מעכבי קלציניורין כולל ציקלוספורין A עלולים להפריע לחילוף החומרים של מגנזיום ולהוביל לירידה בספיגה מחדש של מגנזיום, בזבוז מגנזיום בשתן והיפומגנזמיה אצל מושתלי כליה המקבלים תרופות מדכאות חיסון אלו. תפקוד שתל הכליות ושיעור מוגבר של אובדן שתל אצל מושתלי כליה עם נפרופתיה כרונית של ציקלוספורין.52 לא ברור האם היפומגנזמיה כשלעצמה תורמת לנפרופתיה ציקלוספורין, או האם תוספת מגנזיום עשויה להפחית את נפרופתיה ציקלוספורין.

PTH ו-Alkaline Phosphatase

PTH levels usually decline rapidly (>50 אחוזים) במהלך 3-6 החודשים הראשונים לאחר השתלת הכליה בגלל הפחתה במסת בלוטת הפאראתירואיד התפקודית,53 ואחריה ירידה הדרגתית יותר שכנראה מיוחסת להתפתחות האיטית יותר של בלוטות אלו.16,37 עם זאת, רמות גבוהות מתמשכות של סרום PTH למרות נורמליזציה של תפקוד הכליות דווחו עד 25 אחוזים ממשתלי הכליה שנה אחת לאחר ההשתלה.

37,54 מקרי היפרפאראתירואידיזם כביכול (או שלישוני) אלה עשויים להיות תוצאה של היפרפלזיה של בלוטות חד שבטיות.55,56 ישנם מספר גורמים הקשורים להיפרפארתירואידיזם מתמשך לאחר ההשתלה, כגון מחלת כליות סופנית ממושכת לפני ההשתלה. ,37,57,58 ירידה בתפקוד כלייתי שיורי, 59 רמות נמוכות של 1,25(OH)2-ו-25(OH) ויטמין D, והפחתת הביטוי של ויטמין D וקולטני חישת סידן וכן מופחת ביטוי של קולטני FGF-23 בבלוטת התריס. 54,60-62 גם רמות PTH בסרום לפני ההשתלה63 וגם לאחר ההשתלה39 קשורות לתוצאות שליליות כולל תפקוד גרוע יותר של השתל. עם זאת, חשוב לציין ששני מחקרים שהעריכו דגימות ביופסיית עצם בכִּליָהמושתלים לא מצאו מתאם בין רמות PTH בסרום ותחלופת העצם,18,38 והדיוק האבחוני של PTH אינו ברור לחלוטין.64 אפשרויות הטיפול בהיפפרפאראתירואידיזם מסוכמות להלן. פוספטאז אלקליין ספציפי לסרום נמצא בקורלציה מובהקת עם קלציטריול ומשקף בצורה נאותה היווצרות עצם מוגברת לאחר השתלת כליה.65 רמות גבוהות יותר של פוספטאז אלקליין, אך לא PTH בחודשים שקדמו להשתלת הכליה עלולות לבשר על תוצאות גרועות לאחר ההשתלה (Miklos Z. Molnar ועמיתים, תקשורת אישית).

Cistanche יכול להקל על מחלת כליות

ויטמין D ו-FGF-23

רמות נמוכות בנסיוב 25-OH-D שכיחות בעקבות השתלת איברים מוצקים, הן במהלך התקופה המיידית שלאחר הניתוח והן אצל מושתלים ארוכי טווח.66 על פי הנחיות KDIGO36 יש להעריך חולים מושתלי כליה לגבי נוכחות של ויטמין D יש לתקן מחסור על ידי בדיקת רמות במחזור הדם של 25-(OH) ויטמין D (קלצידיול), וחוסר וחוסר ויטמין D באמצעות אסטרטגיות טיפול המומלצות לכלל האוכלוסייה. למרות שרמת 1,25(OH)2 ויטמין D (קלציטריול) עולה בדרך כלל לאחר השתלת כליה מוצלחת, היא עדיין עשויה להישאר נמוכה בהשוואה לאוכלוסייה הרגילה.7 המנבא החשוב ביותר של ויטמין 1,25(OH)2 נמוך רמות D הן טיפול מדכא חיסון, רמת PTH ותפקוד כליות שיורי.45 המחקר של Evenepoel et al. מצאו שרמות גבוהות של PTH לפני ההשתלה ורמות נמוכות לאחר ההשתלה של FGF23 הם מנבאים נוספים לשיפור רמות ויטמין D 1,25(OH)2 לאחר ההשתלה, אם כי אלו היו חלשות יותר מתפקוד השתלת כליה.45

נראה כי FGF-23 כשלעצמו הוא מנבא חזק ובלתי תלוי לתמותה בקרב מושתלי כליה נפוצים.67

אוסטאודיסטרופיה קיימת

כמעט כל החולים המקבלים שתל כליה סובלים מרמה מסוימת של הפרעות עצם קיימות. ייתכן שהשכיחות והשכיחות של מחלת עצם קיימת בעבר עם תחלופה נמוכה עלו לאחרונה, כנראה בגלל ריכוזי סידן גבוהים יותר בדיאליזה (1.75 mmol/L [3.5 mEq/L]), מינונים גבוהים של קושרי פוספט המכילים סידן, ובעלי פוטנציאל להתלהבות יתר. ניצול של מטבוליטים פעילים של ויטמין D. לא ברור אם ל-MBD הקיים יש השלכות משמעותיות על התוצאות שלאחר ההשתלה; עם זאת, חלק ממרכזי ההשתלות רואים בחולי דיאליזה עם רמות גבוהות של PTH כמועמדים לא חיוביים להשתלת כליה, דבר הדומה למדיניות הנוגעת לאינדקס מסת הגוף והשמנת יתר, אשר אותגרו לאחרונה.68

השפעות של טיפולים ספציפיים להשתלות על העצם

לטיפול חיסוני לאחר ההשתלה עשויה להיות השפעה גדולה על הפתוגנזה של מחלת העצם.69-72 תפקידם של קורטיקוסטרואידים ידוע היטב. במהלך החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה, אובדן עצם מהיר משני להאצה הנגרמת על ידי סטרואידים בשיפוץ עצם מתרחש בעצם הספוגית.14 מחקר שכלל ביופסיות עצם סדרתיות 22 ימים ו-160 ימים לאחר ההשתלה הראה פגיעה באוסטאובלסטוגנזה ואפופטוזיס מוקדם של אוסטאובלסט. לטיפול בסטרואידים.20 האטיולוגיה של הפרעת עצם הנגרמת על ידי גלוקוקורטיקואידים היא רב-פקטוריאלית.73-75 סטרואידים יכולים להיות רעילים ישירות לאוסטאובלסטים ולהוביל לפעילות מוגברת של אוסטאוקלסטים.75 השפעות אחרות של סטרואידים כוללות ירידה בספיגת סידן במעי, מופחתת ייצור הורמון הגונדאלי, הפחתת ייצור גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1), ירידה ברגישות ל-PTH, עלייה במפעיל הקולטן של NF-kappa beta ligand (RANKL), והגברת אוסטאוקלסטוגנזה.75-77

מעכבי קלציניורין כולל ציקלוספורין וטקרולימוס נקשרו לאוסטאופורוזיס.78,79 מחקרים אפידמיולוגיים שבדקו את הסיכון לשברים, לעומת זאת, לא יכלו לבסס קשר בין השימוש במעכבי קלציניורין לבין הסיכון לשברים.31,80 למרות ש-mycophenolate mofetil, sirolimus, and azathioprine אינו משפיע על נפח העצם במכרסמים,81-83 מחקר חוץ-גופני שנערך לאחרונה מצביע על כך שסירולימוס עלול להפריע לשגשוג ולהתמיינות של אוסטאובלסטים,84 בעוד ש-everolimus מפחית אובדן עצם מסרטן בחולדות שעברו שחלות על ידי הפחתת ספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלסט.85 תסמונת כאב המושרה על ידי קלציניורין עשויה להתרחש כתוצאה מאוסטאונקרוזיס, יחד עם בצקת חולפת במוח.86 מצבים כואבים אלה, שניתן לאבחן באמצעות צילום רנטגן, סריקת רדיונוקלידים או הדמיית תהודה מגנטית קשורים לעלייה לחץ תוך-אוססאי, פגיעה באספקת כלי הדם, בצקת במח והתפתחות של 'תסמונת תא העצם'.{{12} } טיפול בסטרואידים הוא גורם סיכון ידוע נוסף לאוסטאונקרוזיס אצל מושתלי כליה.87 מנגנונים עשויים לכלול התמיינות של תאי גזע מזנכימליים לאדיפוציטים הגורמים ללחץ תוך-אוססאי מוגבר ולקריסת סינוסואידים במוח, ולהגברת אפופטוזיס של אוסטאובלסט ואוסטאוציטים. מעכבי קלצינורין, במיוחד ציקלוספורין A, עלולים להגביר את הסיכון לאוסטאונקרוזיס בגלל השפעות כיווץ כלי דם, וסירולימוס עשוי להשפיע על התפתחות אוסטאונקרוזיס על ידי העצמת ההשפעות של מעכבי קלצינורין או על ידי השפעה על פרופיל השומנים.86

Chronic Allograft Nephropathy Associated MBD

כישלון בהדרגה של שתל אלו עלול להוביל לשלב CKD שלאחר ההשתלה 3-5T המוביל להגברת הסיכון להחמרה או להתפתחות דה נובו של היפרפאראתירואידיזם, מחסור פעיל של ויטמין D וכל הספקטרום של MBD "קלאסי" שנצפה אצל נאיביים להשתלה. - חולי CKD.3,59 במחקר של יותר מ-900 חולים מושתלים PTH הראה מתאם שלילי עם GFR משוער בשלבי CKD 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

ניהול MBD אצל מושתלי כליה

ניתן להשתמש במספר הנחיות תרגול וסקירות מומחים כדי לתכנן המלצות פרגמטיות למניעה, אבחון וניהול של מחלות עצם והפרעות מינרלים אצל מושתלי כליה. ההשפעה של טיפולים ספציפיים לעצם על תוצאות קליניות רלוונטיות, לרבות תמותה, איכות חיים או סיכון לשברים.36 בחולים מושתלים לב, אלנדרונאט היה יעיל כמו קלציטריול למניעת אובדן עצם.93 טבלה 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר וצפיפות מינרלים נמוכה של עצם, ושיקול ביופסיית עצם כדי להנחות את הטיפול, במיוחד לפני השימוש בביספוספונטים עקב השכיחות הגבוהה של מחלת עצם דינמית. סקירת Cochrane Database, לעומת זאת, מצביעה על כך ששום סוג של טיפול ב-MBD לא היה קשור להישרדות טובה יותר אצל מושתלי כליה, אם כי הטיפול מפחית את הסיכון לשברים.92 התערבויות תרופתיות נבחרות לטיפול ב-MBD בחולים מושתלים מופיעות בטבלה 3 ו כוללים גמילה מסטרואידים, ביספוספונטים, נגזרות של ויטמין D, קלצימימטיקה, טריפארטיד, קלציטונין ודנוסומאב.

גמילה מסטרואידים או הימנעות

הרציונל לצמצום החשיפה לקורטיקוסטרואידים הוא משכנע ומבוסס על סיכונים מבוססים היטב לאוסטאופורוזיס, נמק אווסקולרי ותופעות לוואי אחרות. מחקרים מסוימים מצאו השפעות מועילות של הפחתה מוקדמת של פרדניזולון על BMD.123,124 לעומת זאת, מחקרים אקראיים מבוקרים הראו כי גמילה מסטרואידים, כאשר היא מתבצעת שבועות עד חודשים לאחר השתלת כליה, קשורה לסיכון מוגבר לדחייה חריפה.125,126 מכאן , ההנחיות הנוכחיות של KDIGO36 אינן ממליצות כרגע על גמילה והימנעות מסטרואידים כדרך פעולה שגרתית.

ביספוספונטים

ביספוספונטים (הידועים גם בשם דיפוספונטים) מורכבים משתי קבוצות פוספונטים (PO3) ומשמשים למניעת אובדן מסת עצם ולטיפול באוסטיאופורוזיס ובמצבים אוסטאופניים אחרים. איור 2 מציג סקירה כללית של תוצאות מחקרי הביספוספונטים אצל מושתלי כליה. בארבעה מחקרים על מנות מרובות של פמידרון במהלך החודשים הראשונים לאחר השתלת כליה, מניעה של איבוד עצם התרחשה גם לאחר הפסקת הטיפול.99-102 רוב המחקרים, אם לא כולם, מצביעים על כך שמתן פמידרונט מונע איבוד עצם זמן קצר לאחר ההשתלה, למרות שמחלת העצם עם תחלופה נמוכה עלולה להתפתח או להחמיר בחולים רבים. 99,100 תוצאות דומות נמצאו בעת מתן אלנדרונאט. 94,105 איבנדרונט תוך ורידי שימש על ידי Grotz et al.103 ב-80 מושתלים שהוקצו אקראית במינון של 1 מ"ג מיד לפני הניתוח. השתלה ו-2 מ"ג לאחר 3, 6 ו-9 חודשים לאחר ההשתלה והדגימו מניעה של אובדן עצם, עיוות עמוד השדרה ואובדן גובה הגוף במהלך השנה הראשונה לאחר השתלת הכליה.103 ניסוי אקראי מבוקר נוסף של 20 מושתלי כליה הראה שזולדרונאט שיפרה את תכולת הסידן של העצם הספיגה.97 לגבי האם התערבות מוקדמת זו לטווח קצר מציגה אפקט חוסך עצם מתמשך מאוחר יותר בזמן, במחקר אחר טיפול בזולדרונט לא העניק תועלת מתמשכת לעומת פלצבו ב-3 שנים לאחר ההשתלה.98 ריסדרונט פומי שבועי מיד לאחר השתלת כליה יכול לשפר את ה-BMD, במיוחד בצוואר הירך ב-6- חודש מעקב, ללא תופעות לוואי משמעותיות.104 מכאן שטיפול בביספוספונטים עשוי לשפר משמעותית את צפיפות המינרלים של העצם בצוואר הירך ובעמוד השדרה המותני ולהפחית את הסיכון לדחייה חריפה, ועלול להפחית את הסיכון לשבר,127 למרות שביספוספונטים אינם מופיעים. שתהיה לו השפעה כלשהי על הישרדות החולה או אובדן השתל.92

נגזרות של ויטמין D וחוקי D עם או בלי תוסף סידן

מספר צורות של נגזרות ויטמין D והסיווג הטיפולי שלהן מוצגות בטבלה 3. במחקר מבוקר היטב ומסווור, Josephson et al110 הראו כי למושתלי כליה שקיבלו סידן וקלציטריול הייתה פחות אובדן עצם בעמוד השדרה המותני ועלייה משמעותית. BMD ברדיוס הדיסטלי ובצוואר הירך בהשוואה לחולים מושתלים שקיבלו סידן לבד או פלצבו. המטופלים המטופלים לא פיתחו היפרקלצמיה משמעותית או הידרדרות בתפקוד הכליות במהלך השנתיים של המחקר.110 טורס וחב' דיווחו שטיפול עם תוספי סידן במינון נמוך במשך שנה, בתוספת קלציטריול לסירוגין למשך 3 חודשים לאחר ההשתלה, ירד בטוח. רמות PTH מהירות יותר, ומנעו איבוד עצם בעצם הירך הפרוקסימלית.109 בהשוואה לפלצבו, קלצידיול וסידן דרך הפה העלו את ה-BMD בעמוד השדרה המותני ובצוואר הירך. 107,108,128 Paricalcitol, מפעיל קולטן סלקטיבי של ויטמין D, הידוע גם בשם D-mimetic, 4,129 מיועד למניעה וטיפול בהיפרפאראתירואידיזם שניוני.

תוצאות ראשוניות של מחקר אקראי מבוקר הראו ששינויים בפרופיל של פפטידים בשתן התרחשו עקב טיפול ב-paricalcitol;111 עם זאת, אף מחקר לא העריך את הקשר בין שבר עצם, BMD או תוצאות, ומתן paricalcitol.

קלצימימטיקה

בשנים האחרונות התרופה הקלצימימטית cinacalcet הוערכה לעתים קרובות לטיפול בהיפרקלצמיה בחולי השתלת כליה עם היפרפאראתירואידיזם מתמשך. כפי שהוצג בכמה ניסויים שלאחר ההשתלה, סינאקלצט מתקן בהצלחה רמות סידן ו-PTH מוגברות בסרום ללא השפעה שלילית על תפקוד הכליות, 114,115,120,121 ונראה שהוא בטוח אצל מושתלי כליה. דווח על ידי מספר מחקרים קטנים (ראה טבלה 2).116,118,119 מעניין שלסינאקלצט עשויה להיות השפעה חיובית גם על לחץ הדם אצל מושתלי כליה, אך לא על התוצאות.130

שיטות טיפול פוטנציאליות אחרות ל-MBD

חומר טיפולי נוסף שנחקר בחולים לאחר השתלת כליה הוא teriparatide, PTH אנושי רקומביננטי. ניסוי שנערך לאחרונה הראה ש-teriparatide שניתן לחולי כליה במשך 6 חודשים היה בטוח אך לא שינה את ה-BMD בעמוד השדרה המותני או ברדיוס הדיסטלי בהשוואה לקבוצת הפלצבו.131 עם זאת, BMD בצוואר הירך נשאר יציב ב-teriparatide הנתון, בהשוואה עם ירידה בקבוצת הפלצבו. בנוסף, לאחר 6 חודשים, לא זוהו הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות בשברים, היסטולוגיה של העצם, רמות ויטמין D, רמות PTH, תפקוד כליות או סמני עצם סרולוגיים.131 ניתן לשקול Teriparatide כטיפול חלופי ב-MBD בכליות משתילים חולים עם PTH נמוך והיפוקלצמיה עקשנית.132 חומר טיפולי פוטנציאלי נוסף הוא קלציטונין; למרות שאין לו השפעה על תמותה, אובדן שתל, וסיכון לשבר בחולים לאחר השתלת כליה.92,133,134 אימוני פעילות גופנית וטיפול הורמונלי הם התערבויות פוטנציאליות אחרות. ההשפעה של פעילות גופנית סדירה או טיפול הורמונלי חלופי על אובדן עצם או סיכון לשבר טרם נבדקה אצל מושתל הכליה, אם כי נתונים מחולי איברים מוצקים אחרים מבטיחים. 135,136 Denosumab, מעכב RANK-ligand לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר;4 יכול תיאורטית להפחית את הספיגה האוסטאוקלסטית של מבנים טרבקולריים, ולפיכך, לשמש לטיפול באוסטאונקרוזיס, אך נכון לעכשיו, אין נתונים אנושיים. שלבים מוקדמים של אוסטאונקרוזיס מנוהלים בדרך כלל באופן שמרני או עם דקומפרסיה הליבה המלווה בהשתלת עצם ולאחרונה הזרקת חלבון מורפוגני של העצם, בעוד שאילופרוסט לשיפור זרימת הדם בשילוב עם ביספוספונטים ראויים למחקרים נוספים.86

מסקנות

הפרעות מינרלים ועצמות בעקבות השתלת כליה שכיחות ומאופיינות באובדן נפח עצם והפרעות במינרליזציה המובילות למחלת עצם בתחלופה נמוכה ברוב החולים. ישנם מספר גורמים תורמים לרבות אוסטאודיסטרופיה קיימת, טיפולים ספציפיים להשתלה ותפקוד כליות מופחת עקב כרוני

נפרופתיה אלוגרפטית. בשלב זה אין גישות טיפוליות מבוססות שיספקו השפעות של שימור עצם או אנבוליות ברמה גבוהה של ודאות. עם זאת, אנלוגים ויטמין D וביספוספונטים משמשים לעתים קרובות לטיפול ב-MBD לאחר השתלת כליה. בעוד שדרושים מחקרים נוספים כדי לבחון את ההשפעות של התערבויות טיפוליות שונות על הפרעות עצם לאחר השתלת כליה, על הרופאים להמשיך להתאים טיפול אינדיבידואלי בהתאם למומחיותם ולמיטב שיקול הדעת.

Cistanche deserticola מונע מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדוגמה

1 מרכז הרולד סימונס לחקר מחלות כרוניות ואפידמיולוגיה, מכון המחקר הביו-רפואי של לוס אנג'לס במרכז הרפואי הרבור-UCLA, טורנס, קליפורניה

חטיבה 2 לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, המרכז הרפואי הרבור-UCLA, טורנס, קליפורניה

3בית הספר לרפואה של דוד גפן ב-UCLA, לוס אנג'לס, קליפורניה

4המחלקה לאפידמיולוגיה, בית הספר לבריאות הציבור של UCLA, לוס אנג'לס, קליפורניה 5המכון לפתופיזיולוגיה, אוניברסיטת סמלווייס, בודפשט, הונגריה 6החטיבה לנפרולוגיה, אוניברסיטת וירג'יניה, שרלוטסוויל, וירג'יניה, ארה"ב. ארה"ב

8Kaiser Permanente, CA

9המכון למדעי ההתנהגות, אוניברסיטת Semmelweis, בודפשט, הונגריה

10 מחלקה לרפואה, החטיבה לנפרולוגיה, אוניברסיטת McGill. Health Cntr, מונטריאול, קוויבק, קנדה

הפניות

1. מערכת הנתונים הכליות של ארצות הברית (USRDS). דוח נתונים שנתי של USRDS 2011. Bethesda, MD: מכונים לאומיים לבריאות, המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות; 2011.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. האם השימוש במעכבי mTOR מגביר תמותה ארוכת טווח אצל מקבלי כליות? כתב עת אמריקאי להשתלות: כתב עת רשמי של האגודה האמריקאית להשתלות ושל האגודה האמריקאית למנתחי השתלות. 4 בנובמבר 2011 Epub לפני ההדפסה 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. הפרעות עצם ומינרלים בטרום דיאליזה CKD. אורולוגיה ונפרולוגיה בינלאומית. 2008; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]

4. Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. מחלת עצם כליות ותמותה ב-CKD: בדיקה מחדש של תפקידו של ויטמין D, קלצימימטיקה, פוספטאז אלקליין ומינרלים. Kidney Int Suppl. אוגוסט 2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Hruska KA, טייטלבאום SL. אוסטאודיסטרופיה כלייתית. N Engl J Med. 20 ביולי; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. קשר בין הורמון הפרתירואיד שלם 1-84 ופרמטרים היסטומורפומטריים של העצם בחולי דיאליזה ללא רעילות אלומיניום. Am J Kidney Dis. נוב; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Bone מחלת עצם לאחר השתלת כליה. ביקורות טבע. נפרולוגיה. יאן; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. מהם נגעי העצם בחולים עם יותר מארבע שנים של השתלת כליה מתפקדת? נפרולוגיה, דיאליזה, השתלה: פרסום רשמי של האיגוד האירופאי לדיאליזה והשתלות - איגוד הכליות האירופי. 1998; 13(נספח 3):103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. מחלת עצם בילדים ובני נוער העוברים השתלת כליה מוצלחת. כליות בינלאומי. מאי; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. מניעה של אובדן עצם ספיגה אך התמשכות של מחלת עצם כלייתית למרות רמות נורמליות של 1,25 ויטמין D שנתיים לאחר השתלת כליה. הַשׁתָלָה. 27 במאי; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. השפעת הגנוטיפ של קולטן ויטמין D על שינויים במסת העצם לאחר השתלת כליה. כליות בינלאומי. נוב; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hypophosphatemia אצל מושתלי כליה לטווח ארוך: השפעות על היסטולוגיה של העצם ו-1,25-dihydroxycholecalciferol. מטבוליזם של מינרלים ואלקטרוליטים. 1986; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]