מאקרואוטופגיה ומיטופגיה בהפרעות ניווניות: התמקדות בהתערבויות טיפוליות חלק 4

בנוסף, מלבד מיטופאגיה, mHTT מפריע לסחר במיטוכונדריה, מכיוון שאגרגטים של HTT עלולים לחסום פיזית את הדינמיקה האיברונית התוך-תאית, בעוד ש-mHTT מפוזר יכול גם להפריע לסחר בחלבוני מתאמים, ולהשפיע על הדינמיקה המיטוכונדריה והאוטופגוזומלית [314].

מחקרים אחרונים הראו שחלבון חשוב מאוד לזיכרון שלנו. חלבון הוא מרכיב בסיסי המרכיב את תאי הגוף. זה לא רק יכול לעזור לנו לחזק את השרירים ולשפר את ההתנגדות שלנו, אלא גם לחומרים אלו יש השפעה רבה על הזיכרון שלנו.

חלבון מכיל חומצות אמינו חיוניות, שהן חומצות אמינו שגופנו אינו יכול לסנתז בעצמו ויש להשלים אותן באמצעות מזון. חומצות אמינו אלו יכולות לעזור לקדם את הצמיחה של נוירונים, ובכך לשפר את תפקוד מערכת העצבים. ההתפתחות והתפקוד החזקים של מערכת העצבים משפיעים ישירות על יכולת החשיבה שלנו.

בנוסף, המוח שלנו לא רק צריך פחמימות כדי לספק אנרגיה אלא גם צריך חלבון כדי לשמור על חילוף חומרים תקין. תוספת רציפה של חלבון יכולה לעזור לנו לשמור על חילוף חומרים תקין של תאי המוח, ובכך לקדם את הפעולה התקינה של מערכת הזיכרון. זו הסיבה שמחקרים מסוימים הראו שיש קשר חיובי בין צריכת חלבון נאותה וזיכרון טוב יותר.

כמובן, לא כל החלבונים זהים. כדי לשפר את הזיכרון, כדאי שנבחר במזונות המכילים חלבון איכותי. למשל, מזונות המכילים חלבון איכותי כמו בשר, דגים, ביצים, שעועית, חלב וכו' הם מזונות שאנו יכולים לשקול לאכול.

בקיצור, חלבון חשוב מאוד לבריאות הגוף והמוח שלנו. עלינו להקפיד על כמות מתאימה של צריכת חלבון ולבחור במזונות חלבוניים איכותיים על מנת שנוכל לשמור על זיכרון ויכולת חשיבה טובה ולשמור טוב יותר על הבריאות הכללית שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שהיא יכולה גם לווסת את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם את אספקת החמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח מקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

תוצאה צפויה של חוסר תפקוד המיטוכונדריאלי המושרה על ידי mHTT היא ירידה בייצור ATP, המגבילה פעילויות תלויות ATP של רשת הפרוטאוסטזיס [315].

מלבד הגבלת ATP, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי פוגעת במרכיב האוטופגי של פרוטאוסטזיס על ידי מנגנונים אחרים. לדוגמה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי עלול לשבש אתרי מגע ER-מיטוכונדריה, מה שפוגע ביצירת אוטופגוזומים [316].

באופן דומה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור לוויסות הדדי של מיטוכונדריה-ליזוזום [316] ולפגיעה בתפקוד ליזוזומלי [317], אשר עלולים לסכן את השלמת האוטופגיה.

4. אסטרטגיות טיפוליות

4.1. התמקדות במקרואוטופגיה ומיטופגיה בספירה

הטיפולים הנוכחיים של AD מעכבים במידה רבה את הסימפטומים מבלי להתמקד במנגנונים הפתוגניים. נוכחות של חלבונים שגויים ופגיעה באוטופגיה הם שני גורמים סיבתיים רלוונטיים ב- AD; לפיכך, אוטופגיה מהווה גישה טיפולית אפשרית עבור AD.

למרות שיש ספקולציות שאינדוקציה של אוטופגיה עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית מבטיחה, השיבוש של מספר שלבים של שטף אוטופגי המתואר ב-AD מסבך הנחה זו. יתרה מכך, יש לנקוט משנה זהירות כאשר חוקרים את ההשפעה של תרופות המכוונות לאוטופגיה בשלבים השונים של התקדמות המחלה.

מנגנון אפשרי להפעלת אוטופגיה הוא באמצעות אפנון של מסלולי איתות רגולטוריים במעלה הזרם לקראת אינדוקציה של אוטופגיה. מסלול mTORC1 הוא נגן איתותים מבוסס היטב בוויסות אוטופאגיה והוא לא מווסת ב-AD, מה שמקים יעד טיפולי אפשרי. Rapamycin היא תרופה שאושרה על ידי ה-FDA המעכבת פעילות mTORC1, וכתוצאה מכך הפעלת אוטופגיה.

טיפול ארוך טווח עם רפמיצין הציל ליקויים קוגניטיביים במספר מודלים של עכברים של AD [318]. ההשפעות המועילות המתווכות על ידי rapamycin כוללות הפחתת שקיעת A והפחתת זרחון והצטברות של טאו מקופל שגוי ל-NFTs [319,320].

SMER28, משפר rapamycin, הגביר אוטופגיה על ידי מסלול תלוי ATG והפחתת הצטברות פפטיד A [321]. יש לציין, שיפורים בתיווך rapamycin נצפו כאשר הטיפול הוחל לפני הופעת התסמינים [322]. באופן עקבי, אינדוקציה אוטופאגית עם rapamycin לא הייתה יעילה בשיפור הקוגניציה אם פלאקים וסבך A כבר היו קיימים [322].

בשלבים המאוחרים של המחלה, המערכת הליזוזומלית נפגעת מאוד, וטיפול ברפמיצין עלול אף להחמיר את הפתולוגיה. למרות כל העדויות הפרה-קליניות המראות כי אפנון של mTORC1 עם rapamycinis היא אסטרטגיה טיפולית מבטיחה בשלבים מוקדמים של AD, לא נערך ניסוי קליני בוצע עד כה [323].

ראוי לציין כי mTOR הוא מרכז מרכזי של איתות תוך תאי, כולל ויסות של תרגום גנים והומאוסטזיס של תאים. סביר לשער כי לעיכוב ארוך טווח של mTOR עשויות להיות תופעות לוואי רעילות, ולכן דחוף לפתח מאפננים אוטופגיה חדשים. אסטרטגיה מבטיחה נוספת היא מודולציה גנטית של חלבונים הקשורים לאוטופגיה המופרעים ב-AD.

לדוגמה, מחקר הראה שהזרקה של נגיף לנטי המקודד ל-beclin-1 בהיפוקמפוס ובקורטקס הקדמי של עכברים מהונדסים APP גרמה לאוטופגיה והפחתה בתצהיר A תוך-תאי וחוץ-תאי [113].

יתרה מכך, הגדלת ביטוי p62 במודל עכבר APP/PS1 הביאה להפעלת אוטופגיה על ידי מסלול בלתי תלוי ב-mTOR, מה שהוביל להפחתה של פתולוגיה A ושיפור של ליקויים קוגניטיביים [324]. אסטרטגיות מבוססות גנטיות למודוסת אוטופגיה עשויות להוות טיפול מדויק יותר בהקשר של AD, אך נדרש אפיון מעמיק יותר של כל השלבים האוטופגיים והחלבונים המושפעים ב- AD לפני יישום האסטרטגיות הטיפוליות.

Carbamazepine (CBZ) היא תרופה אנטי-אפילפטית שהראתה תוצאות מבטיחות בניהול התנהגות תסיסה בחולי AD [325]. נמצא שה-CBZ מעכב את פעילות TORC1, ובכך מגביר את האוטופגיה ומפחית את עומס העמילואיד ורמות A 42 במודלים מהונדסים של עכברי AD [326]. עם זאת, האינטראקציות המשניות שלו עם תרופות אחרות הופכות אותו לפחות פופולרי בקרב נוגדי פרכוסים המשמשים בהקשר של AD.

Memantine הוא אנטגוניסט של הקולטן N-methyl-D-aspartate (NMDA) ואחת התרופות הבודדות שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול סימפטומטי של AD בינוני עד חמור.

מחקרים מסוימים הוכיחו את יעילותו בשיפור התפקוד הסינפטי, עמילואידוזיס במוח וירידה בזיכרון [327]. מחקר הראה שממנטין עשוי להפעיל את תפקידו על ידי עיכוב אוטופגיה באמצעות איתות mTORC1 או Beclin-1 ב-AD [328].

לעומת זאת, הממנטין זוהה כמשפר אוטופגיה במחקר סקר גדול לאפיון מולקולות מאושרות קלינית להפרעות הקשורות לגיל וניוון עצבי [329].

טיפול משולב של ממנטין עם מעכבי כולינסטראז שימש במקרים בינוניים עד חמורים של AD והראה שיפור בקוגניציה [330], אך נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר את מנגנון הפעולה של ממנטין כמודולטורין אוטופגיה.

מטפורמין היא תרופה נגד סוכרת המפעילה AMPK על ידי הגדלת רמות ה-AMP ונמצאת בשימוש בחולי סוכרת מסוג II כדי למנוע דמנציה ופנוטיפים דמויי אלצהיימר הקשורים להיפראינסולינמיה [331]. השימוש במטפורמין כמונותרפיה ל-AD סותר.

הפעלת AMPK מדכאת את פעילות mTOR ומעוררת אוטופגיה, ובכך מחמירה את הצטברות האוטופגוזומים וגם A generation by - ו-secretase [332,333]. נמצא כי מטפורמין מחמיר פתולוגיה על ידי הגדלת הדור של A על ידי ויסות-על של תעתיק של מודלים פנימיים של הפרשת BACE1 ו-A [332].

עבודה מבטיחה מאוד הראתה שמטפורמין יכול להגביר פגוציטוזיס מיקרוגליאלי וחומצה ליזוזומלית, לשפר את פינוי A חוץ תאי ולמנוע היווצרות פלאק [334], מה שעשוי לפצות על דור A והפרשה בתאי עצב.

מחקרים אחרים הראו כי מטפורמין מפחית היפר-פוספורילציה של טאו באמצעות מנגנון בלתי תלוי AMPK [335]. מחקרים נוספים הוכיחו כי מטפורמין מגביר את הרמות של מיני טאו בלתי מסיסים למרות שיש לו השפעה מועילה על מצב ההיפר-פוספורילציה של טאו [336]. המחקרים הכוללים שבוצעו עד כה כדי לאפיין את ההשפעה של מטפורמין ב-AD הניבו תוצאות סותרות [337].

פערים אלו הם כנראה תוצאה של ההשפעה של מטפורמין על מסלולים ביולוגיים שונים (נסקרו בפירוט ב-[338]) ונדרש מחקר נוסף כדי להתייחס לשאלה האם יש להשתמש במטפורמין כתרופה טיפולית ל-AD המכוונת לאוטופגיה.

השימוש בתרכובות ביו-אקטיביות טבעיות המופקות ממזון כדי לווסת תהליכים ביולוגיים נמצא באור הזרקורים בשנים האחרונות. אחת המטרות המאופיינות ביותר היא AMPK, הן בהפרעות ניווניות והן בהפרעות מטבוליות. רזברטרול, פוליפנול שנמצא בענבים אדומים ומפעיל SIRT1 מוכר, הוכח כממריץ אינאורוני AMPK [339].

בנוסף, רזברטרול מוריד את רמות A והפרשה באמצעות עיכוב בתיווך AMPK של פעילות mTOR ועלייה של פירוק ליזוזומלי בנוירונים ראשוניים של עכבר [340]. יתר על כן, תוספת תזונתית עם רזברטרול הורידה את היווצרות רובד עמילואיד והצילה אובדן זיכרון בדגמי עכברי AD מהונדסים [341].

רזברטרול יכול להפעיל בעקיפין את SIRT1 ולקדם פינוי של חלבונים חריגים באמצעות מנגנונים תלויי mTOR ובלתי תלויים [342]. בניסוי שלב II קליני של 52-שבוע, רזברטרול ניתן דרך הפה לחולי AD עם דמנציה קלה עד בינונית והתגלה בריכוזים ננומולריים נמוכים ב-CSF של חולים אלה, כלומר תרכובת זו יכולה לחצות את BBB אך עם זמינות ביולוגית נמוכה .

באופן מפתיע, A 40 רמות היו נוכחות ב-CSF ובפלזמה של קבוצות ביקורת פלצבו ברמות נמוכות יותר בהשוואה לקבוצה שטופלה ברזברטרול בשלב האחרון של המחקר [343], תומכות במעבר דרך BBB והשפעה מרכזית על המוח.

עם זאת, השפעה חיובית של רסברטרול על סמנים ביולוגיים של AD כגון CSF ופלזמה A 42 או p-tau לא זוהתה במחקר פיילוט זה, אולי בגלל המדגם הקטן.

עם זאת, לרזברטרול עשויה להיות השפעה מועילה על AD באמצעות הפעלת אוטופגיה על ידי SIRT1 ומסלולי איתות בתיווך mTOR. Quercetin הוא פלבונול שנמצא בעיקר בתה שחור וירוק שיכול להפעיל גם AMPK. מחקרים אחרונים הראו כי מתן קוורצטין הפחית את שקיעת A ואת היפר-פוספורילציה של טאו והשפרה את התפקוד הקוגניטיבי במודל עכבר AD טרנסגני משולש [344].

יתרה מכך, טיפול ארוך טווח בקוורצטין הוכח כמונע בניוון עצבי אם ניתן לפני הופעת שינויים היסטופתולוגיים של AD באותו מודל [344]. מודולציה אפשרית של אוטופגיה על ידי רזברטרול או קוורצטין ב-AD תומך באסטרטגיות א-תרפיות מחקריות נוספות. אפנון של פעילות GSK3 עשוי להוות גם אסטרטגיה טיפולית חדשה עבור AD [345].

GSK3 מווסת את רמות הזרחון של tau ו- PSEN ויכול גם לווסת את החמצה הליזוזומלית ולהפחית את ייצור A [346]. באופן מוזר, הוצע כי השפעה מועילה של עיכוב GSK3 מתרחשת על ידי הפעלה מחדש של mTOR ודיכוי של אוטופגיה, אשר, בתורו, משפרת את התפקודים הקוגניטיביים במודל העכברים 5xFAD.

מחקרים אחרים ערערו על ההשפעה המגנה של אפנון mTOR בAD; הפעלה של mTOR משפרת ליקויים קוגניטיביים והייתה קשורה להפחתה באירועים הקשורים ל-A [347,348].

ליתיום, מייצב מצב רוח המשמש למחלה דו-קוטבית, נבדק כתרופה טיפולית פוטנציאלית ל-AD [349,350]. ליתיום מווסת מספר תהליכים ביוכימיים, ביניהם עיכוב של GSK3 ומודולציה של phosphatidylinositidecascade [351]. צריכת ליתיום על ידי עכברים טרנסגניים מוטנטים טאו עיכבה את היווצרותם של סבכים נוירו-פיברילריים [352] והפחיתה את הפתולוגיה של A במודל Drosophila AD [353].

יתרה מכך, ליתיום הוא מווסת חיובי של אוטופגיה הן על ידי מסלול תלוי mTOR [354] והן על ידי דלדול של אינוזיטול תוך תאי ו-1,4,5-inositol trisphosphate(IP3) [355], אולי באמצעות עיכוב של מפל האותות של קולטני IP3, מנגנון מודולטורי מובהק [356].

ניסוי קליני נמשך כעת להעריך את ההשפעה של ליתיום על הופעת דמנציה אצל קשישים ואת המתאם שלה עם התקדמות AD (ניסוי קליני: NCT03185208).

טיפול ארוך טווח עם nicotinamide הפחית את הצטברות A ו- hyperphosphorylated tau בקליפת המוח ובהיפוקמפוס של עכברי מודל 3xTg-AD עם הפחתה של ירידה קוגניטיבית [357].

זה לווה בשיפור של החמצה ליזוזומלית, תפקוד אוטופגי-ליזוזומלי והפחתה של LC3-II, מה שמצביע על שיפור של השפלה אוטוליזוזומלית. באופן עקבי, מחקר אחר עם מודל 3xTg-ADmice הראה כי מתן ניקוטינמיד היה מסוגל לווסת את פעילות SIRT1 ושיפוע פרוטונים ליזוזומלי, ובכך לקדם את החמצת האוטוליזוזום [358].

למרות ההשפעות המועילות לכאורה, ניקוטינמיד הראה סבילות טובה אך יעילות מוגבלת בשיפור קוגניטיבי בניסויים קליניים בשלב II עם חולי AD לאחר 24 שבועות של טיפול (ניסוי קליני: NCT00580931) [359].

עם זאת, ניסויים קליניים אחרים אושרו להערכת השפעת ניקוטינמיד על רמות טאו ב-CSF של חולי AD במהלך 48 שבועות (ניסויים קליניים: NCT03061474), אך לא פורסמו תוצאות עד כה. הוכח כי NAD+, נוקלאוטיד הנדרש לפעילות סירטואינים) במהלך תגובת הדאצילציה של סירטואינים פועלת כמעכבת לא תחרותית [360] ובכך עשויה לבטל את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות המופעלות על-ידי דהאצטילאזות ליזין מסוג III אלו.

מכיוון שהשלבים המאוחרים של השטף האוטופגי נפגעים גם ב- AD, ייתכן שהמיקוד הטיפולי של השלבים המוקדמים לא יספיק כדי לשחזר את המנגנון במלואו ולהקל על הצטברות צבירת חלבון.

לכן, יעד מעניין לפיתוח תרופות הוא TFEB, אשר מווסת את ביוגנזה של אוטופגוזום וליזוזום ומהווה גם מווסת של אוטופגיה [149]. הוכח שביטוי יתר של TFEB הפחית את הצטברות A ואת הנוכחות של phospho-tau בסבך ושיפור בחסרים קוגניטיביים וסינפטיים במודל העכבר rTg4510 ו-APP/PS1 של AD [361].

מחקר אחר הראה כי הזרקת TFEB להיפוקמפוס של עכברים מהונדסים APP/PS1 על ידי וירוס הקשור לאדנו קידמה את הטרנסלוקציה שלו לגרעין והגבירה את התפקוד הליזוזומלי ואת האוטופגיה, אשר הורידו את רמות A ואת הפלאק העמילואיד [155].

יתר על כן, הפעלה של TFEB אסטרוגליאלי הביאה לפינוי של טאו חוץ-תאי דרך פירוק ליזוזומלי, שתרם להפחתת התפשטות הטאו [362], התומכת בהשפעה נוירו-פרוקטיבית של אפנון TFEB בפתולוגיה של AD tau. טיפולים המכוונים להפעלת TFEB צריכים לשקול הימנעות מהפרעה לפעילות mTOR ומסלולי איתות קשורים.

החיפוש אחר מולקולות מכוונות חדשות ל-TFEB גדל בשנים האחרונות על ידי הפחתה של משקעי רובד עמילואיד ב-AD. מאחר שהמיטופאגיה העצבית נפגעת ב-AD, הגילוי של מעוררי מיטופאגיה חדשים מהווה גישה טיפולית מבטיחה לקידום פינוי המיטוכונדריה הפגועה. וסימני היכר פתוגניים הקשורים למחלה [363].

מודולציה של אוטופגיה, במיוחד השלבים המאוחרים, צפויה לשפר את המיטופגיה בAD. לדוגמה, מטפורמין ממריץ מיטופאגיה על ידי שחזור הפעלה תלוית mTOR של אוטופגיה והמנגנון המתווך פרקין [364].

מחקר אחר הראה כי אפנון של אוטופגיה עם Nilotinib מקדם את העלייה ברמות התוך-תאיות של פרקין המקיים אינטראקציה עם Beclin1, ומפחית את הצטברות A [365]. עם זאת, עדיין לא ידוע אם אפנון רמות פרקין על ידי Nilotinib גם מקדם מיטופאגיה בAD.

אפנון של מסלול NAD+/sirtuins הוא יעד טיפולי פוטנציאלי שצפוי לשפר את המיטופגיה ב-AD. מחקר שנערך לאחרונה על בדיקת תרופות הראה ששילוב של מבשרי NAD+ עם מעוררי מיטופאגיה, אורוליטין A ואקטינונין, שיקם את המיטופגיה והשפר את הפגיעה הקוגניטיבית על ידי הפחתת שקיעת פוספו-טאו ו-A בנמטודות טרנסגניות AD ומודלים של עכברים [163].

תוספות עם מבשרי NAD+ החלישו את סימני ההיכר הפתולוגיים של A ו-tau במודלים של AD, בין היתר באמצעות הפעלת מיטופאגיה [163]. בסך הכל, הנתונים הסותרים מוכיחים שהשראת אוטופגיה כטיפול כללי ב-AD מוטלת בספק. גירוי של אוטופגיה אינו תמיד מועיל ואף עלול להחמיר את הפתולוגיה של A, וכתוצאה מכך ייצור והפרשת A מוגברים.

אוטופגיה מווסתת על ידי רשת דיבור מורכבת של מסלולי איתות במעלה הזרם המווסתת גם תהליכים סלולריים אחרים. ההשפעה מעוררת האוטופגיה של כל תרופה המכוונת לאחד ממסלולי האיתות הרגולטוריים או החלבונים הללו, תשפיע ככל הנראה על ענף האיתות האחר עם השפעות מפצות או הפוכות. בנוסף, כמה טיפולים מכווני אוטופגיה מווסתים ישירות דור A.

ההבדלים בין מודלים של AD עשויים גם לסבך את המסקנות לגבי אוטופאגימודולציה ו/או פתולוגיות הקשורות ל-A-ו-tau וכתוצאה מכך שיפור של ליקויים קוגניטיביים.

בנוסף, היעדר שיטה סטנדרטית למדידת autophagyin vivo גם פוגע בהערכה הקלינית של היעילות הטיפולית של תרופות המתמקדות באוטופגיה בחולים. לסיכום, פיתוח טיפולי המכוון לאוטופגיה צריך לקחת בחשבון את הסיבות הרב-פקטוריאליות של AD.

לפיכך, התכנון הרציונלי של תרופות טיפוליות ל-AD או הזיהוי של אסטרטגיות טיפוליות משולבות צריך לשקול מיקוד הן לעיבוד אוטופגיה והן לעיבוד APP או לפתולוגיה של דור A ו-tau.

יש לקחת בחשבון את הפגם המדויק של האוטופאגיה, מתי להשתמש בטיפולים מווסתים אוטופגיה במהלך התקדמות המחלה ומשך הטיפול בעת פיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות עבור AD (איור 4).

איור 4. סקירה כללית של שינוי בוויסות של מנגנוני אוטופגיה ומיטופגיה בתפקיד AD של תרכובות מגן. פעילות אוטופגיה וחלבונים קשורים יורדים בAD. הוכח כי mTORC1 מוגבר ב-AD, בעוד שלמעכביו (המוזכרים בתיבה המקווקות הסגולה) הוכחו השפעות חיוביות במודלים שונים של AD, רובם באמצעות רמות מופחתות של mTORC1.

בהתאם לכך, תרופות מעוררי AMPK (המכונה בתיבה הוורודה המקווקו) הוכחו כבעלי השפעות חיוביות במודלים של AD. מספר מודלים של AD הראו הצטברות מוגברת של אוטופגוזומים ותפקוד ליזוזומלי מופחת, מה שגורם להצטברות אוליגומר A ו-Tau.

יתרה מכך, מעוררי תפקוד ליזוזומלי (המוזכרים בתיבה המקווקו החומה) הוכחו כמשפרים משמעותית את תכונות AD במודלים שונים של AD. לגבי מיטוכונדריה פגומות מוגברות, מודלים של AD הראו פעילות מיטופאגיה מופחתת, בעוד שסוכני האינדוקציה (המוזכרים בקופסה השחורה) הראו גם הם מגבירים את המיטופגיה במודלים של AD.

בנוסף, הוכח כי רמות PINK1 מופחתות במודלים של AD, בעוד שהחומרים המעוררים (המוזכרים בתיבה המקווקו הצהובה) הוכחו כמגבירים את הרמות הללו עם השפעות חיוביות.

4.2. התמקדות במקרואוטופגיה ומיטופגיה ב-PD

עדויות גדלות והולכות שסופקו על ידי מודלים של PD חושפות שהמכונות האוטופאגיות נפגעות עמוקות ב-PD, כך שמקרואוטופגיה מופיעה כיעד טיפולי רלוונטי לקידום פינוי אגרגטים רעילים.

לדוגמה, מתן rapamycinis מספיק כדי להגן על נוירונים דופמינרגיים מפני ניוון בעכברים נתונים לפרקינסוניזם המושרה על ידי MPTP [366]. ההשפעה המגנה של rapamycin קשורה באוטופגיה מוגברת, שכן לעכברים שנחשפו ל-MPTP עם טיפול קודם ברפמיצין לא הייתה הצטברות נצפית של אוטופאגוזומים מאוחרים, בניגוד לקבוצה שנחשפה אך ורק ל-MPTP.

במודל אחר של PD, באמצעות 6-עכברים שטופלו ב-OHDA, rapamycin היה יעיל גם בשיקום ליקוי מוטורי עם ירידה בתצהיר aSyn [367]. כמו כן, צוותים ועמיתים לעבודה הדגימו באלגנטיות כי עירוי תוך-מוחי של רפמיצינין בשכבת קליפת המוח של עכברים המבטאים יתר על המידה WT aSyn הפחיתו את החריגות שנצפו בתהליך האוטופגי, כגון ביטוי LC3 ו-cathepsin D, יחד עם ניקוי מוגבר של משקעי aSyn [368].

מחקר שהשתמש במטפורמין כדי להגביר את האוטופגיה התלויה ב-1-AMPK הוכיח שתרופה זו הצליחה להציל ליקוי מוטורי ואת הפרופיל הפרה-דלקתי של עכברים שטופלו ב-MPTP, באמצעות פעילות מוגברת של אוטופגיה והצלה של השטף האוטופגי [369].

למרות שמחקרים אלה מדגישים את החשיבות של אוטופאגיה לניקוי משקעי Syn ולעצירת התהליך הנוירו-דגנרטיבי, הרגולציה במעלה הזרם של האוטופגיה מייצרת השפעות לא רצויות רבות, המשפיעות על יעילות הטיפול במודלים רבים של מחלות [370].

Beclin-1, למשל, חיוני בשלבים הראשונים של היווצרות אוטופאגוזומים ולכן ממלא תפקיד מפתח בשליטה על אוטופאגיה. למעשה, הזרקת Lentiviral Beclin-1 בעכברים המבטאים יתר על המידה aSyn מצילה את ההשפעה השלילית של הפתולוגיה של aSyn בשכבת הקורטיקל של המוח על ידי שיפור מספר השלפוחיות החיוביות ל-LC3- וכתוצאה מכך משפרת את הפינוי של אגרגטים aSyn הקיימים בעכברים אלה. [371].

בהתאם למחקר זה, ההפעלה של אוטופגיה-1-תלויה ב-Beclin עם isorhynchophylline גרמה לפירוק של אוליגומרים aSyn בנוירונים דופמינרגיים המבטאים יתר על המידה את הצורה המוטנטית A53T aSyn [372]. סביר להניח שלמיטופאגיה יש תרומה משמעותית מאחר ופעילות Beclin-1 תורמת לטרנסלוקציה של פרקין ל-OMM לתחילת המיטופגיה [373].

כפי שתואר קודם בסקירה זו, הסרה של מיטוכונדריה פגומות על ידי מיטופאגיה היא משמעותית ביותר לתפקוד נוירוני תקין. ואכן, גוף הוכחות הולך וגובר מוכיח את הערך הטיפולי של הסרת מיטוכונדריה פגומה במספר מודלים של PD [374].

הפעלה פרמקולוגית של PINK1 באמצעות טיפול בתאי SH-SY5Y דופמינרגיים עם מצע ניאו, קינטין טריפוספט, מגבירה את מידת הזרחון של המצעים שלו ומעודדת גיוס מהיר יותר של פרקין למיטוכונדריה, וכתוצאה מכך שיפור ההשפעות השליליות הנגרמות מלחץ חמצוני. [375].

בנוסף, מחקר מעניין המשתמש ב-Drosophila melanogaster הראה כי, על ידי ביטוי יתר של PINK1, ההסרה של מיטוכונדריה פגומה משתפרת באמצעות הקלה גבוהה יותר של התנועתיות האקסונלית המיטוכונדריאלית [376].

בהתאם לגישה זו, ביטוי יתר של פרקין מועיל במודל עכבר MPTP. עכברים טרנסגניים המבטאים פרקין הרבה פחות רגישים לניוון נוירו-דופמינרגי המושרה על ידי MPTP ומציגים רמות נמוכות יותר של אוליגומרים aSyn בהומוגניות סטריאטליות [377].

כמו כן, זבובים שקיבלו SR3677 מעכב ROCK המעודד שיפור מיטופאגיה באמצעות הפעלת פרקין הפגינו התנהגות מוטורית מוקלת לאחר עלבון פרקוואט.

ROCK מופעל באופן עקבי במספר מודלים נוירודגנרטיביים ונחשב גם למאפנן אוטופגיה [378]. באופן מדהים, מיטוכונדריה פגומות מונעות התדרדרות ליזוזומלית לאחר טיפול ב-SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com