מעקב אורך ארוך טווח של קבוצת AD-HIES: ההשפעה של אבחון מוקדם והרשמה למרכזי IPINet על ההיסטוריה הטבעית של תסמונת איוב

תַקצִיר

תסמונת איוב, או תסמונת היפר-אימונוגלובולין E אוטוזומלית דומיננטית (AD-HIES, STAT3-שלילית דומיננטית), היא שגיאה מולדת נדירה של חסינות (IEI) עם מעורבות מרובה איברים ונזק שלאחר הדבקה ארוכת חיים. רישומים אורכיים הם בעלי חשיבות עיקרית בשיפור הידע שלנו על ההיסטוריה הטבעית והניהול של הפרעות נדירות אלו. מחקר זה נועד לתאר את ההיסטוריה הטבעית של 30 חולים איטלקיים עם AD-HIES שנרשמו ברישום הרשת האיטלקית לכשל חיסוני ראשוני (IPINet). מחקר זה מראה את שכיחות הביטויים הקיימים בזמן האבחון לעומת אלו שעלו במהלך המעקב במרכז הפניות ל-IEI. הזמן הממוצע של עיכוב אבחון היה 13.7 שנים, בעוד שגיל הופעת המחלה היה<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

היתרונות של cistanche tubulosa-לחזק את המערכת החיסונית

מילות מפתח

AD-HIES, תסמונת איוב, כשל חיסוני, שגיאות חסינות מולדות, STAT3, Pneumatocele, זיהומים סטפילוקוקליים, קנדידה מוקוקוטנית, COVID-19

יתרונות cistanche לגברים - מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

מבוא

תסמונת היפר-אימונוגלובולין E (IgE) אוטוזומלית דומיננטית (AD-HIES) היא שגיאה מולדת נדירה מורכבת של חסינות (IEI) עם שכיחות שנתית של כאחד למיליון אוכלוסייה [1]. AD-HIES STAT3-שלילי דומיננטי (DN) מוכר כהפרעה רב-מערכתית עם מאפיינים אימונולוגיים ולא-אימונולוגיים כאחד, המובחנת על ידי ניסוי קליני של אקזמה, זיהומים חוזרים בעור ובריאות סטפילוקוקליים ורמות IgE גבוהות בסרום ( מעל 2000 UI/ml) עקב מוטציות של אובדן תפקוד (LOF) של מתמר האותות והמפעיל של גן שעתוק 3 (STAT3) [2]. ההפרעה תוארה לראשונה על ידי Davis et al. בשנת 1966 ונקראה תסמונת איוב [3] מכיוון שהכאב והפצעים של AD-HIES הזכירו להם את פצעי העור והפוסטות המתנקזים שסבל הדמות המקראית איוב (איוב ב':7). שש שנים מאוחר יותר, Buckley et al. דיווח על מחלה דומה עם זיהומים חוזרים, דרמטיטיס חמורה, רמות IgE מוגברות בסרום ותווי פנים ייחודיים, וכינה אותה בשם "תסמונת באקלי" [4]. שנתיים לאחר מכן, עם זיהוי רמות IgE מוגברות, הציע היל את השם השנוי במחלוקת "תסמונת היפר IgE" (HIES) [5]. כיום המונח AD-HIES (OMIM #147060) מתאר חולים המציגים רמות נמוכות של סמנים דלקתיים במהלך זיהומים וביטויים רב-מערכתיים אחרים, מלבד כשל חיסוני. בשנת 1999, Grimbacher et al. חקרו 70 מקרובי משפחה של 30 חולים עם HIES ודיווחו על הפרעה רב-מערכתית עם דפוס AD של תורשה במיקום יחיד [6]. בשנת 2007, Menehishi et al. זיהה מתמר אותות ומפעיל של שעתוק -3 (STAT3) כגן המחלה הסיבתי ב-AD-HIES עקב מוטציות דומיננטיות-שליליות בתחום מקשר ה-DNA [2, 7]. חלבון STAT3 הוא אפקטור במורד הזרם של ציטוקינים אינדוקטיביים של T helper 17 (T17), כולל אינטרלוקין (IL)-6, IL-12 ו-IL-23, והוא חיוני להתמיינות של תאי T17, החשובים לחיסול פטריות וחיידקים חוץ-תאיים באמצעות ייצור ציטוקינים, כגון IL-17 ו-IL-22. מוטציה בגן זה עלולה לעורר הפעלה לקויה של תאי T17 ותגובות דלקתיות פגומות לאחר מכן נגד פתוגנים [8-10] וחוסר בתאי זיכרון B במחזור [11, 12]. הבנת המסלולים המולקולריים של AD-HIES יכולה להסביר את השכיחות הגבוהה של זיהומים הנגרמים על ידי מיני סטפילוקוקוס וקנדידה האופייניים להפרעה זו [13]. תובנות חדשות על מסלול STAT3 יכולות לקדם את ההבנה שלנו לגבי ניהול טוב יותר של חולים עם AD-HIES. לאחרונה דווחו פנוקופים של AD-HIES (מחסור אוטוזומלי רצסיבי ZNF341, חסר חלקי של שרשרת הקולטן הנפוצה gp130 המקודדת על ידי IL6ST ומוטציות ב-ERBB2IP) [14-16]. בהתבסס על הפנוטיפ המורחב של המחלה, פותחה מערכת ניקוד לשיפור האבחנה הקלינית, המכונה ציון NIH HIES [17]. הציון המשתנה שפותח ב-2010 מנבא את הסבירות שלאדם עם רמות IgE גבוהות בסרום יש מוטציה בגן STAT3 [8]. הטיפולים הקונבנציונליים כוללים טיפול מונע וטיפולים אנטי-מיקרוביאליים לשליטה על הישנות וחומרת זיהומים, בעוד אסטרטגיות טיפול חדשות, כגון נוגדנים חד שבטיים המכוונים לביטויים אלרגיים והשתלת מח עצם, נמצאות בבדיקה [1]. דווחו מספר ניתוחים לאומיים או בינלאומיים של חולים עם AD-HIES שחקרו פגמים מולקולריים ותאיים, כולל 60 חולים צרפתים [18], 85 חולים מארה"ב [19], שתי קבוצות סיניות של 17 ו-20 חולים [20, 21] , 19 איראנים [22], ו-103 חולים מהודו (27 מאושרים גנטית) [23]. מאמר זה מתאר את ההיסטוריה האורכית והטבעית של 30 חולים איטלקיים מאושרים גנטית עם AD-HIES STAT3-DN שנרשמו במרשם הכשלים החיסוניים העיקריים ברשת האיטלקית (IPINet), ומספקים נתונים קליניים שמוסיפים לידע הקליני בתחום זה . המחקר מדגיש את החשיבות של רישום IEI לאיסוף נתונים אורך על AD-HIES ושיפור במצבם של חולים כשהם מטופלים במרכז התייחסות.

חולים ושיטות

הרישום של IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 שנים נחשבות למבוגרים במחקר זה. כל החולים חתמו על טופס הסכמה מדעת. ועדת האתיקה המקומית אישרה את מחקר פרוטוקול הרישום.

ניתוח מוטציות

המטופלים נותחו עבור מוטציות STAT3 באמצעות רצף Sanger או NGS. דגימות דם נשלחו למעבדת ההתייחסות IPINet במכון Angelo Nocivelli לרפואה מולקולרית, ברשיה, איטליה. מטופל אחד אובחן באוניברסיטת פאביה [27]. שישה חולים נרשמו למכללת UCL של לונדון. חולים אלו תרמו לקבוצה הבינלאומית שאפשרה את זיהוי הגן של המחלה הסיבתית STAT3 [8]. כל החולים סיפקו הסכמה מדעת לניתוח גנטי וקיבלו ייעוץ גנטי.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

ניתוח סטטיסטי

מאפיינים קליניים ונתוני מעבדה עבור כל חולה נאספו לאורך מלידה עד 2019 (או מוות). כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים ומחושבים באמצעות IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, ניו יורק, ניו יורק).

תוצאות

דמוגרפיה

ב-2019, תשעה מתוך 62 מרכזי ה-IPINet רשמו 30 חולים איטלקים (17 גברים ו-13 נשים) עם AD-HIES, המהווים 0.089% מכלל 3352 החולים במרשם IPINet, מה שמאשר ש-AD-HIES הוא IEI נדיר מאוד [24]. הקוהורט כולל גם שמונה מטופלים "היסטוריים" שהיו במעקב במשך מספר שנים לפני תחילת הרישום. 20 מהמטופלים האיטלקים היו מבוגרים ועשרה ילדים. על פי גיל החולים במפגש האחרון ב-2019, הגיל הממוצע של העוקבה היה 24.7 שנים (SD±14.2 שנים; חציון, 23.6; טווח, 3.2 עד 49.2). הגיל הממוצע בהופעת הסימפטומים היה 12 חודשים (חציון, 4 חודשים; טווח, 0-6.1 שנים), ו-66.7% מהחולים פיתחו תסמינים לפני שנת החיים הראשונה. הגיל הממוצע באבחון קליני היה 16.6±13.9 שנים (חציון, 12.1; טווח, 4 חודשים עד 45.8 שנים). העיכוב האבחוני חושב כזמן שחלף בין התסמין הראשון שהופיע למועד האבחנה הגנטית או הקלינית (איור 1). אם שני התאריכים היו זמינים, נעשה שימוש בתאריך המוקדם ביותר. הממוצע של זמן העיכוב באבחון היה 13.7±13.2 שנים (חציון, 10.1; טווח, 4 חודשים עד 44.8 שנים), כאשר שמונה חולים אובחנו במהלך העשור השלישי או הרביעי לחיים (איור 1). זמן התצפית, שחושב ממועד הופעת התסמינים ועד 2019, עמד על 721.1 שנים לכל העוקבה, עם תקופת מעקב ממוצעת לאחר האבחנה של 9.3±7.9 שנים/מטופל (חציון זמן מעקב, 6.7; טווח, 2 חודשים עד 36.6 שנים) ותקופת מעקב מצטברת של 278.7 שנים לכל 30 החולים.

הישרדות

בשנת 2019 דווח על 27 חולים (90%) בחיים ושלושה מתים (10%). חולה אחד נפטר מדימום ריאתי מסיבי בגיל 28 שנים עקב שחיקה של וריד הסימפונות בהקשר של ברונכיאקטזיס חמור לאחר 17 שנות מעקב. חולה נוסף נפטר בגיל 39 שנים, רק 3 שנים לאחר אבחון AD-HIES והגעתו למרכז, בגלל התקדמות נלווית של לימפומה וסרטן ראש צוואר משני. החולה השלישי מת מאלח דם חמור לא מבוקר בגיל 46 שנים עם אבחנה של AD-HIES לאחר המוות, אשר אושרה על ידי ניתוח גנטי. AD-HIES הוכר בשני החולים האחרונים לאחר האבחנה של ילדיהם. חולים אלו הציגו "פנוטיפ מלא של AD-HIES": תווי פנים אופייניים, זיהומים חוזרים קשים, אקזמה כרונית קשה שאינה ניתנת לטיפול ומורסות עור.

איור 1 הגיל של קבוצת AD-HIES כולה בתחילתה, אבחנה וזמן המעקב. עלילת הבר מציגה את גיל המטופלים בשנת 2019. שלושת חלקי הפסים מורכבים מגיל התחלה (שחור), זמן עיכוב אבחון (אפור בהיר) וזמן מעקב (אפור כהה). הסמל "Ŧ" מזהה את שלושת החולים המתים

מוטציות STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. 11 מקרים (36.7%) היו משפחתיים (כולל 5 בני משפחה), אף אחד מהם לא היה קרוב משפחה, בעוד שאר המקרים היו ספורדיים. המוטציות שזוהו היו כולן חסרות, למעט מחיקה (V463del) ומוטציית LOF הטרוזיגטית שלילית דומיננטית של STAT3 [28], אשר הביאו לשינויים בחלבון, כמפורט באיור 2 ובטבלה 1. שתי מוטציות STAT3 שדווחו בעבר (R382W ו- V637M) זוהו בחמישה ושבעה חולים, בהתאמה. וריאנט P639L STAT3 זוהה בשני חולים מאותו בני משפחה שהציגו את הפנוטיפ הקליני הטיפוסי של AD-HIES. האב נפטר מלימפומה שאינה הודג'קין שלוש שנים לאחר האבחנה שלו AD-HIES. Asano et al. תיאר מוטציות פתוגניות באותה שארית (P639) [28]. וריאציה של Te M660A STAT3 זוהתה בחולה עם פריחה בעור ואקזמה של יומם, זיהומים והפרעות אופייניות בפנים, ומוטציות ידועות על אותו שארית (M660) דווחו כפתוגניות [28, 29]. גרסאות STAT3 שזוהו בקבוצה זו הוערכו בעבר במונחים של פעילות ביולוגית על ידי הקבוצה שלנו ומחברים אחרים, מה שחשף כי הם פועלים באופן דומיננטי-שלילי (טבלה 1) [28, 29].

איור 2 AD-HIES קבוצה שלמה: מוטציות שזוהו בגן STAT3

טבלה 1 זוהו גרסאות STAT3

נתוני מעבדה בעת האבחון

באבחון, רמת ה-IgE בסרום נעה בין 961 ל-54,805 kU/mL, עם רמה חציונית מעל 5000 kU/mL (ממוצע, 10,253.2 kU/mL; SD±13,225.03). ספירת האאוזינופילים החציונית המוחלטת בדם הייתה 438.9 תאים/µL עם טווח שבין 128 ל-18,543 תאים/µL (ממוצע, 1537 תאים/µL; SD±3587.7). רמת ה-IgG בסרום הייתה נמוכה משתי סטיות תקן בשני חולים עם מחסור ב-IgG2. למטופל אחד היה מחסור סלקטיבי של IgA.

מאפיינים קליניים בתחילת המחלה, אבחון ומעקב עם הופעת המחלה (איור 3)

ההיסטוריה של המטופל הייתה יוצאת דופן ב-93.3% (28/30) עבור מעורבות העור. פריחה בעור יילוד הייתה הסימן הקליני הראשון ב-50% (15/30) מהחולים, בעוד ש-61.5% (16/26) חוו אקזמה חמורה. עם תחילת המחלה, 96.7% מהחולים (29/30) הציגו לפחות זיהום אחד, 60% ממנו התרחש לפני 30 חודשי חיים. דלקות אוזניים וסינוסיטיס חוזרות היו נוכחות ב-46.7% (14/30) ו-30% (9/30) מהחולים, בהתאמה. אוסטאומיאליטיס (2/30) ואלח דם (2/30) היו שניהם בהופעת המחלה ב-6.7% מהחולים.

בעת אבחון המחלה (איור 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). בדיקות הדקירה של האלרגנים התואמים היו חיוביות רק בארבעה חולים: שלושה חולים ב-10% ואחד ב-40%.

במהלך המעקב (קורס קליני, טיפולים והליכים) (איור 3)

במעקב האחרון, השכיחות של מעורבות בדרכי הנשימה הזיהומיות הייתה 56.7%. כל החולים טופלו בזיהומים או סיבוכים חריפים על סמך ניתוחים מיקרוביולוגיים עם שימוש מתאים באנטיביוטיקה או בתרופות אנטי פטרייתיות כפי שהומלץ [26]. לאחר האבחנה, בהתחשב בזיהומים החוזרים האופייניים למחלה זו, החל טיפול מניעתי כרוני (מקומי או מערכתי) ב-70% (21/30) מהחולים. אנטיביוטיקה מונעת ניתנה ל-21 חולים, כולל 18 חולים שטופלו ב-trimethoprim sulfamethoxazole ו-2 עם amoxicillin-clavulanate. אזיתרומיצין ניתנה לחולה שנותר למניעת ברונכיאקטזיס. (ראה קובץ נוסף 1: טבלה S1). במהלך המעקב הכולל ירד מספר החולים עם מורסות עור מקומיות מ-76.7% ל-56.7% (איור 3), ושיעור החולים עם דלקת ריאות ירד מ-76.7% ל-46.7%, במיוחד אם המטופל הראה התאמה טובה. עם טיפול ארוך חיים ומעקב קבוע. במעקב האחרון, שני חולים נוספים סבלו מסימפונות פוסט זיהומיים וחולה אחד נוסף פיתח pneumatoceles (איור 3) למרות טיפול מונע אנטיביוטי. דימום ריאתי התרחש בשני חולים עם מחלת ריאות פרנכימאלית חמורה לאחר זיהום, שהייתה קטלנית באחד החולים. זיהום ריאתי על ידי Aspergillus fumigatus התרחש לאחר אבחון בארבעה חולים, אחד מהם סבל מאספרגילומה.

איור 3 סימנים ותסמינים בהופעה, באבחון ובמעקב. עלילת הבר מציגה את השכיחות (%) של הסימנים והתסמינים בהופעה, באבחון ובמעקב בקבוצה הכוללת

טיפול מונע נגד פטריות החל ב-12 חולים בגלל זיהומים פטרייתיים פולשניים חוזרים (Aspergillus fumigatus); שישה טופלו ב-fluconazole, ארבעה ב-itraconazole, והשניים הנותרים ב-voriconazole. טיפולים מקומיים כרוניים החלו ב-15 חולים באקזמה, בעוד האחרים טופלו רק לפי דרישה. מספר החולים עם אקזמה חמורה ומגרדת מאוד הזקוקים לטיפול כרוני באנטי-היסטמין ירד מ-16 ל-8 במהלך המעקב. המופע של קנדידה רירית עורית ופטרת ציפורניים ירד במהלך המעקב מ-70 ל-56.7% (17/30) ו-56.7 ל-40% (12/30), בהתאמה. במהלך תקופת המעקב נצפו מספר אפיזודות של זיהומים עמוקים; למטופל אחד הייתה מורסה חוזרת של הערמונית הקשורה לכולנגיטיס חיידקית חוזרת ואוסטאומיאליטיס. לחולה אחר היו מורסות בכבד ובלבלב. לשתי מטופלות היו מורסות שד חוזרות, ולמטופלת אחת הייתה מסטואידיטיס חוזרת. זיהומים וסיבוכים דנטליים היו שכיחים בקבוצה זו והביאו לתוצאות חמורות, כפי שדווח בעבר [30]. סימנים של מעורבות שלד, כגון תווי פנים אופייניים, זוהו ב-86.7% (26/30) מהחולים, עקמת אובחנה ב-43.3%, ומפרקים בהיקף יתר נצפו לאחר גיל ההתבגרות. בקרב החולים המבוגרים, 50% (10/20) פיתחו אוסטאופורוזיס (זוהה על ידי DXA), שהתבררה קלינית לאחר גיל 30. המרשם לא אסף נתונים ספציפיים לגבי פוריות. עם זאת, רשמנו שבעה חולים בוגרים, שלוש נשים וארבעה גברים, עם תשעה ילדים ביניהם, שישה מהם נפגעו ושלושה היו בריאים. הריון נצפה באופן פרוספקטיבי. מטופלת אחת שחוותה מורסות שד חוזרות חוותה אותן גם במהלך ההיריון. לאחר לידה נרתיקית, ההנקה הופסקה עקב מורסות שד חוזרות. לאחר 6 חודשים, המטופלת חלתה בסרטן השד וטופלה בכריתת שד ובטיפול הורמונלי. ממאירות אובחנה ב-13.3% (4/30) מהחולים. שני חולים פיתחו לימפומה שאינה הודג'קין, אשר אובחנה בזמן האבחון. מטופלת אחת חלתה בסרטן השד (כאמור לעיל). למטופל אחד היה ניאופלזמה נוירואנדוקרינית של רירית הקיבה. החיסון נגד פנאומוקוק ניתן לאחר אבחנה ב-8/30 (26.7%) חולים, כולל שני מבוגרים, ללא תופעות לוואי. חולי עצים ללא תגובות נוגדנים לחיסון אחד או יותר ואחד עם טיטר IgG2 נמוך הוחלו בטיפול חלופי אימונוגלובולינים. מטופלים רבים דיווחו על פרוצדורות כירורגיות, כולל עקירת שיניים כירורגית, ניקוז של מורסות עור או אתרים אחרים, וביופסיות של מערכת העיכול, בלוטות הלימפה, הכבד והריאות. הליך כירורגי גדול שנצפה בארבעה חולים היה כריתת אונה, כולל שני חולים שעברו כריתת אונה פעמיים. האינדיקציות לכריתת אונה היו אבחנה של מורסות ריאות בשני חולים ו-pneumatoceles גדולים בשני האחרים, כולל אחד שהסתבך על ידי אספרגילומה ודווח בעבר [31]. בשנים שלאחר כריתת האונה, חולה אחד עבר כריתת מוח למורסות ואחר עבר כריתת כיס מרה וכריתת ערמונית בגלל דלקת חול כרונית ודלקת ערמונית חוזרת. מטופל אחד עבר כריתת מסטואיד. חולה אחר עבר כריתת כליה במהלך הילדות עקב אבצס בכליות, נמצא שסובל מאי ספיקת כליות בזמן האבחון בגיל 20 שנה ונדרש להמודיאליזה כרונית כעבור שנתיים.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מחלת COVID-19

במהלך העיבוד של מאמר זה, זיהום ה-SARS-CoV-2 גרם למחלת הקורונה 2019 (COVID-19), והמגיפה התרחשה והייתה לה השפעה רבה באיטליה. בין 27 החולים שהיו בחיים, שני ילדים וחמישה חולים בוגרים (בגיל<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

דִיוּן

כתב יד זה משמש כמבט על ההיסטוריה הטבעית של 30 חולים עם מוטציות שליליות דומיננטיות AD-HIES STAT3 מאושרות ברישום איטלקי עם זמן תצפית מצטבר של 721.1 שנות חולה (מאז הופעת המחלה). הוא מרחיב את נתוני STAT3 שהוצגו בפרסום קודם אשר בוחן את כל קבוצת החולים עם HIES ממרשם IPINet [32]. מחקר זה מתעד תקופת מעקב מצטברת של 278.7 שנות חולים לאחר האבחנה, שהיא אחת הארוכות שדווחו עד כה [18, 19], מה שמאפשר לנו לתאר ולהבין טוב יותר את ההיסטוריה הטבעית של מחלה מסקרנת ונדירה זו. נכון לעכשיו, דווחו 150 גרסאות של STAT3 בחולים עם HIES. באחד מהמחקרים הקודמים שלנו, אפינו פונקציונלית כמה מוטציות STAT3 שזוהו בקבוצה זו [29]. בחולים עם מוטציות בתחום SH2 (V637M), ראינו הפחתה ניכרת בזרחן STAT3 בהשוואה לביקורות בריאות, ופעילות לא תקינה של קישור DNA. ראינו חוסר איזון ציטוקינים עמוק, במיוחד בפגיעה באיתות IL-10. למעשה, הביטוי של מולקולות אנטי דלקתיות כגון SOCS3, IL-1ra ו-CXCL8 הופחת, והבשלה חריגה של תאים דנדריטים שמקורם ב-IL-10- עשויה להיות הסיבה לייצור מוגבר של פרו- ציטוקינים דלקתיים. מחקר מקיף של Asano et al. (2021) אפיינו גנטית גרסאות STAT3 ב-HIES. זה כלל את כל הווריאציות שנמצאו בחולים מהקבוצה שלנו. הם קבעו כי המנגנונים הפתוגניים של מוטציות AD-HIES STAT3 הטרוזיגוטיות עשויים להסתמך רק על דומיננטיות שלילית [28]. הם הראו ש-95.3% מהוריאנטים של STAT3 מקודדים לחלבוני STAT3 עם פעילות מועטה או ללא פעילות.

הנתונים במחקר זה מוצגים על ידי ניתוח שכיחות הביטויים בזמן האבחון לעומת מעקב, מראה תוצאות משופרות לאחר התערבות מומחה IEI. למרות המאפיינים הקליניים האופייניים שקיימים מגיל צעיר מאוד (67.7% מהחולים חוו הופעת מחלה לפני גיל 12 חודשים), הגיל החציוני באבחון היה 12.1 שנים, בדומה לקבוצת USIDNET (13.8 שנים) [19], וכפול בקירוב מזה של הצרפתים (6.8 שנים) [18] ושל הקבוצות הסיניות (5.8 שנים) [20]. העיכוב האבחוני שנמצא במחקר הנוכחי היה 16.6 שנים±13.9, מה שעולה בקנה אחד עם העובדה שרוב המטופלים שהגיעו למרכזי הפניה של IEI כבר היו בבגרות. במחזור זה, שני אבות אובחנו רק לאחר שבניהם הופנו למרכז הפניות של IEI. למרות ששניהם הציגו פנוטיפים אופייניים, סבלו מזיהומים רבים ועברו הערכות רפואיות רבות, האבחנה לא בוצעה בעבר, והם מתו תוך זמן קצר לאחר שהגיעו למרכז IEI. זה מתסכל מכיוון שהמטופלת הראשונה בקבוצה זו אובחנה בגיל 10 באחד ממרכזי IPINet ב-1977, כמה שנים לאחר דיווח המקרה הראשון, והאבחנה התבססה על מאפייני AD-HIES הקליניים האופייניים לה, אפילו לפני הזיהוי של גן המחלה הסיבתי STAT3. עם זאת, רופאים כלליים, רופאי ילדים, רופאי ריאות ורופאי עור שאינם מודעים לליקויים חיסוניים ראשוניים, לעתים קרובות עדיין אינם מזהים את הסימנים הפתוגנומוניים של AD-HIES (איור 4) ולעתים קרובות מאבחנים בטעות IgE ואקזמה כסימנים של אלרגיה או אורטיקריה כרונית, גם אם יש היסטוריה רפואית יוצאת דופן לזיהומים חוזרים, אפילו חמורים כמו מורסות עור ופנאומטוצלים (איור 3). בחולים עם AD-HIES, למרות שתוצאות RAST היו חיוביות עבור רוב האלרגנים שנבדקו, בדיקות הדקירה הן לרוב שליליות ואינן מאשרות אלרגיות למזון ולחומרי שאיפה. אכן, הוכח כי ל-IgE, למרות שמופק בכמויות גבוהות יותר, יש זיקה נמוכה יותר לאלרגנים [33]. המימון של IgE מוגבר בסרום ותוצאות בדיקות דקירה שליליות מטיל ספק באבחנה של אלרגיות. זהו רמז ל-AD-HIES: יש לקחת בחשבון אי התאמה גבוהה באבחנה המבדלת.

כפי שמוצג באיור 5, ניתוח העיכוב האבחוני בקבוצה שלנו גילה שיפור במספר האבחנות לאחר 2007 שבה זוהה הגן האחראי לגרימת AD-HIES, במיוחד בקרב מבוגרים שלא אובחנו קלינית בילדות. הבנת הגנטיקה מאחורי המחלה גם שיפרה את האבחנה לפני גיל 5 אצל ילדים רבים, והפחיתה את העיכוב באבחון. התמונות והממצאים הקליניים של החולים במחקר זה דומים לאלו של קבוצות AD-HIES אחרות שדווחו [18-23]. עם זאת, ראינו שונות קלינית ניכרת בין אנשים הנושאים את אותה מוטציה הטרוזיגטית STAT3, כולל בין אלה מאותו בני משפחה. פריחה של יילוד, הנחשבת פתוגנומונית, נצפתה ב-50% מהמקרים, כמו בקבוצות אחרות [18, 34]. כפי שתואר במקומות אחרים [18, 20, 22], הסימנים השכיחים ביותר בהופעת היו אקזמה (86.7%) וזיהומים (76.7%) כגון מורסות עור חוזרות, דלקת ריאות ו-mucocandidiasis. מדווחים כי מחלת ריאות וסיבוכיה הם המאפיינים העיקריים המשפיעים על הפרוגנוזה של חולים אלו. בדומה לקבוצת USIDNET [19], ל-76.7% מהמטופלים שלנו הייתה לפחות התרחשות היסטורית אחת של דלקת ריאות שדווחה בעת האבחנה. שיעור החולים עם ברונכיאקטזיס (46.7%) או pneumatoceles (43.3%) בעת האבחנה היה גבוה מזה של קבוצת USIDNET [19], אך לא שונה משמעותית מזה של קבוצת הצרפתים [18]. נתונים אורכיים הראו כי שיעור החולים שסבלו לפחות אחת מדלקת ריאות במהלך תקופת המעקב ירד מ-76.7% ל-46.7% עקב טיפול מונע אנטי-מיקרוביאלי ואנטי-פטרייתי. עם זאת, ללא קשר לכך, הנזק הריאתי התקדם (ברונכיאקטזיס+6.6% ו-pneumatoceles+3.3%), וארבעה חולים נזקקו לכריתת אונה כדי לטפל ב-mucoceles. עיכובים ארוכים באבחון תרמו גם לנזק לריאות ולתיקון לקוי של רקמת הריאה עקב מוטציות STAT3-LOF [35].

ההמלצות הנוכחיות לטיפול ב-AD-HIES תומכות במידה רבה וכוללות אנטיביוטיקה מונעת מתמשכת, כיסוי אנטי פטרייתי וטיפול מוקדם בזיהומים. בקרב העוקבה הכוללת, 70% מהחולים החלו בטיפול מונע אנטי-מיקרוביאלי בזמן האבחון, אשר דומה לזה של קבוצת USIDNET [19]. מבין החולים שטופלו, 95% טופלו ב-trimethoprim-sulfamethoxazole או שווה ערך, ו-57.1% בטיפול מונע נגד פטריות. ראינו שמספר החולים שקיבלו טיפול מונע נגד פטריות עלה עם הזמן, כאשר שיעור החולים שהוחלפו ל-itraconazole ול-voriconazole מ-fluconazole גדל עקב העמידות של Aspergillus ו-Candida spp. טיפול מקומי באקזמה, בשילוב עם אנטיביוטיקה מונעת, הפחית את שיעור החולים עם אקזמה חמורה (− 19.4%) ומורסות עור (− 20%). STAT3 ממלא תפקיד בתפקוד תאי B, עם הפחתת ייצור נוגדנים ואינטראקציה עם תאי עוזר T פוליקולריים. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת להערכת רמות תת-הכיתה של IgG בסרום, אחוז הזיכרון המתחלף של תאי B והתגובה לחיסוני פנאומוקוק בעת האבחנה (ובמהלך המעקב). למרות השיעור הגבוה של הנזק הריאתי, רק שמונה חולים קיבלו חיסון נגד פנאומוקוק. בדוח שנערך לאחרונה על ידי USIDNET [19], חיסוני פנאומוקוק חשפו את החולים לסיכון של כיב בעור. לא צפינו בתופעות לוואי כאלה בחולים שלנו, לא בילדים ולא במבוגרים שעברו חיסון פנאומוקוק (הן פוליסכריד או מצומד). לדעתנו ומנסיוננו, יש להמליץ ​​בחום על חיסוני פנאומוקוק למבוגרים וילדים כאחד. יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את ההשפעות של חיסונים אלה. במהלך מגיפת COVID-19, חיסון עם חיסוני mRNA בוצע באופן נרחב בקבוצה שלנו ללא כל סיבוכים, ונצפו תגובות נוגדנים תקינות.

איור 4 סימנים פתוגנומוניים. הדמות מציגה את האירועים האופייניים של החולים עם AD-HIES: אקזמה כרונית A ו-B; C מורסה קרה של עור החזה; D רגל ימין עם צלוליטיס נמק לאחר ניתוח שאיבת שומן; E pneumatocele עם אספרגילומה; F pneumatocele עם אמפיימה; G onychomycosis;

איור 5 התפלגות האבחון לפי שנת האבחון של המטופל וגילו בעת האבחון. העלילה מציגה את גיל המטופלים באבחון הקשור לשנת האבחון. בשנת 2007 זוהה הגן STAT3

חולי עצים החלו בטיפול חלופי אימונוגלובולינים (Ig RT) בגלל חוסר תגובה לחיסון ורמות נמוכות של IgG2 בסרום. דיווחים קודמים של קבוצת USENET וצרפתית חשפו כי השימוש ב-Ig RT בחולים עם AD-HIES יכול להפחית את מספר המקרים של דלקת ריאות חיידקית [18, 19], כפי שצפינו. עם זאת, עדיין אין מחקרים המתייחסים ליעילות השימוש הקבוע ב-Ig RT בחולים עם AD-HIES, והאם יש לסמוך על בטיחותו בחולים עם רמות היפר-IgG בסרום, שנתקלו בארבעה מבוגרים עם AD- HIES בקבוצה זו. אף אחד מהמטופלים בקבוצה זו לא עבר השתלת מח. יש עדיין מחלוקות רבות בנוגע לטיפול זה ב-AD-HIES [36, 37], ויש צורך בנתונים נוספים הנוגעים למקיפת המחלה. נראה כי שרידות החולה מושפעת בעיקר מסיבוכים קבועים ובלתי הפיכים הקשורים למספר זיהומים שהתרחשו לפני האבחנה. אצל מטופלים רבים בוצעה האבחנה הנכונה, והטיפול החל כאשר המטופל הופנה למומחה IEI. עם זאת, מטופלים מגיעים לרוב למרכזי IEI בבגרות וכבר יש להם סיבוכים קבועים ובלתי הפיכים רבים. השכיחות שנצפתה של סיבוכים הקשורים לגיל, כגון אוסטאופורוזיס וגידולים ממאירים, הייתה גבוהה יותר עם עלייה בגיל החולה ועשויה להיות קשורה לפגם הגנטי הבסיסי. יש להעריך אוסטאופורוזיס מילדות, וליישם טיפול מונע הולם.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

גורם בהימנעות מסיבוכים ושיפור תוחלת החיים, במיוחד בשלב המעבר ממרכזי IEI לילדים למבוגרים. כלי מותאם להערכת איכות חיים יעזור לשפר את הניהול והתוצאות של החולים במהלך תקופת מעבר זו. לסיכום, דרך הניתוח האורך מהאבחנה ועד למעקב, מחקר זה מדגיש כמה נקודות מרכזיות להפרעה הנדירה AD-HIES שברצוננו להציע: יש להימנע מעיכוב אבחון; שיפור הידע אצל מומחים שאינם ב-IEI על הניסוי הקליני של AD-HIES והסמוגים האדומים שלו צריך להיות בראש סדר העדיפויות; יש להעריך בקפידה את ההיסטוריה הרפואית ואם יש חשד ל-AD-HIES, יש להתייחס תמיד לגנטיקה; בעת האבחון, כל החולים עם AD-HIES צריכים להיבדק ולטפל בסיבוכים כלשהם, בפרט עבור סיבוכים ריאתיים; יש להתחיל גם טיפול אנטיביוטי וגם אנטי פטרייתי בתוספת טיפול מקומי למניעת אקזמה כרונית ומניעת מוקוקנדידה; יש להציע חיסונים שכן נראה כי חיסוני פנאומוקוק נוכחיים בטוחים בחולים עם HIES; יש לשלול פגמים בתאי B ולטפל בחולים בנוכחות היפוגמגלבולינמיה; יש להעריך ולמנוע או לטפל באוסטיאופורוזיס בכל גיל; ומטופלות בוגרות צריכות להיבדק בקפידה לאיתור מורסות שד, כמו גם גברים בוגרים לאיתור מורסות הערמונית. ההיסטוריה הרפואית המורכבת ביותר של חלק מהחולים הללו הניעה את כתב היד הזה, כמו גם הכוונה לתרום לקביעת אבני יסוד לפרוטוקול בינלאומי משותף לניהול וטיפול במחלה נדירה זו. זה נעשה במטרה לשפר את סבלם של חולים אלה שלעתים קרובות סובלים הכל ב"סבלנותו של איוב".

הפניות

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. עדכון STAT3 hyper-IgE syndrome ושאלות ללא מענה. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. הולנד SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. מוטציות STAT3 בתסמונת היפר-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. תסמונת איוב. מורסות סטפילוקוקליות חוזרות, "קרות". אִזְמֵל. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. היפראימונוגלובולינמיה קיצונית E ורגישות יתר לזיהום. רפואת ילדים. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. פגם בכימוטקסיס של גרנולוציטים נויטרופילים בתסמונת איוב של מורסות סטפילוקוקליות "קרות" חוזרות. אִזְמֵל. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. תסמונת Hyper-IgE עם זיהומים חוזרים - הפרעה רב מערכתית אוטוזומלית דומיננטית. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. מוטציות דומיננטיות-שליליות בתחום קושר ה-DNA של STAT3 גורמות לתסמונת היפר-IgE. טֶבַע. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. מוטציות ב-STAT3 והנחיות אבחון לתסמונת היפר-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. אלשיכלי ט, אוכס HD. תסמונות Hyper IgE: מאפיינים קליניים ומולקולריים. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. מנגנונים מולקולריים של הפרעות אימונולוגיות בתסמונת היפר-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. איתות פנימי של תאי B דרך קולטן IL-21 ו-STAT3 נדרש לביסוס תגובות נוגדנים ארוכות חיים בבני אדם. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/ג'מ.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 נדרש להפרשה המושרה על ידי IL-21- של IgE מתאי B תמימים אנושיים. דָם. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. מנגנונים מולקולריים של חסינות רירית נגד מיני קנדידה וסטפילוקוקוס. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. צורה רצסיבית של תסמונת היפר-IgE על ידי הפרעה של תעתוק ופעילות ZNF341-תלויי STAT3. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. מוטציה ביאללית ב-IL6ST המקודדת לקו-קולטן GP130 גורמת לכשל חיסוני ולקרניוסינוסטוזיס. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/ג'מ.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. מחסור ב-ERBIN קושר בין פגמים במסלול STAT3 ו-TGF לאטופיה בבני אדם. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. קישור גנטי של תסמונת היפר IgE לכרומוזום 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. חסר אוטוזומלי דומיננטי STAT3 ותסמונת היפר-IgE: מאפיינים מולקולריים, תאיים וקליניים מסקר לאומי צרפתי. תרופה. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. תסמונת היפר IgE אוטוזומלית דומיננטית ברישום USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. ביטויים קליניים וניתוח גנטי של 17 חולים עם תסמונת היפר-IgE אוטוזומלית דומיננטית בסין: דוחות חדשים וסקירת ספרות. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. תסמונת היפר IgE אוטוזומלית דומיננטית ממרכז יחיד בצ'ונגצ'ינג, סין (2009-2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. הקוהורט הראשון של חולים איראנים עם תסמונת היפר אימונוגלובולין E: מעקב ארוך טווח וניתוח גנטי. אלרגיה לילדים אימונול. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. פרופיל קליני של תסמונת היפר-IgE בהודו. אימונול קדמי. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. הרישום האיטלקי לליקויים חיסוניים ראשוניים (Italian Primary Immunodefciency Network; IPINet): עשרים שנות ניסיון (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. פסיון A, Rondelli R. איסוף והעברת נתונים: מודל AIEOP. השתלת מח עצם. 2008;41(סוס 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. אוחזר מ-http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. תסמונת Hyper IgE: אנפילקסיס בחולה הנושא את המוטציה N567D STAT3. אלרגיה לילדים אימונול. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. גרסאות STAT3 אנושיות עומדות בבסיס תסמונת היפר-IgE אוטוזומלית דומיננטית על ידי דומיננטיות שלילית. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. מוטציות SH2-דומיין ב-STAT3 בחולי תסמונת hyper-IgE גורמות לפגיעה בתפקוד IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. תסמונת Hyper-IgE: השלכות דנטליות. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele מסובך על ידי אבצס ריאתי פטרייתי בתסמונת איוב. כריתת אונה מוצלחת בעזרת וידאו תורקוסקופיה. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. תסמונת היפר-IgE דומיננטית אוטוזומלית קשורה להופעת זיהומים בשלב מוקדם בחיים ו/או פריחה ביילוד: עדויות מהקבוצה האיטלקית של 61 חולים עם IgE מוגבר. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. אטופיק דרמטיטיס, STAT3- ו-DOCK8-תסמונות היפר-IgE שונות בדפוס הרגישות המבוסס על IgE. אַלֶרגִיָה. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. אברטינג CL, Davis J, Puck JM, et al. דרמטיטיס ופריחה של יילוד של תסמונת היפר-IgE. קשת דרמטול. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. רמות מטאלופרוטאינז בפלזמה אינן מווסתות במתמר האותות ובמפעיל של תסמונת 3 מוטציה היפר-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. אסטרטגיות טיפול בתסמונת היפר IgE אוטוזומלית דומיננטית ותוצאות קליניות. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. השתלת תאי גזע המטופואטית פותרת את הפגם החיסוני הקשור לתסמונת היפר-IgE הדומיננטית-שלילית של STAT3-. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.