מתן תרופות על בסיס ליפוזום כאפשרות טיפול פוטנציאלית למחלת אלצהיימר

ali.ma@wecistanche.com

Carely Hernandez, Surabhi Shukla*

תַקצִיר

מחלת אלצהיימרהוא מצב נוירודגנרטיבי המוביל לאטרופיה של המוח ושודד כמעט 5.8 מיליון אנשים בארצות הברית בני 65 ומעלה מתפקודיהם הקוגניטיביים.אלצהיימרמַחֲלָהקשורה לדמנציה ולירידה מתקדמת בזיכרון, בחשיבה ובמיומנויות חברתיות, מה שמוביל בסופו של דבר לנקודה שהאדם לא יכול עוד לבצע פעילויות יומיומיות באופן עצמאי. התרופות הזמינות כיום בשוק מקלות באופן זמני על התסמינים, אולם הן אינן מצליחות להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר. הטיפול והריפוי הצטמצמו עקב הקושי בהעברת תרופות למחסום הדם-מוח. מספר מחקרים הובילו לזיהוי שלפוחיות כדי להעביר את התרופות הנחוצות דרך מחסום הדם-מוח, שבדרך כלל לא היו משיגים את אזור היעד באמצעות תרופות המועברות באופן מערכתי. לאחרונה, ליפוזומים הופיעו כסוכן מתן תרופות בר-קיימא להובלת תרופות שאינן מסוגלות לחצות את מחסום הדם-מוח. ליפוזומים נמצאים בשימוש כמרכיב במתן תרופות ננו-חלקיקים; בשל האופי הביולוגי שלהם; ובעלי היכולת לשאת חומרים טיפוליים ליפופיליים והידרופיליים כאחד מעבר למחסום המוח של הדם לתוך תאי המוח. מחקרים מצביעים על החשיבות של אספקת תרופות מבוססות ליפוזומלי בטיפול בהפרעות נוירודגנרטיביות. הרעיון הוא לכלול את התרופות בתוך הליפוזום המהונדס כהלכה כדי ליצור תגובה של טיפול. ליפוזומים מתוכננים לכוון לחלקים חולים ספציפיים וגם מספר שינויים פני השטח של ליפוזומים נמצאים במחקר כדי ליצור נתיב קליני לניהול מחלת אלצהיימר. סקירה זו עוסקתאלצהיימרמַחֲלָהומדגישים את האתגרים הקשורים במתן תרופות למוח, וכיצד מתן תרופות ליפוזומלד יכול למלא תפקיד חשוב כשיטת מתן תרופות לטיפול במחלת אלצהיימר. סקירה זו גם שופכת מעט אור על וריאציות של ליפוזומים. בנוסף, היא מדגישה את התכשירים הליפוזומיים שנחקרים או משמשים כיום לטיפול באלצהיימרמַחֲלָהוכן דן בסיכוי העתידי של מתן תרופות מבוססות ליפוזומלי במחלת אלצהיימר.
מילות מפתח: מחלת אלצהיימר; בטא עמילואיד; מחסום דם מוח; משלוח מוח; מערכות מתן תרופות; תרופות מובלעות; ליפוזומים; ננו-חלקיקים; מחלות ניווניות; PEGylation; מסירה ממוקדת; טאו

לחץ ל- Cistanche tubulosa ו- Cistanche deserticola ma למחלת אלצהיימר

מבוא

מחלת אלצהיימר(AD) היא הפרעה נוירודגנרטיבית הגורמת לבעיות בזיכרון, חשיבה ושיפוט. נכון לעכשיו, אין טיפול או תרופה זמינים ל-AD. התרופות הזמינות רק מסייעות בניהול סימפטומים. אבחון של AD כרוך בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים כדי לזהות הצטברות חלבון בטא עמילואיד אחד מהחלבונים האשמים שעלולים לגרום לניוון המוח הקשור ל- AD (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). חולי AD מהווים יותר מ-5 מיליון אמריקאים נכון לשנת 2019, ומעריכים שמספר זה הוא 16 מיליון אמריקאים עד 2050. נכון לעכשיו, AD היא סיבת המוות ה-6 הבולטת בארצות הברית. עלות מחלת האלצהיימר בארצות הברית לשנת 2018 הייתה למעלה מ-277 מיליארד דולר (Kassem et al., 2020; No author listed, 2020). מטופלים שחיים עם AD בשלבים המאוחרים סובלים מסיבוכים כגון קושי בשינוי מיקום גופני, דורש תמיכה בהתניידות, עלייה או ירידה ניכרת במשקל, אובדן הדרגתי של דיבור וקשיים משמעותיים עם שימור לטווח קצר ולטווח ארוך (אין מחבר רשום, 2020). מוח מבוגר בריא מבחינה פיזיולוגית מקיף כ-100 מיליארד נוירונים. נוירונים מורכבים מהרחבות מסועפות ארוכות המאפשרות חיבורים בין נוירונים אחרים; קשרים אלו ידועים בשם סינפסות. סינפסות משחררות גלים של מעבר כימיקלים מנוירון אחד ומזוהות על ידי נוירון אחר (Vermunt et al., 2019; אין מחבר רשום, 2020; Zameer et al.,2020). בסביבות 100 טריליון סינפסות אחראיות למעגלים הנוירונים של המוח; מעגלים אלה הם שיוצרים את הבסיס התאי של זיכרונות, מחשבות, תפיסות, רגשות, תנועה ומיומנויות קוגניטיביות (Vermunt et al., 2019). האפקט האחורי של קשרי סינפסה אלה המזוהים כמחלה ניוונית עצבית; מוֹדָעָה. השריפה הפיזיולוגית נגרמת על ידי שני חלבונים בטא-עמילואיד וטאו (Liet al., 2020; No מחבר רשום, 2020). AD מתרחשת באמצעות הצטברות של שברי חלבון הידועים כסבכי בטא-עמילואיד של חלבון המכונה tau (Vermunt et al., 2019). הצטברויות אלה מעכבות את יכולת הנוירונים לנהל את הקשרים הדרושים שיובילו להיזכרות בזיכרון. לוחות עמילואידים מקיפים נוירונים בריאים המונעים מהם להתחבר זה לזה. רובד בטא עמילואיד המוקדם על ידי אוליגומרים מוביל להרס ומוות של נוירונים; מה שהופך אותם לבלתי מסוגלים לעבד סינפסה (Ostro ו-Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). אוליגומרים הם עותקים חוזרים ונשנים של מולקולות קטנות דומות או זהות. אוליגומרים נוטים להתפתח במהלך ההתחלה המוקדמת של AD, לפני התפתחות פלאק בטא עמילואיד. אוליגומרים של בטא-עמילואיד מזוהים כקבוצת הבטא-עמילואיד הרעילה הגבוהה ביותר (Harilal et al., 2019; ללא מחבר רשום, 2020). ישנם מספר מחקרים וניסויים קליניים להבנה טובה יותר של התקדמות המחלה, אולם עדיין לא נמצאה תרופה ל-AD. מחקר המכוון לפיתוח שיטה לחיסול הצטברות פפטיד בטא-עמילואיד כמו גם ויסות ייצורו הם האסטרטגיה הפוטנציאלית לטיפול ב-AD (Ostroand Cullis, 1989). לחוקרים יש תיאוריה לפיה האיזון של פפטיד בטא עמילואיד במוח ובמחזור הדם יכול לסייע בניקוי עודף בטא עמילואיד מהמוח (Mourtas et al.,2019; Vermunt et al., 2019). הבעיה הייתה מיקוד של בטא עמילואיד. הרעיון הוא שכעת ניתן להגדיר טיפול בננו-טכנולוגיה כדי למקד את הבטא-עמילואיד; החדרת חלק קטן מהחלבון בטא עמילואיד לדם (Vermunt et al., 2019). חלבוני טאו הם סימן ההיכר השני של AD והם נמצאים באקסונים של תאי העצב. התפקיד הראשוני של חלבוני הטאו הוא ליצור מיקרו-צינוריות להובלה של חומרים מזינים נחוצים בכל תאי העצב. חומרים מזינים בתוך תאי העצב מאפשרים לתאים להישאר ישרים וחזקים. סבכי טאו מתרחשים בתוך הנוירונים והופכים אותם ללא יעילים (Ostro ו-Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). סבכי טאו שנמצאים בתוך נוירונים מונעים מהנוירונים מולקולות או חומרי הזנה חיוניים, כתוצאה מכך נוירונים מתים. התרחשויות פיזיולוגיות אלו מובילות לדלקת ולאטרופיה של המוח. שינויים אלה מעכבים את המוח מעיבוד גלוקוז; מקור האנרגיה העיקרי למוח (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). חולים עם AD מראים עדות לכך שחלבוני הטאו מתפוררים בתוך הנוירונים.

תכניות טיפול זמינות כיום ל-AD כרוכות בעיקר במעכבי כולין אסטראז (דונפזיל, גלנטמין, רייווסטיגמין), נוגדי קולטני N-methyl-D-aspartate (NMDA) (ממנטין), מעכב אצטילכולין אסטראז (טקרין) (Spuch and Navarro, 2011). מעכבי Cholinesterase oracetylcholinesterase משפרים את הזיכרון, החשיבה, השפה ועיבוד החשיבה (Vermunt et al., 2019). חולי AD מזוהים כבעלי רמות נמוכות יותר של אצטילכולין (Ach). מעכבי כולינסטראז מגבירים את רמות ה-Ach, על ידי עיכוב פירוק אצטילכולין במסוע הסינפטי והגברת עירור הנוירונים (Kuo andLee, 2016; Binda et al., 2018). ACh הוא שליח כימי, למידה והחזרה של ויטלין (Binda et al., 2018). אנטגוניסטים של קולטני NMDA משפרים את הזיכרון, המיקוד, ההיגיון, השפה וזכירת משימות גסה. מנגנון הפעולה של NMDA מאפשר העברת אינדיקטורים חשמליים בין נוירונים במוח ובמקלעת השדרה. קולטני NMDA חייבים להישאר פתוחים, ולהיקשר עם גליצין וגלוטמט; פתיחת ערוצי היון. גלוטמט הוא נוירוטרנסמיטר המאפשר לתפקוד קוגניטיבי להתרחש. באמצעות ויסות זה של קולטני NMDA עם אנטגוניסטים לקולטן NMDA כגון ממנטין, ניתן להפחית את ההתרגשות הנוירונית. לחולי AD יש כמות מוגברת של גלוטמט. עירור עצבי חסר פרופורציות גורם לפגיעה עצבית. סקירות קליניות של הטיפול הביעו הקלה בעומס המטפל ושיפור קל באיכות החיים הכללית. הטיפולים הביעו את התוצאה הטובה ביותר בעיקר בחולים המראים תסמינים קלים עד בינוניים (Johnson and Kotermanski, 2006).

תרופות המשמשות לטיפול במחלה ניוונית עצבית ניתנות בדרך כלל דרך הפה; בעוד שהם עוזרים בניהול תסמיני המחלה, אולם הם אינם מצליחים לעכב את ההתקדמות. התרופה דרך הפה לאחר שנבלעה אינה מגיעה למוח במלוא השפעתה, מכיוון שהיא עוברת מטבוליזם על ידי הכבד, מה שהופך את זמינותה ללא יעילה לניהול המחלה בפועל (Spuch ו- Navarro, 2011). טיפולים המשתמשים בליפוזומים להובלה דרך מחסום מוח הדם (BBB) ​​עשויים להראות השפעה אפשרית על התקדמות המחלה בפועל על ידי הגעה לאזור המוח הדורש טיפול. מטרת סקירה זו היא לאסוף מידע עדכני על האופן שבו ליפוזומים כמערכת אספקת תרופות עשויים למלא תפקיד חשוב כאפשרות טיפול פוטנציאלית ל-AD. סקירה זו נוגעת בקצרה גם באתגרים הקשורים במתן תרופות למוח. הסקירה מתארת ​​חלק מהשונות והשינויים של ליפוזומים וכן עוסקת במחקר עדכני על ליפוזומים המתייחס לתפקידם כאפשרות טיפול פוטנציאלית ל-AD.

אסטרטגיית חיפוש וקריטריונים לבחירה

מאמרים שצוטטו בסקירה זו שפורסמה בין השנים 1997 ל-2020 נבדקו במאגרי מידע כולל NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus ו-Google Scholar. נעשה שימוש במילות המפתח הבאות: מחלת אלצהיימר; בטא עמילואיד; מחסום דם מוח; משלוח מוח; מערכות אספקת תרופות; תרופות מובלעות; ליפוזומים; ננו-חלקיקים; מחלות נוירודגנרטיביות;PEGylation; מסירה ממוקדת וטאו.

אתגרים של העברת סמים לתוך מחסום הדם-מוח

AD משפיעה על המוח, חלק בגוף הקשור לאתגרים במתן תרופות ובטיפול עקב נוכחותם של מחסומי הגנה. למערכת העצבים המרכזית יש מחסומים מוגדרים מראש להגנה על המוח וחוט השדרה; למרבה הצער, שכבות הגנה אלו מהוות מחסום מבחינה טיפולית (Vermuntet al., 2019). מערכת העצבים המרכזית מורכבת ממחסום הדם-נוזל השדרה ומ-BBB. שני תאים אלה מפרידים בין הדם המסתובב לנוירונים (Forlenza et al., 2010; Vieira and Gamarra, 2016). קיומם של טרנספורטרים אנדוגניים ב-BBB מאפשר כניסה סלקטיבית של חומרים מזינים והגבלת כניסה לחומרים זרים (Mourtas et al., 2019). טרנספורטרים אנדוגניים רבים מאפשרים באופן סלקטיבי חומרים מזינים ומינרלים נחוצים דרך מחסום הדם המוחי אל המוח. אותה כניסה סלקטיבית מגבילה את הכניסה של חומרים חיצוניים כולל תרופות (Spuch and Navarro, 2011). מערכת בדיקות זו המגנה על המוח הופכת גם שיטות טיפול מסורתיות לחסרות תועלת לטפל באזורים של מערכת העצבים המרכזית. תרופות סיסטמיות צריכות להתגבר על מחסום המוח בדם כדי להגיע למוח (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). מחסומים אלה לא רק מונעים את הטיפול והאבחון של AD, אלא גם דמנציה, דלקות קרום המוח ויראלי וחיידקים, מחלת פרקינסון, הפרעות פסיכיאטריות ותסמונת הכשל החיסוני הנרכש. מצבי מחלה אלה מציעים צורך בפיתוח של מודל טיפול על מיקוד למוח. הכישלון של ניסויים אינטראקטיביים שונים הוביל לחיפוש אחר שלפוחית ​​שמסוגלת להעביר את התרופה לאזורים הדרושים כדי למקד את המוח (Spuch and Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt et al., 2019; אין רשום מחבר , 2020). הגבולות שנקבעו על ידי ה-BBB קבעו גבולות חדשים לננו-תרפיות לחרוג בתחומי הזיקה, הקליטה והתפקוד של מערכת הלידה. שינויים להגברת הזיקה והקישור של ננו-חלקיקים ליפופיליים לתאי אנדותל מגבירים את ההובלה של תרופות בדרך של אנדוציטוזיס או דרך ליפופילית (Ostro and Cullis, 1989). ספיגת התרופה נחוצה כדי להשיג אינדקס טיפולי בטוח. ננו-חלקיקים מספקים שחרור טוב יותר של התרופה לנימים ומגבירים את הסיכוי שהתרופה תועבר דרך BBB. מתן אתר ממוקד מאפשר לעקוף מחסומי ספיגה דרך הפה והמעי ומגביר את הזמינות הביולוגית של תרופות באתר היעד (Ostro ו-Cullis, 1989). עדיין נדרשים שינויים נוספים כדי לעקוף את BBB. וריאציות על פני השטח, חלקיקי אוננו אפשרו לננו-חלקיקים להיכנס ל-BBB; הימנעות אופסוניזציה פגוציטית המבטאת התקדמות בריכוז התרופה המועברת למוח (Karthivahan et al., 2018). לבסוף, תפקוד של ננו-טרנספורטר דחף קולטן תיווך טרנסציטוזיס המאפשר לתרופה לעבור את BBB ולהגיע למוח. ליפוזומים נחקרו בהרחבה בתור הננו-נשא הפוטנציאלי לאפשר הובלה של תרופות דרך ה-BBB (Karthivahan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

תמצית cistanche

ליפוזומים ואסטרטגיות מתן תרופות

ליפוזומים הם תצורות ננו-חלקיקים אורגניים כדוריות, המורכבות משכבה דו-שכבתית של שומנים הכוללת קוראלונג מימי עם שכבה פוספוליפידית ליפופלית חיצונית בלתי חדירה (איור 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). המרכז המימי מוקף למעטפת סוכנים מסיסים במים להובלה המבטיחה הגעה לאזורים הממוקדים (Sokolikand Maltsev, 2015). החומר הביניים המימי מאפשר שהקטע הקוטבי של המולקולה ממשיך להישאר בקשר עם הסביבה הקוטבית, תוך שהוא מגן על המקטע הלא קוטבי. הציפוי החיצוני המקיף את המרכז המימי מורכב משומן המכונה דו-שכבת פוספוליפידים (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). שכבת הפוספוליפיד הדו-שכבתית מסייעת בהובלת חומרים מסיסים בשומנים בשכבה מסיסת בשומנים של קרום התא (איור 1). ליפוזומים קונבנציונליים מכילים בדרך כלל פוספוליפידים ביולוגיים ושומנים ביולוגיים כגון מונוסיאלוגנגליוזיד, 1,2-distearoryl-sn-glycero-3-phosphatidyl choline, phosphatidylcholines ביצה וספינגומילין (Yu et al., et al., 2011., Bender11, 2011.; שיטת ניסוח הליפוזומים היא אחת הדרכים לסיווג צורות ברורות של שלפוחיות ליפוזומים (Harilal et al., 2019;Mourtas et al., 2019). ניתן לסווג את הליפוזומים לשלוש קבוצות; שלפוחיות רב-שכבתיות (MLVs), שלפוחיות חד-שכבות קטנות (SUV) ושלפוחיות חד-שכבות גדולות (Corace et al.,2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). ה-MLVs מורכבים משכבות שומנים רבות המחולקות בתמיסה מימית; ההכנה היא ספונטנית. MLV נוצרים על ידי ניעור עדין. שלפוחיות חד-מלוניות קטנות או שלפוחיות חד-מלוניות גדולות משתנות בגודלן והן נוצרות מהומוגניות של MLV עם שכבת שומנים אחת (Varghese, 2005; Kassem et al.,2020). ליפוזומים כרוכים בכולסטרול בתוספת פוספוליפיד ומולקולות תרופות פעילות (Ostro ו-Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). המיקום של כיסום התרופה נקבע על ידי הסביבה האופטימלית של התרופות. הבנת המרכיבים של ליפוזומפוספוליפיד מאפשרת הבנה טובה יותר של המיקום ההכרחי של התרופה להובלה. הפוספוליפידיס מורכב מזנב הידרופובי (2 חומצות שומן המכילות 10-20 אטומי פחמן), וראש הידרופילי (חומצה זרחתית הקשורה למולקולה מסיסת במים) (Harilal et al., 2019;Fonseca-Gomes et al. , 2020). גודל השומנים יכול לנוע בין 25 ננומטר ל-5000 ננומטר חומר שומני מיקרוסקופי. ליפוזומים טיפוליים יכולים להגביר את יעילות התרופה, היציבות, שחרור השליטה, מתן דרך מספר מסלולים, פעולת רקמות ממוקדת, ולסייע בהפחתת רעילות מיותרת של תרופה (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020). ליפוזומים נחקרו זה מכבר בתור שלפוחיות הניתנות להנדסה כדי להציע משיכה למחסומים אנדוגניים המועדים להרחיק חפצים זרים (Yadav et al., 2017).

התכונות של ליפוזום המאפשרות להן להיות שלפוחיות מצוינות כל כך הן יכולתן להעביר תרופות אמפיפתיות, הידרופיליות והידרופוביות, רעילות מינימלית, תאימות מצוינת לסביבה החיצונית שלו, אין הפעלת מערכת חיסון, ומוקד פעולה לאספקת תרופה יעילה (Harilal et al.,2019; Mourtas et al., 2019). חומרים מובלעים בליפוזומים מגבירים את ההגנה מפני השפלה מיידית מהסביבה החיצונית (Yu et al., 2011). היתרונות של שימוש בליפוזומים הם הפחתה ברעילות התרופה מחשיפה לאתרי יעד, ועלייה ביעילות הטיפולית (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

אמנם לניסוח ליפוזומלי יש יתרונות רבים והם מוצלחים בתהליך פיתוח תרופות אך הם אינם נקיים ממגבלה הנובעת מיציבות ירודה של ליפוזומים in vivo ומצב המדף. היציבות הירודה נובעת מחמצון שומנים פוטנציאלי, הידרוליזה, דליפה, ביקוע ואיחוי של החלקיקים והפחתה. בנשאים הידרופיליים (Akbarzadeh et al., 2013; Randles and Bergethon,2013; Pattni et al., 2015). מגבלה נוספת של מערכת אספקת תרופות ליפוזומלית היא העמסת תרופות או יעילות המעטפת של תרופות. ניסוח ליפוזומלי של תרופה יכול להיווצר אם יעילות האנקפסולציה של התרופה היא כזו שניתן לספק את התרופה במינונים טיפוליים בכמות סבירה של שומנים. שכן שומנים בכמויות גבוהות יותר עלולים לייצר רעילות ולהוביל לפרמקוקינטיקה רוויה של תרופות. המגבלה של מתן תרופות ליפוזומליות היא העמסת תרופות. טעינת תרופות בליפוזומים יכולה להיעשות בשתי דרכים או באופן פסיבי (התרופה נטען או מובלעת במהלך היווצרות ליפוזומים או באופן אקטיבי (לאחר היווצרות ליפוזומים). עטיפה פסיבית של תרופות הידרופיליות אשר תלויה בקיבולת של חיץ מימי ליפוזום לטרופ שהמיס את התרופה במהלך היווצרות שלפוחית ​​(Sharma ו-Vesicle). Sharma, 1997; Sharma et al., 2018). יעילות הלכידה היא פחות מ-30 אחוז ומוגבלת על ידי הנפח הכלוא שמוגבל בליפוזומים ומסיסות התרופות. התקדמות הטכניקות סיפקה דרכים לשפר את יעילות המעטפת של תרופות הידרופיליות. לדוגמה תרופות הידרופיליות שיש להן קבוצות אמינים ניתנות ללכוד פעיל על ידי שימוש בשיפוע pH המוביל ליעילות של 100 אחוזים. כמו כן, העמסה פעילה של תרופות חומציות חלשות או בסיסיות אמפיפתית יכולה להגביר את יעילות האנקפסולציה (Sharma andSharma, 1997; Sharma et al., 2018).

כמה חסרונות נוספים הקשורים לליפוזומים הם חששות של חוסר יציבות פלזמה, שחרור מהיר של תרופות וספיגה למערכת הרטיקולואנדותל. בעיות אלו הקשורות לאספקת תרופות על בסיס ליפוזומלי יכולות להיות מטופלות על ידי שינוי כלשהו בליפוזומים. Lipososcan גם עוברים שינויים כדי לתקן את הקצרה בעקבות שינויים בגודל ובמרכיבי השומנים (Kuo and Lin,2014; Hubin et al., 2019). מתבצעים שינויים במבנה ובתכונות של אליפוזום; תלוי בתרופה שהיא מכילה, ובסביבת הטיפול הרצויה הדרושה. דוגמה לתוסף מבני היא תוספת של כולסטרול (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). תוספת של כולסטרול או 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanola-mine לליפוזום פוספוליפיד בעיקר עוזרת לטפל בבעיה של חוסר יציבות ליפוזומים בפלזמה והפחתת שחרור מהיר. כמו כן, הוספה של פוליאתילן גליקול (PEG) לפני השטח של הליפוזום הראתה כמגדילה את זמן המחזור של התרופות עד 55 שעות ובכך מגדילה את זמן מחצית החיים של החומרים המובלעים (Ostro ו-Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et. אל., 2019). הנוכחות של PEG על פני הליפוזומים מפחיתה גם את ספיגת המערכת המונו-גרעינית (ליפוזומים חמקניים). ה-Stealthliposomes הצליחו להימנע מקליטת mononuclearphagocyte, אולם ליפוזומים חמקניים לא הצליחו להימנע מקליטת reticuloendothelial; ומכאן הצורך בשינוי והכנסת ליפוזומים ממוקדי ליגנד התפתח (Kuo and Lin, 2014, 2014 et al.klagur). ). שינויים אחרים שנעשו לליפוזום כוללים ליפוזומים מתווכי ליגנד מטרה, ונוגדנים המצומדים על ידי PEG כדי להבטיח ייצוב ליפוזום וטיפול מוצלח (איור 1). מטרות ליגנד מציעות ליפוזום מותאם אישית שיכול לשפר את קצב הצטברות התרופות ברקמה ממוקדת. ליגנדים יכולים להיות מורכבים מנוגדנים, פפטידים וחלבונים המחוברים ישירות על ראש הפוספוליפיד של ליפוזום עמוס בחומר או לשרשרת PEG (איור 1). הליגנד המורכב מחומצת אמינו מציע זיקה גבוהה לתאים ממוקדים ומציע טיפול פחות רעיל למטופל, תוך הפחתת חשיפה מערכתית (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al.,2015; Kuo and Tsao, 2017). סוכנים בעלי מטען שלילי מהווים אתגר במתן תרופות. ליפוזומים עם מטענים שליליים נחשבים להיות מוסרים במהירות ממחזור הדם ומפחיתים את הזמינות הטיפולית (Spuch and Navarro, 2011; Kuo et al.,2017). ליפוזומים ניטרליים או בעלי מטען חיובי מפחיתים את קצב הספיגה הרטיקולואנדותל המאפשרת עוצמה יעילה של התרופה להגיע לאזור היעד (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). מניפולציה זו של הליפוזום אכן מפחיתה את יכולת הליפוזומים לחצות את ה-BBB (Kuo et al.,2017). אספקת התרופה על ידי ליפוזומים מתרחשת באמצעות דיפוזיה פסיבית, שימור שלפוחית ​​ושחיקת שלפוחית. ליפוזומים קשורים לשלושה מודלים ספציפיים של אינטראקציה בין תאים להובלת חומרים ספיחה, איחוי ואנדוציטוזיס. הליפוזום מאפשר שליטה משופרת על משך הזמן שהחומר הטיפולי מבלה במערכת הדם ובכך מפחית תופעות לוואי רעילות ומאריך את הפעולה הטיפולית (Kuo and Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

ליפוזומים מציעים את היכולת להעביר כמויות גדולות של תרופה עטופה לתוך שלפוחית ​​אחת. למרות שליפוזומים עשויים להיראות מבטיחים מאוד, אולם הם אינם מגיעים ללא מגבלותיו (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015). במתן דרך הפה, הליפוזום לא יהיה אפשרי מכיוון שה-pH הקיבה נמוך, ואינטראקציה אפשרית עם מלח מרה תגרום לליפוזום להיות בלתי יציב. הנדסת ליפוזומים כדי להיות פונקציונליים בסביבת הטיפול האופטימלית הופכת אותם לפגיעים לטמפרטורה, גלים קוליים, מגנטיות, אור ו-pH (Kong et al., 2020). ליפוזומים נצפו בכל האיומים האפשריים, כולל מקרופאגים (Kuo and Lin,2014). הבטחת יציבות הליפוזום הייתה כרוכה בהבטחת השכבות הדו-שכבות אינן מפורקות בזמן המתן, כפי שצפוי בנטילה דרך הפה, ושליטה בשחרור התרופה לאזור היעד (Pillot et al., 1997). כדי להבטיח שמערכת התרופות לא תיכשל, מספר וריאציות של נשא ננו נמצאות במחקר. הדוגמה שהוזכרה קודם לכן לאופן שבו שינויים מסוימים במשטח הליפוזום לא יצליחו לחדור ל-BBB וכיצד תוספת של ליגנדים ממוקדים, מצד שני, תגביר את יכולתו להיכנס ל-BBB (איור 1) מראה כמה ליפוזומים מותאמים שיכולים לחדור למוח. המטרה של ליפוזום היא לספק רמה טיפולית של תרופה לאזור היעד, ולהימנע מתקפה אימונולוגית (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). כמה סוגים אחרים של ליפוזומים המוערכים כעת במחקר הם וירוזומים, אימונוליפוזומים וליפוזומים מבוססי גנים המתוארים להלן (טבלה 1).

יסודות הווירוסומים

וירוזום הוא סוג של ליפוזום שנוסח מהגבלה של קישור לא קוולנטי של מעטפת ויראלית fusogenic ואליפוזום (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). בניית וירוזום נעשית על ידי שימוש במקטעים ויראליים יחד עם טרנספורטר לא ויראלי. ניתן לבנות פסאודו וירונים גם כדי לאפשר טיפול. וירוס ההמגלוטינציה של יפן או וירוס הפטיטיס B נחקרו בשימוש בווירוסומים (Spuch and Navarro, 2011; Onodera et al., 2014; Kuo and Tsao, 2017). נגזרות של וירוס ההמגלוטינציה של יפן ארוזות בליפוזום משמשות להעברה יעילה של DNA, siRNA ונוגדי סרטן (Carrera et al., 2013). וירוס המגלוטינציה של יפן גרם לפעילות אנטי-גידולית סלקטיבית לסרטן. Virosomes אף נחקרו לאחרונה לפיתוח חיסון מונע ותרפי ל-AD (Kuo andChou, 2014). דווח כי החיסון המכיל עמילואיד פפטידים הביא לתוצאות חיוביות במודלים רבים של ADmice. יעילות החיסון משדרת עיכוב והסרה של פלאקים עמילואידים ברקמת מוח עכבר נגועה. המחקר העתידי בפיתוח נוסף של החיסון יספק מידע נוסף על ההבטחות שיש לווירוזומים להציע לטיפול נוירודגנרטיבי (Carreraet al., 2013; Kuo and Chou, 2014).

יסודות האימונוליפוזומים

אימונוליפוזומים הם ליפוזומים הטעונים בתרופה ומצוידים עם נוגדן חד שבטי המוגדרים לתאים ספציפיים למטרה. שינוי של החלק החיצוני של הליפוזומים מגביר את הזיקה לתאי הגידול הממוקדים והנוגדנים מגבירים את האינדקס הטיפולי (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). אימונוליפוזומים הראו הצלחה בטיפול בדיכוי גידולים invivo. ליפוזומים הגנו על הגורם המובלע מפני מקרופאגים באמצעות שינויים, אך אימונוליפוזומים מעוררים תגובה חיסונית. הפחתת התגובה החיסונית על ידי שימוש באימונוליפוזומים מתרחשת על ידי שימוש בחלק Fc של נוגדן IgG, ושימוש ב-humanizedantibody (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). מקטע Fc שונה כדי למקד את הקולטן לטרנספרין האנושי. קולטן טרנספרין הוא גליקופרוטאין ממברנה ומתבטא ברקמות ובתאים שונים. טרנספרין קיים על תאי אנדותל במוח, תאי דם אדומים ותאי גידול מסוימים. קולטני טרנספרין ממלאים תפקיד חשוב כגליקופרוטאין בדם קושר ברזל, השולטים בהעברת ברזל לתאים ובכך מווסתים את רמת הברזל החופשי בתאים ובמוח. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שטרנספרין יכול לחצות את BBB דרך אנדוציטוזה. מחקרים מבחנה עדכניים מצביעים על כך שליפוזומים המצומדים עם טרנספרין יכולים לחדור ל-BBB. שתי טכניקות של שינויים ל-boostaffinity היא התקשרות של הנוגדן ישירות לראש הפוספוליפיד של ליפוזום; הטכניקה השנייה היא לחבר את הנוגדן לשרשרת PEG. השימוש בשרשרת PEG הגביר גם את שימור הנוגדנים (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). חילוף החומרים בכבד של התרופה הוא נושא אחר המטופל על ידי קטע Fc; המודל הפעיל המשמש באימונוליפוזום הוא Fab-PEG-ליפוזום. ל-Fab-PEG-liposomes יש שמירה ארוכה יותר בדם מכיוון שהוא מונע ספיגה מפגוציטוזיס (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

יסודות ליפוזומים מבוססי גנים

ה-DNA בהיותו מולקולה אנונית גדולה, קשה להעברה בין תאים (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). האנזים deoxyribonuclease במחזור הדם מפרק את ה-DNA, מה שהופך את זה לבלתי אפשרי להגיע למקום היעד ללא פגע. מודלים עכברים, ליפוזומים הוכיחו את היכולת להעביר DNA בצורה יעילה תוך תאית. המרכיבים של ליפוזומים מבוססי גנים מורכבים מראש הידרופילי אמין ופוספוליפיד (Carrera et al., 2013). התוספת של ראש האמין תסווג את הליפוזום הזה כקטיוניקליפוזום (איור 1) מראה ליפוזום קטיוני ומסבירה את האינטראקציה בין מולקולות טעונות חיוביות ושליליות. לליפוזומים הקטיונים יש מטען חיצוני חיובי בתוך pH ביולוגי קונבנציונלי (Kuo and Tsao, 2017). מוקד התיקון בליפוזום מבוסס גנים הוא להגיע ביעילות לסף טיפולי ללא הפחתה של החומר הפעיל באמצעות פינוי מהיר. הרעיון הוא להוסיף ליגנדים שיכולים לכוון לרקמות מושפעות ברמת התא מבלי להקריב את היתרון הטיפולי של ליפוזום קטיוני (Kuoand Tsao, 2017).

מתן תרופה מבוסס ליפוזום בטיפול ב-AD

מערכות שונות למתן תרופות מבוססות ליפוזום נחקרות כטיפול פוטנציאלי ל-AD (טבלה 2). מחקר על ליפוזומים רב-פונקציונליים ומשונים המסייעים בהובלת תרופות על פני BBB יחד עם הכוונה לפתולוגיית AD מתפתח. חלק מניסוח הליפוזומים והליפוזומים הרב-תכליתיים לטיפול פוטנציאלי ב-AD מתוארים להלן.

נזק חמצוני הוא סימן ההיכר של מחלות נוירו-גנרטיביות, כולל מחלת אלצהיימר, עדויות מצביעות על כך שנוגד חמצון יכול להגן מפני רעילות בטא עמילואיד. כורכומין הוא תמצית מקנה שורש של שורש הכורכום ומשמש כתוסף תזונה. מבחינה פרמקולוגית כורכומין הראה תכונות אנטי-בקטריאליות, אנטי-סרטניות, אנטי-פטרייתיות, אנטי-דלקתיות ואנטי-אלצהיימר בשל תכונותיו נוגדות החמצון. (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017 צ'נט אל., 2020). עם זאת, בשל המסיסות הנמוכה, חוסר היציבות במערכת הדם ומטבוליזם מהיר, לכורכומין יש זמינות טיפולית מוגבלת שנלקחת ישירות בניהול מערכתי (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). המסיסות נחשבה משופרת על ידי העברתה ננו. מחקרים מצביעים על כך שהעמסת כורכומין לאליפוזום מגבירה את היציבות ומאלתרת את מסיסותו של הכורכומין (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). כורכומין מכוון ל-A ומפחית היווצרות רובד עמילואיד ובכך מפחית רעילות הקשורה לעמילואיד. Mortas etal. (2011) פיתחו ליפוזומים מעוטרים בכורכומין. נגזרת כורכומין הראתה זיקה גבוהה ל-A 42 שריבים ובכך הפחיתה את צבירה A ויצירת פלאק עמילואיד. מחקר אחר שנעשה על ידי אותה קבוצה לייצור ליפוזומים רב-תכליתיים בגודל ננו-פונקציונלי למטרת ליפוזומים של עמילואיד.PEG-כורכומין המעוטרים בנוסף בנוגדנים אנטי-טרנספרין כדי לתווך את הובלת כורכומין דרך מחסום המוח בדם, הוכיח הפחתה בהפקדה והיווצרות A בהיפוקמפוס של עכברי APP/PS1 (Mourtas et al.,2011, 2014)

מחקר של ליפוזומים רב-תכליתיים כלל ליפוזומים טעונים עם mAPO וחומצה פוספטית (PA). PA מראה זיקה מוגברת לקשירה של A בעוד mAPO משפר את חציית מחסום הדם במוח. ליפוזום טעון mAPO-PA עם פונקציה כפולה זה הוביל לפירוק של סיבים A במבחנה. ההשפעה הסינרגטית של ה-mAPO וה-PA הייתה יותר מכל אחד מהם בלבד (Balducci et al., 2014). ליפוזום טעון ApolipoproteinE2 הראה שיש לו יתרונות טיפוליים ב-AD באמצעות הסתגלות גנים. ApoE2 שנטען למטרת רקמת מוח הראתה תועלת טיפולית ב-AD. המודל השתמש במבחנה תוך שימוש במוחות AD של עכברים שקיבלו גנים טיפוליים סיסטמיים שעוטפים בליפוזומים (Szoka and Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). תוצאות ההזרקה לווריד עם ליפוזום שעבר שינוי פני השטח (transferrin-penetratin) היו יעילות במתן התרופה הטיפולית מעבר ל-BBB (Davtyan et al., 2014; Qi et al.,2017). במוחות העכברים היו רמות מוגברות של ApoE שהראו טיפול פוטנציאלי ל-AD (dos Santos Rodrigues et al.,2019).

ליפוזומים עמוסי פפטיד H102 תוך-נאסאלי נלמדים כאפשרות טיפול פוטנציאלית עבור AD. מחקר שכלל מערכת אספקת תרופות ננו-חלקיקים עם -sheet breakerpeptide H102 הראה שלצימוד של H102 לליפוזומים יש תפקיד כפול של מיקוד למחסום מוח הדם וגם מיקוד A 42. המחקר הצביע על השפעה נוירולוגית של ליפוזומים עמוסי H102. הלמידה המרחבית והזיכרון במודל עכבר AD שופרו בליפוזומים טעוני H102 בהשוואה לקבוצת הביקורת. נראה כי ליפוזומים טעוני H102 הם מועמד מבטיח לאספקת תרופה ממוקדת למוח לנגעי AD (Davtyan et al., 2014; Zheng et al., 2015).

Rivastigmine הוא הטיפול היחיד המאושר על ידי ה-FDA עבור AD. עם זאת, לבעיה הקשורה במתן דרך הפה של rivastigmine יש יציבות ירודה וחדירות ירודה כדי לעקוף את BBB אשר מגבילה את רמת היעילות של התרופה. כדי להתגבר על בעיה זו, נלמדות שיטות אספקת אף חלופיות עבור ליפוזום טעון רייווסטיגמין. כדי לשמור על יציבות, מתווסף DDAB (Didecyldimethyl ammoniumbromide) מעורר חיובי טעון לליפוזומים, וזה מסייע בהדחה אלקטרוסטטית וירידה באינטראקציה בין ליפוזומים. הוספה נוספת של PEG מובילה ליצירת ESS מאוד יציב. שינוי זה העלה את רמת הפלזמה והמוח של תרופות בהשוואה לריבסטיגמין עצמו (התגנבות אלקטרוסטרית) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). נערכים מחקרים כדי לבדוק אם ליפוזומים טעוני rivastigmine הצליחו להגיע למוח ללא חילוף חומרים שעלול להוביל להאטה בהתקדמות המחלה (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 2017 ).

מטאטא ננו הם חלקיקים קטנים המורכבים מליבת צ'יטוזן עם רצפי מיקוד Pegylated A ו-Beclin-1 (מעורר אוטופגיה). מטאטא ננו אלו לוכדים את A חוץ תאי ומניעים את קליטתם לתאים וגם מגבירים את העיכול והאוטופגיה של A. מחקר שחקר עכברים מהונדסים מסוג ננו sweeperin APPswe/PS1dE9 מראה כי השפלה של A בלתי מסיס ומסיס הפחיתה את רעילות A וגם הגבירה את הישרדות תאי עצב. התהליך כונה כמוח של העכברים סחף; לעכברים אלה נמצאו פחות אתגרי זיכרון (Luo et al., 2018).

במחקר שנערך לאחרונה, נעשה שימוש בליפוזום עם קשר נבט חיטה כדי לשפר את ההישרדות הנוירונית ב- AD. הליפוזום משובץ בכורכומין ובגורם גדילה עצבי על פני השטח שונה עם אגלוטין של נבט חיטה. הליפוזומים הרב-תכליתיים מווסתים למטה את הזרחון של שני קינאזות חשובות במסלול MAPK (Mitogen activatedprotein kinase) שחשובים להישרדות נוירונים ואפופטוזיס. בליפוזומים רב-תכליתיים אלה, כורכומין מעכב את הצטברות של A וגם משנה את הפעילות של קינאזות המעורבות במסלול האפופטוזיס. NGF מפעיל את קולטן טירוזין קינאז A אשר ממלא תפקיד חשוב בהישרדות פנימית. אגלוטין של נבט חיטה ו-PEGylation עוזרים בשיפור מתן התרופות על פני BBB (Kuo and Lin,2015; Kuo et al., 2017).

מחקר על הליפוזום הטעון בקוורצטין באמצעות מודל דומם של AD הראה כי ליפוזום טעון קוורצטין הפחית את הניוון של נוירונים כולינרגיים. המנגנון האפשרי של הגנה עצבית של ליפוזומים עמוסי קוורצטין היה במידה מסוימת באמצעות הפחתת מתח חמצוני כפי שהוכח על ידי הגברת סופראוקסיד דיסמוטאז (Phachonpai et al., 2010).

Coarce et al. (2014) פיתחו ליפוזומים רב-תכליתיים לאספקה ​​של תרופה נגד אלצהיימר טקרין הידרוכלוריד לאספקה ​​דרך האף. פורמולציה של ליפוזומים אלה מורכבת מפוספטידיל כולין וכולסטרול אשר נוספו עם חומצות שומן -טוקופרול ו/או אומגה 3. מתודולוגיה זו הביאה לעלייה בחדירה של טקרין דרך רירית האף יחד עם שיפור ההשפעה הנוירו-פרוקטיבית בגלל נוכחות של חומצות שומן עם-טוקופרול ואומגה3 (Corace et al., 2014).

תכשירים ליפוזומיים רבים נמצאים בניסויים קליניים בארה"ב לטיפול בסרטן, זיהום פטרייתי, תסמונת החסר החיסוני הנרכש של Kaposi's sarcomain. למרבה הצער, ניסוח ליפוזומלי למתן תרופות ספציפיות למוח בפרקטיקה הקלינית מוגבל (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). מעט תרופות ליפוזומליות למתן תרופות למוח מופיעות בטבלה 3.

עתיד ותחזית של מתן תרופות מבוסס ליפוזומים במחלת אלצהיימר

AD הוא אשם מרכזי בדמנציה מאובחנת ברחבי העולם. טיפול נוירודגנרטיבי מגיע עם מגוון של אזהרות בשל הקושי שלו באבחון ובטיפול. המחסום הפיזיולוגי, BBB הגביל את השימוש בטיפולים דרך הפה הניתנים לקיימא בשל המבנה האטום שלו. חולי AD מאובחנים בדרך כלל על סמך אובדן תפקוד קוגניטיבי, שפה לקויה, חוסר יכולת רציונליזציה ופגיעה התנהגותית. AD משפיעה גם על איכות החיים של המטופל. ישנה ירידה באיכות החיים לא רק עבור המטופל, אלא גם עבור המטפל המוביל לעייפות הקשורה בטיפול במטופל. מבחינה טיפולית, מספר אופציות שאושרו על ידי ה-FDA זמינות בטיפול סימפטומטי של AD.Rivastigmine, מעכב כולינסטראז הוא תקן הזהב לטיפול ב-AD. התרופות הזמינות הנוכחיות מסייעות בניהול סימפטומים, אולם הן אינן מעכבות את התקדמות המחלה. התקדמות הננוטכנולוגיה הובילה למחקר המאפשר משלוח תרופות ממוקד לאזור ספציפי. אספקת תרופות ליפוזומלד כשלוחית אבחנתית וטיפולית בעלת פוטנציאל לטיפול בהפרעות נוירודגנרטיביות. האבולוציה של הטכנולוגיה העמוסה בתרופות ליפוזומליות משפרת את ההפצה הביולוגית של החומרים, מפחיתה את הספיגה האינטרית-אנדותלית על ידי מקרופאגים ומפחיתה את התרופה הלא-חופשית, ובכך מפחיתה את הרעילות המערכתית. הווריאציות בליפוזומים דרך שינויים מאפשרות מיקוד ספציפי להגיע למוח על ידי התגברות על ה-BBB. לליפוזומים רב-תכליתיים יש פוטנציאל להתמקד ביותר מפתולוגיה אחת של מחלות ניווניות ובכך להאט את התקדמות המחלה.

ליפוזומים מגיעים עם יתרונות רבים כגון יכולת טעינה גבוהה, היתוך קל לתאים (פיוזגניות), יכולת העמסת תרופות הידרופיליות והידרופוביות ושחרור תרופות תוך תאי באמצעות היתוך. ליפוזומים טעונים יכולים להגביר את היעילות, היציבות, השחרור המבוקר, הפעולה הממוקדת והאינדקס הטיפולי של תרופה. עם זאת, ישנם כמה חסרונות של ליפוזומים כגון עלות גבוהה, דליפה ומיזוג של חומר עטוף, מסיסות נמוכה וזמן מחצית חיים קצר. לליפוזומים יש תקן אחסון אסטרטגי מאוד. יציבות הליפוזומים מוטלת בספק אם הם מאוחסנים בצורה לא נכונה עקב טמפרטורה, אור ואפילו רגישות לתנועות תסיסה. מתן תרופות מבוסס ליפוזומים מצריך בכל זאת ניסויים נוספים כדי להבין טוב יותר את מסלול הניהול היעיל והבטוח ביותר. ריכוז המינון עדיין לא נקבע ברבים מהשימושים של ליפוזומים כמערכת אספקת תרופות. ליפוזומים מקדמים הצטברות תרופות, יש צורך להבטיח ששיעור הפינוי רלוונטי מבחינה טיפולית, כמו גם לא רעיל.

מאמצים עתידיים של מחקר צפויים ליישם את הגדלה של היתרונות שיש לליפוזומים להציע; שונות בגדלים, יכולת הובלת עומסים גדולה, יכולת להציע אספקת חומר מתמשכת, עלייה ביעילות, שיפור באינדקס הטיפולי, שיפור ביציבות הסוכן, מיקוד פסיבי סלקטיבי והפחתה ברעילות של חומר מועבר. וריאציה בהרכב הליפוזום, יש להקפיד על אחידות מאצווה לאצווה. החשש מחוסר האחידות בתהליך הייצור של ליפוזומים בכמויות גדולות מוביל לעלייה בעלות הייצור של ליפוזום. מחקר עתידי בכיוון זה יוביל לעלות משתלמת של מערכת אספקת תרופות מבוססת ליפוזום. קליטה של ​​ליפוזומים במערכת הרשתית-אנדותל עדיין זקוקה לפיתוח מחקר נוסף. מסלול ניהול הליפוזומים משתנה; למרות שיותר מהמחקרים האחרונים מתמקדים בליפוזומים כחיסון או דרך מתן תרופות תוך-אף, מחקר במסלול הבטוח של מתן תרופות מוצדק.

למרות שלליפוזומים יש אתגרים רבים, עדיין אספקת תרופות מבוססת ליפוזומים לטיפול ב-AD מראה אפשרות טיפול מבטיחה ופוטנציאלית להאטת התקדמות הפתוגנזה של AD. השונות בליפוזומים ושינוי מאפשר מיקוד ספציפי לחצות את מחסום המוח בדם ולהגיע לאזור היעד במוח. מחקר עתידי צפוי להיות בכיוון של פיתוח ליפוזומים רב-תכליתיים שיכולים למקד יותר מאספקט אחד של פתולוגיה מוחית. כמו כן, נדרשות אסטרטגיות נוספות ומחקרים למתן בטוח של מערכת מתן תרופות ליפוזומלד.

Cistanche מטפל במחלת אלצהיימר.