חסינות שכבתית של התימוס המתפתח

בגיליון זה של Blood, Elsaid וחב' מחזקים את המורכבות הזמנית והמרחבית של השכבות החיסוניות במהלך העובר על ידי ניתוח מסובך של 2 גלים נפרדים של אבות קורנית מוקדמים (ETPs) אשר תורמים באופן דיפרנציאלי לארגנוגנזה תימית תקינה ולהומאוסטזיס.1 הרעיון של "חסינות שכבתית" ," בצורה של גלים של תאי חיסון שונים שמקורם באוכלוסיות אבות שונות מבחינה התפתחותית, תואר בתחילה עבור לימפוציטים דמויי לימפוציטים מולדים, כולל תאי B1-B ותאי T gd.2,3 תאים סלולריים שנוצרו על ידי חסינות שכבתית כעת משתרע מעבר לקבוצות משנה של תאי B ו-T דמויי מולדים וכוללים מקרופאגים תושבי רקמות, 4 תאים לימפואידים מולדים (ILC), 5 ותאי פיטום.6

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

במהלך התפתחות העובר, גלים חולפים של אבות מתעוררים ומייצרים תאי חיסון מובהקים המתמשכים ותורמים למערכת החיסון הבוגרת. Elsaid וחב' מדגימים באלגנטיות ש-2 גלים נפרדים של ETPs נובעים מאבות שמקורם ב-HSC ותורמים באופן דיפרנציאלי לביסוס תאי חיסון מולד thymic ולהתבגרות mTEC. חסימה של הגל הראשון, אך לא השני, של ETP על ידי הזרקת אנטי-IL7Ra מביאה לפחות תאי LTi thymic, תאי Vg51 gd T ו-mTEC בוגרים באופן משמעותי.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

תוצאות אלו נרשמו מחדש בילודים לאחר כריתת thymectomy מלאה. בסך הכל, נתונים אלה מצביעים על כך שהגל הראשוני של ETPs תורם ספציפית להקמת תאים חיסוניים מולדים בתימוס המתפתח ונדרש להבשלה של mTECs המבטאים AIRE. AGM, אבי העורקים-גונד-מזונפרוס; dHSC, HSC סופי; drHSC, HSC מוגבל בהתפתחות; EMP, אבות אריתרו-מיאלואיד; GM, גרנולוציטים/מונוציטים; pHSC, HSC פרימיטיבי.

אחת השאלות הבולטות בנוגע לחסינות מרובדת היא הגדרת האינטראקציות הייחודיות בין גלים של תאי חיסון מווסתים התפתחותית לבין הרקמות המתפתחות שהם זורעים. חשוב לציין, אינטראקציות אלה משמשות להגדיר הן זהות ותפקוד של תאים חיסוניים תושבי רקמות, והן הומאוסטזיס של רקמות. כאשר אינטראקציות אלו אינן מווסתות, הן עלולות להוביל לתפקוד לקוי של מערכת החיסון והרקמות. המחברים תורמים לנושא זה על ידי הגדרת הבדלים בפוטנציאל ההתמיינות ובהקמת תאים חיסוניים מולדים בין הגל הראשון (יום עוברי 13 [E13]) והשני (E18) של ETPs בתימוס המתפתח. מבחני תרבית של תא בודד הדגימו פוטנציאל בידול מוגבל בין E13 ETPs בהשוואה ל-ETPs E18, הראשונים מייצרים רק תאי מעוררי רקמה לימפואידית (LTi) ותאי T. יתרה מזאת, ניסויים חוץ-גופיים של תרבית איברים thymic עובריים, שנערכו מחדש in vivo, חשפו יצירת תאי T-LTi ו-Vg51 gd יוחסו ספציפית ל-ETPs E13 ולא ל-ETPs E18, מה שהדגיש שיצירת תאים מולד-אימונית thymic מווסת זמנית. בהסכמה לפוטנציאל ההתמיינות המוגבל שלהם, ניתוח שעתוק של תא בודד גילה שנראה כי ETPs E13 מתומללים באופן תעתיק לעבר פרופילי תאי T לא משתנים. חשוב לציין, נתונים אלה מצביעים על מקור לא מוערך בעבר ליצירת תאי LTi מחוץ לכבד העובר (FL), אשר כיום מובן כמקור העיקרי של תאי LTi במהלך התפתחות העובר. יתרה מזאת, התלות של תאי Vg51gd T תושבי רקמת התימוס, תאי Vg61 gd T בבלוטות הלימפה, והתבגרות תאי אפיתל thymic medullary thymic (mTEC) בתוך התימוס הוכחה מיוחסת בעיקר ל-ETPs E13 באמצעות ניסויים שבהם הגל הראשון של התפתחות thymic נחסמה עם נוגדן חד שבטי אנטי-IL7Ra או כריתת thymectomy של יילודים. בסך הכל, נתונים אלה מצביעים על כך שתימוס פונקציונלי תלוי בשכבות מווסתות זמנית מ-ETPs עם פוטנציאל בידול ייחודי (ראה איור).

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

ראוי לציין כי בניסיונם לנתח את המקורות המוקדמים ביותר של ETP, המחברים השתמשו במספר גישות מעקב שושלת כדי לבדוק את המקור של שושלות שונות. באמצעות מודל מעקב מבוסס שושלת Il7raCreRosa26YFP כדי לזהות את האב המוקדם ביותר של IL7R1 ETPs, המחברים הוכיחו שלמרות ש-YFP1-מבטאים תאים המסומנים על ידי ביטוי IL7R ניתן לזהות בשק החלמון (YS) כבר ב-E9.5, כפי שדווח בעבר,7 האבות המסומנים ב-IL7R היו חסרים פוטנציאל לימפואידי בתרבית ex vivo. זה בניגוד מוחלט לאותם אבות YS Kit1 (IL7R1) ב-E10.5, שיצרו בקלות תת-ת-תאי T באותם תנאים. מעניין לציין שפרופיל תעתוק של תאי E9.5 YFP1 ו-YFP2 הצביע על כך ש-2 האוכלוסיות הללו לא היו שונות משמעותית בביטוי התמלול, ורק 6 מתוך 47 תאי YFP1 הביאו לידי ביטוי תעתיקי IL7Ra. ביטוי חולף של הודעת IL7ra וביטוי פני השטח תואר לאחרונה במקרופאגים תושבי רקמות,8 מה שמצביע על ניתוק של מחויבות קונבנציונלית הקשורה ללימפואיד ופוטנציאל הבידול במהלך המטופואזה עוברית. חשוב לציין, הממצא של המחבר של ביטוי חולף של סמן שושלת הקשור ללימפואיד ללא פוטנציאל לימפואידי נלווה מאתגר את ההבנה שלנו לגבי פוטנציאל בידול ומחויבות לשושלת, תוך שימת דגש על החשיבות לא רק של פרופיל שעתוק, אלא גם של בדיקה in vivo של תרומת השושלת.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

המחברים הכירו כראוי כי מודל מעקב השושלת המכונן Il7raCreRosa26YFP חסר את היכולת להתחקות נאמנה אחר מקורם של תאים לימפואידים שמקורם בעובר עקב ביטוי YFP בתאים אבותיים ובתאים בוגרים במורד הזרם. כדי לטפל בנקודה זו, הם גם השתמשו במודל מעקב שושלת Csf1rMeriCreMerRosa26YFP כדי להגדיר טוב יותר את המקור של הגל הראשון של ETPs במהלך העובר. מכיוון ש-ETP סומנו רק בדופק 4-hydroxytamoxifen ב-E10.5 במקביל להופעת תאי הגזע ההמטופואטיים (HSCs) ותיוג של אוכלוסיות גזע ואב FL, אך לא דופק ב-E8.5, הכותבים מציעים באופן משכנע ש-ETPs הם אך ורק HSC2, ולא YS2, נגזרים. עם זאת, חשוב לשים לב לסייג, שלמרות שמיפוי גורל הוא גישה חזקה מאוד, מודלים רבים של מעקב שושלת הם גם לא מושלמים וגם חופפים. פריסה של תיוג דופק בתוך חלונות התפתחות שונים תציע ויכולה להציע מקורות שונים בהתאם בדיוק מתי התווית מושרה וכיצד הנתונים מתפרשים. עדיין יש צורך לזהות סמנים מולקולריים ספציפיים יותר של אבות עובריים שונים כדי להבחין בצורה מדויקת יותר בין הגלים השונים של התפתחות חיסונית במהלך העובר. אף על פי כן, העבודה שהוצגה על ידי Elsaid וחב' משקפת מחדש תרומה מהותית להבנת המנגנונים העומדים בבסיס הריבוד החיסוני ההתפתחותי וכיצד חסינות מרובדת תורמת ליצירת מערכת חיסון תפקודית.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

גילוי ניגוד עניינים: המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים.

הפניות

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. גל של אבות מוגבלים ב-T/ILC מעצבים את המיקרו-סביבה של התימוס העוברי באופן תלוי זמן. דָם. 2021;137(8):1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. אבולוציה שכבתית במערכת החיסון. מודל לאונטוגניות ופיתוח של שושלות לימפוציטים מרובות. Ann NY Acad Sci. 1992;651(1):1-9.

3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. מתג התפתחותי בפוטנציאל הבשלת לימפוציטים thymic מתרחש ברמה של תאי גזע המטופואטיים. תָא. 1990;62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams M. אונטוגניה והומיאוסטזיס של מקרופאגים תושבי רקמות. חֲסִינוּת. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. תאי לימפה מולדים מקבוצה 2 תושבי רקמות מובחנים על ידי אונטוגניה שכבתית ותחול סב-לידתי במקום. חֲסִינוּת. 2019;50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. מיפוי גורל אנדותל המוגני חושף את המקור ההתפתחותי הכפול של תאי התורן. חֲסִינוּת. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. B ¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. תרומה לימפומיאלואידית של אב מוגבל חיסוני שמופיע לפני תאי גזע המטופואטיים סופיים. תא גזע של תא. 2013;13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. הקולטן לאינטרלוקין 7 (IL7R) הקשור ללימפה מווסת את התפתחות המקרופאגים השוכנים ברקמות. התפתחות. 2019;146(14): dev176180.