השתלת כליה עבור גלומרולוסקלרוזיס מגזרת מוקדית: האם נוכל למנוע Ⅱ הישנות שלה? ניסיון אישי וביקורת ספרות

4. דיון

שיעור ההישנות של FSGS ראשוני בהשתלת כליה היה 20 עד 40% עבור השתלה ראשונה, אך הגיע ל-80 עד 100% הישנות בהשתלות עוקבות אם הייתה הישנות בהשתלה הראשונה [ 5,18]. בסדרת המקרים שלנו, שיעור ההישנות של FSGS ראשוני בהשתלת הכליה היה 47%. Kalliopi Vallianou et al. [19] מצאו גם 54% הישנות של FSGS ראשוני (25 חולים) בקרב 46 מושתלי כליה; בנוסף, הישנות התפתחה זמן קצר מאוד לאחר ההשתלה; כלומר, זמן החזרה החציוני היה 0.5 חודשים (0.1-1). גורמי הסיכון העיקריים להישנות FSGS היו הישנות בהשתלה קודמת, התקדמות מהירה לשלב 5 CKD על כליות מקומיות, וגיל צעיר בזמן האבחון הראשוני [5,20-22]. רמת אלבומינמיה של<25 g/L at the time of diagnosis was also considered to be a risk factor for recurrence on theהשתלת כליה[23]. לעומת זאת, סוג התורם (חי לעומת נפטר) לא השפיע על הסיכון להישנות FSGS [19].

במחקר שלנו, כל החולים שחזרו עם השתלה ראשונה חזרו גם עם השתלים הבאים. זמן ההתקדמות לשלב 5 CKD וגיל צעיר באבחון של FSGS היו נמוכים יותר בחולים החוזרים (קבוצה 1) בהשוואה לאלו שאינם חוזרים (קבוצה 2); כלומר, 5 (דקות: 1; מקסימום: 26) לעומת 2 (דקות: 1; מקסימום: 26) שנים, ו-16 (דקות: 4; מקסימום: 55) לעומת 34 (דקות: 6; מקסימום: 48) שנים , בהתאמה. שניים מהמטופלים שלנו קיבלו השתלות מתורמים חיים.

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לכליות

למרות טיפול מונע ב-rituximab ואפרזה, למטופלים בקבוצה 1 הייתה הישנות FSGS לאחר חציון של 3 (דקות: 1; מקסימום: 4745) ימים, ושניים איבדו לאחר מכן את ההשתלה. באופן כללי, השתלת כליה מתורם חי אפשרה הישרדות השתלה טובה יותר בהשוואה להשתלה מתורם שנפטר. עם זאת, לאור הסיכון המשמעותי להישנות FSGS ראשוני, לא היה כדאי להציע השתלת כליה מתורם חי במקרה של FSGS ראשוני, במיוחד אם הייתה הישנות בהשתלה קודמת מכיוון שעד היום יש עדיין אין טיפול מניעתי יעיל שיכול למנוע הישנות FSGS [24,25].

בקבוצה 2, לאף מטופל לא הייתה הישנות FSGS ב-השתלת כליה. הגיל הממוצע בקבוצה זו באבחון FSGS היה 34 (דקות: 6; מקסימום: 48) שנים. המחקר הגנטי לא בוצע בחולים אלו. לא מצאנו גורמים משניים ל-FSGS, אך לכן לא יכולנו לשלול סיבה גנטיתמסביר את היעדר הישנות FSGS. Morello et al. [26], במחקר שפורסם על 101 מטופלי מושתלי כליה לתסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים (SRNS), לאחר מעקב חציוני של 58.5 חודשים, נמצא הישנות SRNS בהשתלת הכליה הראשונה ב-53.3% מהחולים עם מחלה לא גנטית. גורם, ובאף אחד מאלה שהיו להם SRNS גנטי. הם הגיעו למסקנה שהיעדר מוטציה סיבתית מייצג את גורם הסיכון העיקרי להישנות לאחר ההשתלה בילדים עם SRNS.

בסדרה שלנו, נראה כי טיפול מונע עם rituximab ואפרזה לא מפחית את הסיכון להישנות FSGS ראשוני. למעשה, השילוב של פלזמפרזיס וריטוקסימאב מיד לפני השתלת כליה ב-87.5% מהחולים הללו לא מנע הישנות. עם זאת, לאחר מעקב ממוצע של 7 ± 3 שנים, נראה היה שהקשר הזה של טיפולים יעיל כאשר התרחשה הישנות לאחר ההשתלה; כלומר, הפוגה נגרמה ב-50% מהמקרים.

טיפול מונע מבוסס על ההנחה של קיומו של גורם חדירות מסיס [4,5]. גורם זה הוצע על ידי מספר תצפיות, כולל התפתחות פרוטאינוריה בחולדות לאחר הזרקת חלבונים שנפלטו מעמודת אימונו-ספיחה (IA) המשמשת חולים שטופלו ב-FSGS [27]. הדבר הוצע גם על ידי: (i) היעלמות התסמונת הנפרוטית לאחר השתלת כליה מחולה FSGS למקבל כליה שאינו FSGS [7,28,29]; (ii) התרחשות של תסמונת נפרוטית ביילוד של אם FSGS [30]; ו-(iii) השליטה בתסמונת נפרוטית עם אפרזיס [31].

הוזכרו מספר גורמים, כגון suPAR, ציטוקין דמוי קרדיוטרופין-1 (CLCF-1), אפוליפופרוטאין A1, נוגדן אנטי טירוזין פוספטאז של קולטן O, CAsK ו-sCD40L [4,8– 14], עם מנגנוני פעולה שונים. נראה ברור שהפתופיזיולוגיה של FSGS היא רב גורמית. כדי למנוע הישנות של FSGS בהשתלת הכליה, ריטוקסימאב ואפרזה (IA וחילופי פלזמה (PLEX)) הם הטיפולים השכיחים ביותר בשימוש. אפרזיס תאפשר לחסל את גורם החדירויות המסיס, בעוד לריטוקסימאב (נוגדן חד שבטי אנטי CD20) יהיו שני מנגנוני פעולה: (i) דלדול של לימפוציטים B והקלה על ייצור תאי T מווסתים, ובכך להשפיע על ייצורם של מחזור הדם. גורם; וכן (ii) עיכוב הפירוק של אקטין בפודוציטים [32,33] על ידי ויסות הפעילות של ספינגומיאלינאז חומצי באמצעות SMPDL-3B (ספינגומיאלין פוספודיאסטראז חומצה 3b).

אף אחד מאמצעי ההתערבות המונעת לא הראה יתרונות כלשהם בהישנות של FSGS ראשוני לאחרהשתלת כליה. עם זאת, Kalliopi Vallianou et al. [19] מצא ש-90% מהחולים ללא הישנות קיבלו טיפול מונע על ידי פלזמפרזיס, לעומת 62% מהחולים החוזרים (p=0.029). לעומת זאת, אלאספר וחב'. [24] ביצע מחקר רטרוספקטיבי שכלל 37 מושתלי כליה בסיכון גבוה להישנות FSGS ואשר קיבלו טיפול מונע עם PLEX ו/או rituximab. בסך הכל 23 (62%) מתוך 37 החולים שקיבלו טיפול מונע פיתחו הישנות, לעומת 14 (51%) הישנות ב-27 החולים שלא קיבלו טיפול (עמ'=0.21). כמו כן, Verghese et al. [25] סקרו בדיעבד חולים ילדים עם FSGS (n=57) ואשר עברו השתלת כליה. הם השוו בין שתי קבוצות (קבוצה 1: מושתלי כליה לאחר 2006 ואשר קיבלו PLEX לפני ההשתלה (n=31); וקבוצה 2: חולי כליה שעברו השתלה לפני 2006 ולא קיבלו PLEX (נ=26)). הם לא מצאו הבדל משמעותי בשכיחות (27 לעומת 26%, p=1.0) או בזמן עד הישנות FSGS (p=0.22) בין שתי הקבוצות.

טבלה 3 מסכמת את המחקרים העיקריים שפורסמו עבור מבוגרים וילדים בנושאמניעת הישנות FSGS לאחר השתלת כליהעל ידי אפרזיס ו/או ריטוקסימאב. אלו היו בעיקר מחקרים רטרוספקטיביים. לא מצאנו מחקרים אקראיים פרוספקטיביים. פרוטוקול המניעה השתנה ממחקר אחד למשנהו. עם זאת, מלבד דיווחי המקרים, שמנו לב שטיפול מונע באמצעות אפרזיס ו/או ריטוקסימאב לא מנע הישנות FSGS. לבסוף, גם מחקרים גנטיים היו חסרים ברוב המחקרים.

פלזמפרזיס אפשרה הפוגה מלאה או חלקית ב-70% מהילדים ו-63% מהמבוגרים כשהחלה זמן קצר לאחר הישנות [6]. ואכן, טרכטמן וחב'. [46], בסקירת ספרות, דיווחו כי rituximab היה קשור להפוגה של תסמונת נפרוטית ב-75% מהחולים לאחר הישנות FSGS בהשתלת כליה. כמו כן, קשגרי ואח'. [47] פרסמה מטה-אנליזה שכללה 413 מושתלי כליה עם FSGS ראשוני חוזר. לאחר מעקב חציוני של 19 חודשים, הם מצאו הפוגה מלאה או חלקית ב-71% (95% CI 66-75%) מהחולים לאחר טיפול בחילופי פלזמה. מטופלים שטופלו תוך שבועיים מההישנות הראו מגמה של סבירות גבוהה יותר להפוגה (OR 2.16; CI 95% 0.93-5.01). במחקר שנערך על ידי Kalliopi Vallianou וחב'. [19], מטופלים עם הישנות FSGS בהשתלת כליה טופלו על ידי פלזמפרזיס ו/או ריטוקסימאב: זה הביא להפוגה מלאה ב-27% מהמקרים והפוגה חלקית ב-42.3% לאחר משך טיפול ממוצע של 3 ± 1.79 ו-4.4 ± 2.25 חודשים, בהתאמה.

בנוסף לפלזפרזה, IA חצי ספציפי יעיל בגרימת הפוגה. ליונקי וחב'. [48] ​​דווח על 12 חולים בוגרים מושתלי כליה עם FSGS חוזרים שטופלו ב-IA ± rituximab: לאחר מעקב ממוצע של 48.3 חודשים, הייתה הפוגה מלאה ב-58.3% מהמקרים והפוגה חלקית ב-41.7%. כמו כן, Allard et al. [49] דיווחו על הפוגה מלאה ב-67% והפוגה חלקית ב-33% מ-12 ילדים שעברו השתלת כליה וטופלו הישנות FSGS עם מפגשי IA. לאחר 3 חודשים של טיפול IA, שני מטופלים שמרו על הפוגה ללא IA, ושמונה הפכו תלויים IA [49].

כדי להעריך את התועלת של הוספת rituximab לפלזמפרזיס לטיפול בהתקף FSGS לאחר השתלת כליה, Linares et al. [50] זיהו 148 חולי FSGS בוגרים שקיבלו השתלת כליה בין 2004 ל-2018; מתוכם, 109 קיבלו פלזמפרזיס (G1) ו-39 קיבלו פלזמהפרזה משולבת עם ריטוקסימאב (G2). בקבוצת G1, Rituximab הוכנס רק לאחר כישלון בטיפול בחילופי פלזמה (n=31); כלומר, לאחר ממוצע של 28 ימים. הפוגה מלאה הושגה ב-46.6% מהחולים, והפוגה חלקית הושגה ב-33.1%. ניתוח של ציון הנטייה לא הראה הבדל בשיעורי הפוגה מלאה והפוגה חלקית בין G1 (82.6%) ו-G2 (71.8%) (p=0.08). לאחר תוספת של Rituximab, ל-26.3% מהחולים הייתה הפוגה מלאה, ול-31.6% הייתה הפוגה חלקית. השכיחות של זיהום חמור היה דומה בין חולים שטופלו עם או בלי Rituximab. בניתוח רב משתני, אפיזודות זיהומיות היו קשורות להיפוגמגלבולינמיה < 5 גרם/ליטר.

למחקר שלנו היו כמה מגבלות, כולל גודל המדגם הקטן יחסית שלו,אופי רטרוספקטיבי, הטרוגניות של טיפולים שניתנו, והיעדר בדיקות גנטיות. ואכן, רק אחד מהמטופלים שלנו עבר מחקר גנטי.

5. מסקנות

הגענו למסקנה שנראה כי טיפול מונע לפני ההשתלה עם פלזמפרזיס וריטוקסימאב לא מפחית את הסיכון להישנות FSGS ראשוני על השתל, אך עשוי לאפשר הפוגה במקרה של הישנות, כדי לאשר על ידי מחקרים אקראיים. מכיוון שהישנות יכולה להתרחש מספר שנים לאחר ההשתלה, הדבר מצדיק מעקב קפדני אחר חולים עם FSGS, יותר מאשר אצל מושתלי כליה אחרים.

הפניות

1. Barisoni, L.; שנפר, HW; Kopp, JB טקסונומיה מוצעת עבור פודוציטופתיות: הערכה מחדש של המחלות הנפרוטיות הראשוניות. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2007, 2, 529–542. [CrossRef]

2. האס, מ.; ספרגו, ב"ה; Coventry, S. הגדלת ההיארעות של גלומרולוסקלרוזיס מוקדית-מגזרית בקרב נפרופתיה בוגרים: מחקר ביופסיית כליות 20-שנה. אמ. J. Kidney Dis. 1995, 26, 740–750. [CrossRef]

3. Korbet, SM טיפול ב-FSGS ראשוני במבוגרים. ריבה. Soc. נפרול. 2012, 23, 1769–7176. [CrossRef] [PubMed]

4. פונטיצ'לי, סי; Glassock, RJ Posttransplant Recurrence of Primary Glomerulonephritis. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2010, 5, 2363–2372. [CrossRef]

5. ד'אגטי, וי"ד; Kaskel, FJ; Falk, RJ Focal segmental glomerulosclerosis. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2398–2411. [CrossRef] [PubMed]

6. Canaud, G.; מרטינז, פ.; Noël, LH; ממזר, מ.פ; ניאודט, פ.; Legendre, C. גישה טיפולית להישנות גלומרולוסקלרוזיס מוקדית וסגמנטלית אצל מושתלי כליה. לְהַשְׁתִיל. Rev. 2010, 24, 21–128. [CrossRef] [PubMed]

7. Königshausen, E.; Sellin, L. Circulating Factors Permeability in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: סקירה של מועמדים מוצעים. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 3765608. [CrossRef]

8. מקארתי, אי.טי; שארמה, מ.; Savin, VJ גורמי חדירות במחזור בתסמונת נפרוטית אידיופטית וגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2010, 5, 2115–2121. [CrossRef]

9. ווי, ג; אל הינדי, ש.; לי, ג'; פורנוני, א.; הולך, נ.; סגשימה, ג'; מייגל, ד.; Karumanchi, SA; יאפ, HK; סאלם, מ.; et al. קולטן לאורוקינאז במחזוריות כגורם לגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלי מוקדי. נאט. Med. 2011, 17, 952–960. [CrossRef] 10. Wei, C.; מולר, CC; אלטינטאס, מ.; לי, ג'; שוורץ, ק.; זצ'יגנה, ש.; שי, ל.; הנגר, א.; שמיד, ה.; רסטאלדי, MP; et al. שינוי בתפקוד מחסום הכליות על ידי הקולטן לאורוקינאז. נאט. Med. 2008, 14, 55–63. [CrossRef] 11. Bock, ME; פרייס, HE; גאלון, ל.; Langman, CB רמות קולטן מפעיל פלסמינוגן מסיס מסוג אורוקינאז בסרום ו-FSGS אידיופתי בילדים: דוח מרכזי יחיד. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2013, 8, 1304–1311. [CrossRef] 12. Charba, DS; Wiggins, RC; גויאל, מ.; Wharram, BL; Wiggins, JE; מקארתי, אי.טי; שארמה, ר.; שארמה, מ.; Savin, VJ נוגדנים לחלבון טירוזין פוספטאז קולטן מסוג O (PTPro) מגבירים את חדירות האלבומין הגלומרולרי (P(alb)). אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2009, 297, F138–F144. [CrossRef]

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות