מחלת כליות: ההבדל בין מחלת כליות פוליציסטית 1 (PKD1) למחלת כליות פוליציסטית 2 (PKD2)

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

PKD1 בהשוואה לגנוטיפ PKD2 ואשפוזים לבביים בעצירת התקדמות מחקרי מחלות כליה פוליציסטיות

Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y.Gitomerl, Godela M.Brosnahan, ועוד.

מבוא

מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית(ADPKD) היא הפרעה גנטית המאופיינת בהתפתחות מתקדמת והגדלה של ציסטות בכליות שבסופו של דבר מובילות לאובדן תפקוד הכליות ברוב האנשים.ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)נגרמת בעיקר על ידי מוטציות ב-PKDI וב-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)גנים. למרות שסימן ההיכר של ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית) הוא עלייה בנפח הכליות הכולל עם אובדן מתקדם של תפקוד הכליות עקב הצטברות של ציסטות בכליות, סיבוכים קרדיווסקולריים הם גורם מוות מוביל. יש לציין כי פולי-ציסטי l ו-2 מתבטאים בתאי אנדותל וכלי דם וסקולריים חלקים. פגמי ריסים ראשוניים המאפיינים ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)קשורים לתפקוד לקוי של ריסי האנדותל, המשפיעים על איתות סידן ותחמוצת חנקן שיכולים להוביל כתוצאה מכך להפרעות בכלי הדם, כגון יתר לחץ דם.

Hypertension occurs in >60 אחוז מהאנשים עםADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)לפני אובדן תפקוד הכליות, וכתוצאה מכך אבחנה הרבה יותר מוקדמת של יתר לחץ דם מאשר באוכלוסייה הכללית וקשורה קשר הדוק לנפח הכליות הכולל. למרות שיתר לחץ דם מתרחש מוקדם יותר ובתדירות גבוהה יותר בחולים עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1) לעומת אלו עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2), נראה ששני הגנוטיפים מעניקים סיכון שווה לפתח מפרצת תוך גולגולתית.ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)נקשר גם לקרדיומיופתיה. עם זאת, כרגע לא ידוע אם מוטציות ב-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)או PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מעניקים סיכונים שונים לאירועים קרדיווסקולריים. בהתחשב בהבדל הידוע בשכיחות יתר לחץ דם, שיערנו כי חולים עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)היו בסיכון גבוה יותר לאשפוזים קרדיווסקולריים בהשוואה לאלה עם PKD2 שהשתתפו במחקר ה-Halt Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) A (NCT00283686) ו-B(NCTO1885559."

מחלת כליות: מחלת כליות פוליציסטית

לחץ על יתרונות בריאות אבקת cistanche ו- Cistanche למחלת כליות

תוצאות

מאפייני הבסיס של נבדקי המחקר עםADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)(n=864) ב-HALT-PKD (מחלת כליות פוליציסטית)מחקר A (NCT00283686) או B (NCTO1885559) עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)או PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מוטציות נמצאות בטבלה 1. בנוסף, תת-קבוצה של אנשים (n=449 ממחקר א') שעברו הדמיית תהודה מגנטית לב נכללה בניתוח משני (טבלה 1).

טבלה 1. מאפייני בסיס של משתתפים ואשפוזים לבביים

בין ה-864 כללו משתתפים, אנשים עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)הגנוטיפ (84 אחוז) היה מעט צעיר יותר מאלה עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)גנוטיפ. בנוסף, מסת החדר השמאלי (LVM) הייתה גדולה יותר באופן משמעותי באלה עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)בהשוואה לאלה עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)בתת-קבוצה של אנשים שעברו הדמיית תהודה מגנטית לבבית, עם מגמה דומה לאינדקס LVM (LVMI).

אשפוז לב ראשון (N=43) במהלך ההשתתפות בניסוי היה נפוץ יותר אצל אנשים עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)גנוטיפ (n=13, 9.2 אחוזים) בהשוואה לאלו עם PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)גנוטיפ(n=30, 4.1 אחוז ; P=0.01)(איור משלים S1). אנשים עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מוטציות היו בסבירות גבוהה יותר לאשפוז לבבי לאורך זמן (איור משלים S2). לאחר התאמה לגיל, מין, גזע ואקראי מחקר, PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)היה קשור לסיכון מוגבר לאשפוז לבבי (יחס סיכון=46.43,95 אחוז CI:9.97-216.34 לעומת PKD1) (מחלת כליות פוליציסטית 1) (שולחן 2). קשר זה נשאר לאחר התאמה נוספת להיסטוריה הלבבית, לחץ הדם הסיסטולי הבסיסי, מדד מסת הגוף, היסטוריית העישון וקצב הסינון הגלומרולרי המשוער. במחקר, תת-קבוצה, ה-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)גנוטיפ היה קשור ל-LVM נמוך יותר בקו הבסיס בהשוואה ל-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)(לא מותאם: -הערכה =-8.91, 95 אחוז CI:-16.93 עד -0.90). עם זאת, במודלים המותאמים, לא היה עוד קשר בין הגנוטיפ ל-LVM הבסיסי (טבלה 2). כמו כן, לא היה קשר בין גנוטיפ ל-LVMI בתחילת המחקר.

טבלה 2. קשרים בין גנוטיפ לאשפוז לב ראשון, LVM בסיס ו-LVMI בסיס

דיון

בשלב מוקדם ומאוחר משתתפים במחקרי HALT-PKD, מוטציות ב-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)היו קשורים באופן עצמאי לסיכון מוגבר לאשפוז לב״. הקשר נשאר גם לאחר התאמה לדמוגרפיה, אקראיות של מחקרים וגורמי סיכון קרדיווסקולריים. לאחר התאמה, לא היה קשר בין גנוטיפ ל-LVM או LVMI בתחילת המחקר.

מחלת לב זוהתה כגורם עיקרי למוות בקרב אלו עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)קשור להיפרטרופיה לבבית ומחלת עורקים כליליים. יתר לחץ דם ב-ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)האוכלוסייה קשורה להתקדמות למחלת כליות סופנית ולעלייה בסיבוכים קרדיווסקולריים. היפרטרופיה של חדר שמאל, גורם סיכון למחלות לב וכלי דם, שכיחה יותר בחולים עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)מאשר באוכלוסייה הכללית." עם זאת, השכיחות של היפרטרופיה של החדר השמאלי ב-HALT-PKD דווחה כ-3.9 אחוזים, שנקבעה על ידי הדמיית תהודה מגנטית לבבית באמצעות LVM ללא אינדקס, ו-0.93 אחוז באמצעות LVMI, כלומר שיעור נמוך בהרבה ממה שדווח בעבר בחולים עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)באמצעות אקו לב. יש לציין כי יתר לחץ דם ו-LVMI נמצאים בקורלציה משמעותית במבוגרים עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית).2s6 יתרה מזאת, חולים עם נורמוטנסיבית עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)הגדילו את LVM בהשוואה לבקרות תואמות בריאות. לא ראינו הבדלים ב-LVMI בין הגנוטיפים; עם זאת, השכיחות הנמוכה של היפרטרופיה של חדר שמאל במדגם זה עשויה להגביל את היכולת לזהות הבדלים בין הגנוטיפים.

מוטציות גנטיות ב-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)(~80 אחוז מהמקרים) שכיחים יותר בהשוואה למוטציות ב-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)(~-15 אחוז מהמקרים). באופן דומה, המדגם שלנו כלל 8 אחוזים מ-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)(כרומוזום 16pl3.3) מקרים ו-16 אחוזים של PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)(מוטציה כרומוזום 4q22.1) מקרים. PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)מקרים קשורים לסיכון מוגבר לאי ספיקת כליות מתקדמת ולתסמינים חמורים יותר בהשוואה ל-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2). תפקוד כליות מופחת קשור לסיכון גבוה יותר לאירועי לב; עם זאת, מצאנו באופן בלתי צפוי כי חולים עם PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)היה בסיכון מוגבר לאשפוז לבבי. יש לציין, קריטריוני הכללת HALT דרשו יתר לחץ דם קיים, ולכן סביר להניח לבחור בחולים שנפגעו בצורה חמורה יותר במסגרת PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)ספֵּקטרוּם. יש לציין כי קרדיומיופתיה מורחבת אידיופטית תוארה כקשורה חזק יותר ל-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מול PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)מוטציות בבני אדם, ופוליציסטין-2 מווסת את מחזורי הסידן התוך תאי התורמים להתפתחות אי ספיקת לב ב-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)דג מוטנטי Chebib et al.5 הבחינו כי הן PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1)ו-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מוטציות עשויות להיות גורמי נטייה להתפתחות קרדיומיופתיה. יש לציין גם את ה-PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)locus(4q21) קרוב יחסית ללוקוסים גנטיים (4q25) שנקשרו עם סיכון מוגבר לפרפור פרוזדורים. גורמים אלה עשויים להשפיע על הסיכון לאשפוז לב; עם זאת, אין עדיין בסיס מולקולרי לתצפית הקלינית של מחקר זה. אם הממצאים שלנו אושרו באוכלוסיות אחרות עם ADPKD (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית), יש לערוך מחקרים מכניסטיים נוספים כדי להסביר הבדלים בין הגנוטיפים ולמצוא מטרות טיפוליות.

יתרונותיו של ניתוח זה כוללים שימוש בניסוי רב-מרכזי גדול עם קבוצה מאופיינת היטב. ההערכה שלנו היא חדשה גם כקשר בין PKD (מחלת כליות פוליציסטית)גנוטיפ ואשפוז לב למיטב ידיעתנו לא הוערכו בעבר. אשפוזים נפסקו על ידי ועדה בלתי תלויה. יתר על כן, כמו PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)ידוע כמקנה פנוטיפ כללי מתון יותר מ-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1), מידע זה עשוי להיות בעל משמעות קלינית לאוכלוסייה זו.

המחקר שלנו הוגבל ל-HALT-PKD (מחלת כליות פוליציסטית)משתתפים שאולי אינם משקפים את ADPKD הכללי (מחלה פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית)אוּכְלוֹסִיָה. בנוסף, ה-CIs בחלק מהניתוחים היו רחבים למדי, וייתכן שהמספר הקטן של אשפוזים לבביים והכוח המוגבל הובילו לממצא מקרי. מגבלה נוספת הייתה השיעור הגבוה של אירועים שזוהו כאוטם לא-שריר הלב לא מוגדר כאבי חזה שנקבעו כקרדיווסקולריים. אנו גם מכירים בכך שהיה עדיף להגדיר מוות קרדיווסקולרי או אירועי לב חמורים כנקודת קצה; עם זאת, הדבר לא היה אפשרי בשל השכיחות הנמוכה של אירועים אלו בניסוי. לבסוף, למרות שהם משמעותיים, הקשרים הסטטיסטיים הללו אינם חושפים סיבתיות, וייתכנו בלבול שיורי, כולל גורמי סיכון קרדיווסקולריים שאנו לא מסוגלים להתאים אליהם, כגון שימוש בתרופות וליפופרוטאינים.

לסיכום, חשפנו לראשונה קשר אפשרי של PKD2 (מחלת כליות פוליציסטית 2)מוטציה עם סיכון מוגבר לאשפוז לב בהשוואה ל-PKD1 (מחלת כליות פוליציסטית 1). עם זאת, בשל המגבלות של ניתוח זה, יש לפרש את הממצאים בזהירות, ויש צורך במחקר נוסף כדי לאמת ולהבהיר עוד יותר תצפית זו.

טיפול במחלת כליות פוליציסטית: cistanche

חשיפה

ACB הוא יועץ עבור Otsuka, Reata ו-Sanofi. ASLY הוא יועץ עבור Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences ו-Navitor Pharmaceuticals וכיהן בוועדה מייעצת עבור Otsuka Pharmaceuticals. כל שאר המחברים הצהירו שאין להם אינטרסים מתחרים.

תודות

מחקרי ה-HALT נתמכו על ידי המכון הלאומי לסוכרת ומענקי עיכול וכליות U01 DK062402,U01 DK062410, U01 CK082230,U01 DK062408, ו-UO1 DK062401, המרכז הלאומי למרכזי מחקר Emory University General, CRR003 RR000585 ל- Mayo Clinic, RRO00054 ל- Tufts Medical Center, RRO00051 לאוניברסיטת קולורדו, RRO23940 למרכז הרפואי של אוניברסיטת קנזס ו-RR001032 ל- Beth Israel Deaconess Medical Center), המרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום הקליני והתרגום (RR025008 ו-TR000454 לאוניברסיטת אמורי, RRO24150 ו-TRO0135 ל- Mayo Clinic, RRO25752 ו-TR001064 לאוניברסיטת טאפטס, RR025780 ו-TRO01082 לאוניברסיטת קולורדו של קולורדו, RR025758 ו-TR0020ה המרכז הרפואי של ישראל, RR025758 ו-TR30201 של האוניברסיטה הרפואית של ישראל, RR025758 ו-TR30201 של המרכז הרפואי של ישראל. המרכז הרפואי, ו-RR024989 ו-TR000439 לקליבלנד קליניק), במימון מקרן משפחת Zell (לארצות הברית אוניברסיטת קולורדו), ובמענק מקרן PKD. לסוכנויות המימון לא היה תפקיד ישיר בביצוע המחקר; האיסוף, הניהול, הניתוחים והפרשנות של הנתונים; או הכנה או אישור של כתב היד. Kristen Nowak נתמך על ידי K01 DK103678. Cortney Steele נתמך על ידי המכון הלאומי לסוכרת ולעיכול וכליות (מענק 5T32DK007135-46).