ביופסיית כליות לא קובעת את הסיבה? או נסה בדיקה גנטית

בעולם, מחלת כליות כרונית (CKD) משפיעה על יותר מ-840 מיליון אנשים. זיהוי נכון של האטיולוגיה של CKD תמיד היה המוקד של ניהול CKD. עם זאת, לא ניתן היה לזהות 25 אחוז, 20 אחוז ו-17.7 אחוז מחולי CKD בארצות הברית, גרמניה וצרפת למרות בדיקות גופניות מקיפות, בדיקות דם, מחקרי הדמיה וביופסיות כליות. נתונים אחרים מראים שברוב המדינות המפותחות, חולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה מהווים יותר מ-20 אחוז מכלל חולי CKD; ברוב המדינות המתפתחות, חולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה מהווים יותר מ-10 אחוזים מכלל חולי CKD. לפי יחס זה, ייתכנו יותר חולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה במדינה שלי.

לחץ כדי לראות את היתרונות ותופעות הלוואי עבור הכליות

ראוי לציין שלחולי CKD ואפילו מחלת כליות סופנית (ESRD) עשויים להיות תורשה משפחתית. לכן, יש לשקול בדיקות גנטיות, במיוחד רצף אקסומים (ES), בגישה האבחנתית ל-CKD.

ב-21 ביולי 2023, כליות דוחות בינלאומיים פרסמו מחקר מצרפת. מחקר זה מראה כי בחולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה, לבדיקת ES יש משמעות אבחנתית חשובה מאוד וצריך לשים לב אליה רופאים, וניתן לראות מסקנות חשובות בפירוט.

מסקנה חשובה

① רצף Exome יכול לקבוע את האטיולוגיה של 40 אחוז מחולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה;

②עבור חולי CKD שאינם יכולים לקבל ביופסיות כליות, כגון הריון או ניוון כליות, אך יש להם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, בדיקת ES עשויה להיות טובה יותר מביופסיה כלייתית;

③חולים עם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות צריכים לקבל בדיקת ES;

④ בדיקת ES יכולה לא רק להבהיר את האטיולוגיה הספציפית של חולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה, אלא גם להבהיר את תגובת החולה לטיפול מדכא חיסון, את הסיכון להישנות מחלת כליות לאחר השתלת כליה, ואת הסיכון לנגעים באיברים חוץ-כליים.

עיצוב מחקר

זהו מחקר עוקבה רטרוספקטיבי של מרכז יחיד לחקור את יכולת האבחון של בדיקת ES בחולים עם CKD של אטיולוגיה לא ידועה. קריטריוני ההכללה היו: ①מבוגרים; ② חולי CKD שלא ניתן היה לזהות את האטיולוגיה שלהם לאחר בדיקות גופניות, דם והדמיה מקיפות, כמו גם ביופסיה כלייתית. יש לציין כי יתר לחץ דם הוא גם גורם סיכון וגם תחלואה נלוות של CKD. לכן, במחקר זה, CKD של אטיולוגיה לא ידועה כללה חולים עם יתר לחץ דם חיוני בזמן האבחנה של CKD. בנוסף, חולים עם תסמינים קליניים אופייניים של תסמונת Gitelman או Bartter לא נכללו במחקר זה.

האיסוף, הבדיקה וההערכה של ES עמדו בהוראות של ערכת איסוף הגנים, הנחיות הקולג' האמריקאי לגנטיקה רפואית (ACMG) ותקנים רלוונטיים אחרים.

תוצאת מחקר

בסך הכל נרשמו 52 חולים, מתוכם 32 גברים. הגיל החציוני היה 39.5 שנים (IQR 25.8~49.5 שנים). 6 חולים היו קשורים בדם, ו-2 מקרים היו חשודים כקשורים בדם. בני משפחה של 37 חולים סבלו ממחלת כליות. שליש מהחולים פיתחו ESRD בזמן הביופסיה הכלייתית, ו-58 אחוז מהחולים פיתחו ESRD בזמן בדיקת ES. המרווח החציוני בין ביופסיית כליות לבדיקת ES היה שנה.

ES זיהה 13 גרסאות מונוגניות הקשורות למחלת כליות ב-21 חולים (40 אחוז). מבין וריאנטי הגנים הבודדים, נגעים הקשורים למחלה גלומרולרית היו השכיחים ביותר, והיוו 57.1 אחוז (12/21), מתוכם נפרופתיה הקשורה לקולגן מסוג IV הייתה השכיחה ביותר. הנגעים הכלייתיים הנותרים היו מחלת ריסים ומחלת צינוריות. רק מקרה אחד נמצא קשור למחלת כלי דם כלייתית.

ההיסטוריה המשפחתית של מחלת כליות הייתה גבוהה משמעותית בחולים שאובחנו ES מאשר בחולים לא מאובחנים (71.4 אחוזים לעומת 38.7 אחוזים; P=0.026). בנוסף, שיעור הנשים עם ES מאומת היה גבוה משמעותית מזה של חולים לא מאובחנים (57.1 אחוז לעומת 25.8 אחוז , P=0.04). עם זאת, לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בגיל ההתחלה, קרבת משפחה וגיל בביופסיה כלייתית.

ES יכול גם להנחות את הטיפול והניהול של מחלת כליות. בסך הכל תוצאות בדיקת ES של 4 מטופלים הראו כי הן אינן מתאימות להתחלה/המשך של טיפול מדכא חיסון; בני משפחה של 12 חולים זוהו גם עם מוטציות גנים הקשורות למחלת כליות; הישנות מחלת כליות לאחר השתלת כליה זוהתה ב-6 חולים סיכון גבוה יותר; וזיהוי נגעים במערכות אחרות של המטופל, כגון עיניים, אוזניים, כבד וכו'.

דיון מחקרי

מחקרים קודמים הראו כי הקבלה של בדיקות גנטיות ל-CKD נמוכה. רק 3.8 אחוז מהרופאים מאמינים שניתן לבצע בדיקות גנטיות בחולים מבוגרים עם CKD, ויותר רופאים מאמינים ש-ES מתאים לתינוקות ולא למבוגרים. עם זאת, גוף הולך וגדל של מחקרים מוכיחים כי בדיקות גנטיות מוצדקות במבוגרים עם CKD של אטיולוגיה לא ידועה. חשוב להדגיש כי יש להציע בדיקות גנטיות למבוגרים עם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, ללא קשר לאטיולוגיה ידועה.

ראוי לציין שמחקרים רבים כבר הראו שישנם גורמים גנטיים מסוימים ב-CKD וב-ESRD. מחקרים קודמים אישרו של-25 אחוז מחולי CKD יש היסטוריה משפחתית של מחלת כליות. Freedman וחב' מצאו שכ-20 אחוז מבני המשפחה של חולי דיאליזה מפתחים ESRD. Connaughton et al. מצא כי באוכלוסייה האירית, ההיסטוריה המשפחתית השכיחה ביותר של מחלת כליות הייתה מחלת כליות פוליציסטית, ואחריה CKD של אטיולוגיה לא ידועה. בפרקטיקה הקלינית, ניתן לאשר את ההיסטוריה המשפחתית של המטופל באבחון הראשוני, המנחה את תהליך האבחון ומקל על הערכה גנטית.

However, compared with other routine tests, genetic testing faces the problems of high cost and low accessibility. Therefore, how to flexibly use genetic testing, especially ES is a question worth pondering. In this study, for patients with or without hematuria/proteinuria but with a family history of kidney disease, the diagnostic rate of ES was >50 אחוז, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש ב-ES ככלי אבחון קו ראשון עבור חולים אלה. צוות המחקר סבור כי עבור חולי CKD שאינם יכולים לקבל ביופסיה כלייתית, כגון הריון או ניוון כליות, אך יש להם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, ES עשוי להיות עדיפה על ביופסיה כלייתית; עבור חולים עם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, יש לקבל ES. בנוסף, עבור חולים עם CKD של אטיולוגיה לא ידועה, ES ובדיקות גנטיות אחרות צריכות להיות גם בדיקות חובה.

באופן כללי, מחקר זה מציע כי: ① עבור חולי CKD שאינם יכולים לקבל ביופסיה כלייתית, כגון הריון או ניוון כליות, אך יש להם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, בדיקת ES עשויה להיות טובה יותר מביופסיה כלייתית; ② חולים עם היסטוריה משפחתית של מחלת כליות, כל החולים צריכים לקבל בדיקת ES; ③ בדיקת ES יכולה לא רק להבהיר את האטיולוגיה של מחלת כליות בחולי CKD עם אטיולוגיה לא ידועה, אלא גם להבהיר את תגובת החולה לטיפול מדכא חיסון, את הסיכון להישנות מחלת כליות לאחר השתלת כליה, ואת הסיכון לנגעים באיברים חוץ-כליים.

הפניות:

1. Robert T, Greillier S, Torrents J, et al. אבחון מחלות כליה של אטיולוגיה לא ידועה באמצעות ניתוח ביופסיה-גנטית. דוחות בינלאומיים של כליות (2023). 3 ביולי 2023.