איטופריד מגביר את היעילות של ניהול עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים בחולי טיפול פליאטיבי: מחקר תצפיתני לא התערבותיⅠ

הקדמה: מומלץ מאוד לרשום באופן שגרתי חומרים משלשלים למניעת עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים (OIC). הראיות התומכות ביעילות של פרוקינטיקה עבור אינדיקציה זו דלות. מחקר זה נועד לאמת אם איטופריד, שנוסף לטיפול מונע ב-OIC, מגביר את היעילות של מניעת עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים בחולי טיפול פליאטיבי מבוגרים.

חומר ושיטות: במחקר תצפיתי מבוסס שאלון, כל החולים קיבלו משלשלים רגילים בתוספת אחד מהבאים: אוקסיקודון/נאלוקסון (OXN); איטופריד (ITP); או אוקסיקודון/נלוקסון + איטופריד (OXN +ITP). המדד העיקרי היה הירידה בצורך בשימוש במשלשל בסולם 0-4 שהוערך לאחר 7 ימי טיפול.

לחץ לתרופות טבעיות לעצירות

תוצאות: תשעים ושניים מטופלים עמדו בקריטריוני ההכללה בארבע הקבוצות: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9), וקבוצת הביקורת (משלשלים רק במידת הצורך) (60). הנחיצות של משלשלים ירדה בקבוצות בהן נעשה שימוש באיטופריד, עם הבדל מובהק סטטיסטית לעומת ביקורת, אוקסיקודון/נאלוקסון (p=0.009), או בשילוב. ה-OXN לא הפחית את השימוש במשלשל (עמ'=0.22).

מסקנות: כל ההתערבויות נראו יעילות באופן דומה במניעת OIC. עם זאת, הוספת איטופריד, אך לא אוקסיקודון/נלוקסון, הביאה לירידה בצורך בשימוש במשלשל בחולי OIC, ונראה שהוא בעל ערך במצב עקשן זה לעתים קרובות. ניסויים אקראיים מבוקרים יהיו בעלי ערך להשגת ראיות באיכות טובה ללא הטיה שיטתית.

הקדמהפעולה

משככי כאבים אופיואידים הם המרכיב המרכזי בניהול כאב בחולי סרטן [1-3]. עם זאת, אפילו כמה ימים של טיפול באופיואידים עלולים לגרום להפרעה חמורה בתפקוד המעי. עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים (OIC) משפיעה על 42.4% מהחולים האונקולוגיים בשלב הסופי והיא אחת התסמינים השכיחים ביותר מלבד כאב וקצ'קסיה בחולים אלו [4]. OIC מוגדר בקריטריוני האבחון של רומא IV כתסמינים חדשים או מחמירים של הונאתהתניה בעת התחלת, שינוי או הגדלת טיפול באופיואיד, אשר חייב לכלול שניים או יותר מהתסמינים המגדירים עצירות תפקודית.

יש למלא את הקריטריונים במשך 3 החודשים האחרונים עם הופעת סימפטומים לפחות 6 חודשים לפני האבחנה [5, 6]. עם זאת, תקופה כה ארוכה של התבוננות אינה אפשרית ברוב המטופלים בטיפול פליאטיבי מכיוון שההישרדות במקרים רבים היא הרבה יותר קצרה. זו הסיבה שהאגודה הפולנית לרפואה פליאטיבית ממליצה על 7 ימי צפייה מספיקים להחלטה הקלינית הנכונה על טיפול משלשל, אשר הוכח בתהליך האימות כגישה יעילה [7]. עצירות היא השפעה שלילית מטרידה של אופיואידים מכיוון שהיא לא מפסיקה , אך מגדיל עם משך זמן מוגבר של טיפול באופיואידים.

OIC קשה לניהול, והיעילות של משלשלים רגילים היא ירודה [2, 3, 8]. ב-85-95% מהמקרים, עצירות מורידה את איכות החיים הקשורה לבריאות, אם כי שני שליש הם בעוצמה קלה ומתונה [9]. עצירות מייצרת גם נטל כספי נוסף על מערכת הבריאות [10]. OIC מגיב לקוי מהווה מחסום משמעותי לניהול כאב יעיל. כל חולה עשירי דורש החלפת משכך כאבים, ומחצית מהחולים עם עצירות מקבלים משכך כאבים לא אופטימלי עקב תופעות לוואי במערכת העיכול.

מומלץ מאוד, הן על ידי האגודה האירופית לטיפול פליאטיבי והן על ידי האגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית, לרשום באופן שגרתי תרופות משלשלות לטיפול או מניעתי של עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים [2, 13]. עוצמת השימוש במשלשל המונע צריכה לשאוף להגיע לפחות לשלוש יציאות בשבוע ולשלוט בעוצמת התסמינים הסובייקטיביים [7].

שיטה חלופית למניעה עשויה להיות שימוש באנטגוניסטים לאופיואידים כגון נלוקסון בשחרור ממושך בשילוב עם אוקסיקודון [14]. עדויות באיכות נמוכה מאוד מצביעות על כך ששילוב נלוקסון עם אוקסיקודון מפחית את הסיכון לעצירות ללא עלייה בכאב בהשוואה לאוקסיקודון לבדו במבוגרים עם ממאירות ועצירות הנגרמת על ידי אופיואידים [15].

כל האופיואידים גורמים לעצירות, אם כי בדרגות שונות. מינונים גבוהים של טרמדול גורמים לעצירות פחותה ממינונים קטנים של מורפיום [16,17]. תדירות העצירות לאחר אוקסיקודוני או מורפיום דומה [18]. אופיואידים פרנטרליים פוגעים בפריסטלטיקה של המעי פחות מאלה דרך הפה [19]. פנטניל טרנסדרמלי ובופרנורפין מעוררים תפקוד לקוי של המעי בתדירות נמוכה יותר, למרות שזו ההשפעה השלילית השכיחה ביותר שלהם [20-22].

עם זאת, במחקרי עוקבה תצפיתיים גדולים יותר, אופיואידים טרנס-דרמליים לא היו שונים מאופיואידים דרך הפה בתדירות העצירות [23, 24]. תפקוד לקוי של המעי נובע הן מהפעולה המרכזית והן מהפעולה ההיקפית של אופיואידים.המנגנון המרכזי מורכב מהפעלה של נוירונים בחוט השדרה, מה שמוביל למעבר מעי איטי יותר וירידה בהפרשות.

עם זאת, OIC מושרה בעיקר על ידי הפעלה של קולטני μ-אופיואידים מקומיים במעיים, הנמצאים בקיבה, במעי הדק ובמעי הגס, בעיקר במקלעת המיאנטרית והתת-רירית, ובתאי חיסון של lamina propria [25]. השפעת האופיואידים מסתכמת בסופו של דבר לשלוש השפעות במערכת העיכול: ירידה בהפרשת נוזלים, דיכאון של התכווצויות פריסטלטיות וקידום דפוסי תנועתיות לא מניעה, ועווית של כל הסוגרים [26]. התייבשות של תוכן המעי מובילה להופעת אבני צואה, שקשה לעשות את צרכיהן דרך הסוגר האנאלי המתוח. המעיים עמוסים ומתארכים על ידי המוני הצואה הקשים הללו [25, 26].

זה מסביר מדוע משלשלים בתפזורת אינם יעילים [13]. מצד שני, משלשלים אוסמוטיים וממריצים מומלצים ב-OIC. עם זאת, יעילותם ירודה מכיוון שהם אינם מטפלים במנגנון של תפקוד לקוי של תאופיואידים בתיווך קולטן, כך שמספר ניכר של מטופלים אינם משיגים הקלה נאותה בסימפטומים [27]. מלבד זאת, שימוש במשלשל לטווח ארוך יכול להיות קשור לפגיעה בגוף. תפקוד שרירי של המעי; חסרים תזונתיים במונחים של אובדן מים, ויטמינים ומינרלים; ואבנים בכליות או אי ספיקת כליות, בנוסף לשינוי ההשפעות של תרופות אחרות [28].

לכן, שיטה חלופית או משלימה יכולה להיות הוספת פרוקינטיקה, שעשויה להגביר את היעילות של משלשלים או אנטגוניסטים לאופיואידים. עם זאת, העדויות הקליניות להשפעה זו דלות, למעט 5-קולטן HT4 agonistprucalopride [29]. Metoclopramide אינו משפיע על המעיים, ולכן אין לראות בו חוסר עצירות. Itopride הוא אנטגוניסט דופמין D2 עם פעולות מעכבות אצטילכולין אסטראז.

יש לו פעולת גירוי על פריסטלטיקה של המעי הגס, מניעה את התוכן הלומינלי של המעי הגס, שונה מזו של ציספריד ומוספריד, ולכן היא עשויה להיות תרופה שימושית לטיפול בעצירות תפקודית [30]. הנחיות פולניות מציעות להשתמש בפרוקינטיקה, כגון איטופריד, לטיפול בעצירות [14]. לכן, חלק מהמומחים לטיפול פליאטיבי משתמשים בו מחוץ לתווית, לא רק לדיספפסיה אלא גם לניהול עצירות.מחקר זה נועד לוודא האם איטופריד יעיל בניהול עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים בחולים מבוגרים בטיפול פליאטיבי בסביבה הקלינית.

התוצאות העיקריות היו:

• השינוי הממוצע בנחיצות השימוש במשלשל בסולם 0-4 שהוערך לאחר 7 ימים שליַחַס; מספר שלילי פירושו ירידה,

• המספר הממוצע של יציאות, • העוצמה הממוצעת של תסמיני המעיים,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 בסולם 0-4 (כמו להלן בעמוד 4 ג-ח).

התוצאות המשניות היו:

• תדירות (%) החולים עם תנועות מעיים רק לאחר חוקן (או פינוי צואה ידני) לאחר 7 ימי טיפול,

• תופעות לוואי.

חומר ושיטות

מחקר תצפית פתוח זה בוצע בחולים מבוגרים עם טיפול פליאטיבי עם עצירות, שקיבלו אופיואידים חזקים ולא טופלו באיטופריד לפני התצפית. כל החולים קיבלו משלשלים רגילים, ובנוסף אוקסיקודון/נאלוקסון (קבוצת OXN), אוריטופריד (קבוצת ITP), או אוקסיקודון/נלוקסון + איטופריד (קבוצת OXN + ITP).

קבוצת הביקורת (CTRL) השתמשה רק בחומרים משלשלים, במידת הצורך. קריטריוני ההכללה היו: תיעוד קריא ומלא, גיל מעל או שווה ל-18 שנים, הוספיס ביתי או הוספיס אשפוז או מרפאת חוץ לטיפול פליאטיבי, לפחות שני ביקורים שבוצעו ב-7-8 שנים. מרווחי ימים (יום 0 ויום 7), אופיואידים חזקים בשימוש 7 ימים לפני היום 0 עד יום 7, לא נעשה שימוש באיטופריד עד היום 0.

שאלון מובנה

המטפלים בטיפול פליאטיבי השתמשו בשאלון כדי לדווח על נתונים שנאספו בתיעוד הרפואי שלהם. השאלון כלל את הפריטים הבאים:

1) תאריך.

2) מקום (בית, אמבולטורי, מחלקה פליאטיבית בבית חולים, הוספיס אשפוז).

3) מצב ביצועי ECOG, מוערך על ידי רופא.

4) תסמיני מעיים ב-7 הימים האחרונים, שהוערכו על ידי המטופל:

א) עשיית הצרכים האחרונה [ימים],

ב) מספר הימים עם יציאות[ימים],

ג) הקושי בעשיית צרכים בסולם {{0}}-4, כאשר 0 - ללא קושי ("הוצאה רגילה"), 1 - קל ("רגיל למדי"), 2 - בינוני, 3 - משמעותי /לעיתים קרובות, 4 - קושי קיצוני / תמיד,

ד) מעט מדי צואה בסולם {{0}}-4, כאשר 0 - צואה רגילה, 1 - מעת לעת (עוצמה קלה), 2 - לעתים קרובות למדי (עוצמה בינונית),3 - לעתים קרובות מאוד , 4 - תמיד,

ה) צואה קשה מדי בסולם 0-4 (ראה למעלה),

ו) הרגשה של תנועת מעיים לא שלמה בסולם {0}}-4, כאשר 0 – ללא סימפטום, 1 – עוצמה קלה/לפעמים, 2 – עוצמה בינונית/די לעתים קרובות, 3 – עוצמה משמעותית/לעיתים קרובות מאוד , 4 - עוצמה קיצונית/תמיד,

ז) מאמץ או לחיצה כדי לנסות לעבור תנועות מעיים, בסולם 0-4 (ראה למעלה),

ח) נחיצות השימוש במשלשלים בסולם {{0}}–4, כאשר 0 – ללא שימוש במשלשלים, 1 – מעת לעת (מדי פעם), 2 – בשימוש לעתים קרובות,3 – יציאות רק לאחר שימוש במשלשלים רגילים, 4 – יציאות רק לאחר חוקן או פינוי צואה ידני.

5) המינונים היומיים של אופיואידים מחושבים מחדש לערך המקביל למורפיום (טבלה I).

6) Itopride השתמש ב-50 מ"ג פעם אחת (כן/לא).

7) השפעות שליליות.

כל המתרגלים השתתפו בקורס התמחות בנושא בקרת סימפטומים לפני איסוף הנתונים. הם היו מודעים להנחיות הפולניות על מניעה וטיפול בעצירות בחולי טיפול פליאטיבי. מטרת הטיפול המשלשל, על פי הנחיות אלו, הייתה להבטיח את תנועות המעיים בחולים הנוטלים אופיואידים לפחות שלוש פעמים בשבוע (רצוי כל יום שני) [14].

מקור מידע

הנתונים נאספו בשנת 2018 על ידי 16 מטפלים פליאטיביים ב-10 מרכזי טיפול פליאטיבי (ביתי, אשפוז ואמבולטורי) לחולים מבוגריםבפולין. המחקר קיבל אישור מהוועדה הביו-אתית. גודלן של תת-הקבוצות היה אחת התוצאות ולא היה להעריך באמצעות שיטות סטטיסטיות. הנחנו שמינימום 100 שאלונים שנאספו צריכים להיות מספקים כדי לאמת את התנהגויות המרשם לגבי מניעת עצירות.

ניתוח סטטיסטי

בדיקות U Kruskal-Wallis ו-Mann-Whitney יושמו לניתוח סטטיסטי של נתונים לא פרמטריים. ניתוח תדרים בוצע באמצעות הבדיקות המדויקות של c2 ושל פישר. ערכי P הנמוכים מ-0.05 נחשבו למובהקים סטטיסטית. הנתונים נותחו באמצעות Statistica 13 (StatSoft).

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל phenylethanoid גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים כי יש תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.