האם טסטוסטרון דרך הפה הוא הגבול החדש של טיפול תחליפי טסטוסטרוןⅡ

טיפול טרנסדרמלי

שיטות טסטוסטרון טרנסדרמליות מוחלות על העור, מה שמאפשר שחרור תמידי של ההורמון בקצב קבוע יותר בהשוואה למערכות הזרקה להזרקה. תכשירי ג'ל, כגון אנדרוגל או אקסירון, מכילים אלכוהול ומומלצים למריחה על האפידרמיס בכל אזור מלבד שק האשכים.

לחץ כדי cistanche tubulosa כמוסות עבור טסטוסטרון

תכולת האלכוהול מאפשרת פירוק מהיר של הג'ל על העור. יישום של שק האשכים הוא התווית עקב רמות מוגברות של 5 אלפא-רדוקטאז, שעלול לתרום לאחר מכן להיפרפלזיה של הערמונית עקב הפיכת טסטוסטרון ל-5-DHT [13]. ניתן להעביר טסטוסטרון גם באמצעים טרנסדרמליים עם מדבקה. מדבקות אלו מחקות את הדפוס היומי של שחרור טסטוסטרון הנראה בפיזיולוגיה של האדם.

רמות הטסטוסטרון לאחר היישום מגיעות לשיא ב-2-6 שעות ויורדות לאחור תוך 24 שעות, ובכך מחייבות יישום מחודש תוך 24 שעות. כמו בשיטת ג'ל הטסטוסטרון, ניתן למרוח מדבקות טרנסדרמליות בכל מקום לאורך העור מלבד שק האשכים, הישבן או האתר הגרמי. מומלץ לסובב את מקום היישום באופן קבוע פעם בשבוע כדי להפחית את הסיכון לתגובה דרמטולוגית שלילית.

רמות טסטוסטרון בסרום

שינויים ברמות הטסטוסטרון בסרום עם תוספת טסטוסטרון נלמדים היטב בכל הספרות הזמינה הכרוכה בחקר היפוגונדיזם. בעת שימוש בשיטות טרנסדרמליות, בדרך כלל לוקח כ-{0}} שבועות כדי לשפר את רמות הטסטוסטרון בסרום לטווח המקובל של 400-700 ng/dL [14]. במחקר פרוספקטיבי, פתוח על ידי J. Rodriguez-Tolra וחב', 50 גברים היפוגונאדליים קיבלו 50 מ"ג ג'ל טסטוסטרון מדי יום. רמות הטסטוסטרון הכוללות והחופשיות נמדדו לאחר 12 ו-24 חודשי טיפול. רמת הטסטוסטרון הבסיסית עבור המשתתפים נמדדה ב-(294±104)ng/dL וטסטוסטרון חופשי היה (51.9±14.4)pg/mL.

המדידות לאחר 12 חודשים עבור טסטוסטרון כולל וחופשי היו (555±291) ng/dL ו-(121.2±83.7) pg/mL, בהתאמה. לאחר 24 חודשים המדידות היו (553±250) ng/dL סך טסטוסטרון ו-(115.4±49.0) pg/mL טסטוסטרון חופשי [15]. וואנג וחב'. ערך גם מחקר של 222 נבדקים שבו 73 משתתפים קיבלו 50 מ"ג טסטוסטרון ג'ל, 78 משתתפים קיבלו 100 מ"ג טסטוסטרון ג'ל, ו-76 קיבלו מדבקת טסטוסטרון מדי יום.

קבוצת הג'ל של 50 מ"ג ליום ראתה עלייה במספר הטסטוסטרון מ- (237 ± 15) ננוגרם/ד"ל ל- (555 ± 34) ננוגרם/ד"ל לאחר 180 ימי טיפול. קבוצת ג'ל T במינון 100 מ"ג ליום ראתה עלייה בסך הטסטוסטרון מ- (248 ±16) ננוגרם/ד"ל ל- (713 ± 30) ננוגרם/ד"ל לאחר 180 ימים. קבוצת המדבקות עברה מ-(237 ± 16) ננוגרם/ד"ל בקו הבסיס ל-(408 ± 25) ננוגרם/ד"ל לאחר 180 ימים [16].

הרכב גוף

במחקר שהוזכר קודם של J. Rodriguez-Tolra וחב', צפיפות מסת העצם הכוללת נמדדה גם במהלך החודשים 12 ו-24 בעמוד השדרה המותני, הירך, הטרוכנטר ובמשולש וורד באמצעות סריקת DEXA. המחקר הראה שיפור משמעותי בצפיפות מסת העצם בכל האזורים הנמדדים. ב-50 מ"ג ליום של ג'ל טסטוסטרון, עמוד השדרה המותני (L1-L4) הראה עלייה של 4.5 אחוזים ב-BMD, בעוד שהטרוכנטר הראה עלייה של 3.2 אחוזים.

כמו כן, התגלה ש-C-telopeptide ירד, מה שמראה שהרס העצם הואט [15]. מדידות של מסת גוף רזה ומסת שומן תועדו על ידי Wang וחב', בקבוצת T gel 50mg/day עלייה במסת הגוף הרזה של (1.59 ± 0.39) ק"ג. נראה לאחר 180 ימים. קבוצת T ג'ל 100mg/day עלתה (3.03 ± 0.35) ק"ג לאחר 180 ימים. בקבוצת מדבקות T היה שינוי של (0.99 ± 0.38) ק"ג לאחר 180 ימים.

במונחים של מסת שומן בגוף, קבוצת T ג'ל 50mg/day ראתה ירידה של (0.90 ± {{10}}.32 ) ק"ג, קבוצת T ג'ל 100 מ"ג ליום ראתה ירידה של (1.05 ± 0.22) ק"ג, וקבוצת מדבקות T לא ראתה שינוי (0.01 ± 0.2) ק"ג. תוצאות אלו נראו לאחר 90 יום וירדו בקבוצות ג'ל T לאחר 180 ימים [16].

איכות החיים

אספנו מידע בנוגע להשפעות של טסטוסטרון על העור על גורמי איכות חיים, כולל מצב רוח ותפקוד מיני. על פי מטה-אנליזה של Pankaj Jain וחב', טיפול בטסטוסטרון דרך העור היה יעיל יותר מאשר שיטות אוראליות והזרקות כאשר בוחנים את ההשפעות שלהם על הפרעות זיקפה.

למתן מדבקה דרך העור היה שיעור תגובה של 80.9 אחוזים בהשוואה ל-51.3 אחוזים שהושגו במתן תוך שרירי ו-53.2 אחוזים שהושגו באמצעות תוספת פומית. המחברים סרקו מאגרי מידע שונים עבור 73 מאמרים שחקרו את ההשפעות של טיפול חלופי בטסטוסטרון על הפרעות זיקפה כדי לדרבן מחקר חדש. הוצע כי אי התאמה זו בשיעורי התגובה עשויה לנבוע מגודל המחקרים; במחקר הטרנסדרמלי היו 42 משתתפים, בעוד שבמחקרים התוך-שריריים הייתה השתתפות גדולה בהרבה [17].

במטה-אנליזה נפרדת של Giovanni Corona וחב', מחקר שנערך עם יותר מ-700 מטופלים בשיטת לידה טרנסדרמלית הראה שיפור משמעותי בתפקוד המיני של המטופלת [18].

תופעות לוואי

ג'לי טסטוסטרון משמשים יותר כאמצעי טיפול להיפוגונדיזם בשל קלות השימוש שלהם והעדפת המטופל. עם זאת, יש חששות רציניים לגבי השימוש בהם. וואנג וחב'. מצא שגירוי בעור דווח ב-5.5 אחוז מהנבדקים שטופלו בג'ל טסטוסטרון וב-66 אחוז מהנבדקים בקבוצת מדבקות הטסטוסטרון [16].

כמו כן, חשוב לציין שנשים וילדים צריכים להימנע ממגע עם בגדים או עור שעלולים להיות בהם שאריות ג'ל עקב תופעות לוואי מדווחות כגון התבגרות מוקדמת הנגרמת מההעברה המשנית. Cavender et al. ביצע מחקר מקרה שבו אירוע כזה התרחש אצל 10-זכר בן חודש. המטופל פיתח התבגרות מוקדמת עקב העברת טסטוסטרון מאביו של המטופל, שעבר טיפול בהיפוגונדיזם באמצעות ג'ל מקומי.

הסימפטומים של החולה שככו לאחר שהטיפול של אביו הוחלף לאופן בוקאלי [19]. מחקר מקרה נוסף של Brachet והיינריינס גילה שחולה בן 5- פיתח התבגרות מוקדמת מרכזית לאחר חשיפה ארוכת טווח לטסטוסטרון באמצעות העברה בין אישית משנית מג'ל טסטוסטרון, כפי שנקבע על ידי בדיקת GnRH. החשיפה המשנית של החולה החלה בעודו ברחם [20].

כאשר בוחנים ג'לים טרנסדרמליים יש חשש עמוק להעברה באמצעות מגע שעלולה להוביל לוויריליזציה, במיוחד בילדים [21]. ג'לים טרנסדרמליים מסוימים אינם מאפשרים למטופל לשטוף את מקום היישום במשך שעות, מה שמגדיל את ההסתברות להעברה [22]. לא צוינו שינויים משמעותיים בבדיקות תפקודי כבד ב-Wang וחב' שהוזכרו קודם לכן. מחקר המשווה שימושים בג'ל T של 50 מ"ג, 100 מ"ג ומדבקת T; עם זאת, רמות PSA שנמדדו במהלך הטיפול הראו שינויים משמעותיים.

המחקר ציין עלייה משמעותית ברמות ה-PSA הממוצעות בסרום בקבוצת הג'ל של 100 mg T, החל מ-(0.89±0.{{12} }8) ng/mL עם המדידה הראשונית ביום 0 עד (1.19±0.12) ng/mL ביום 9{{20}}. קבוצת ה-50 מ"ג ליום הדגימה רמת PSA בסיסית של (0.88±0.08) ננוגרם/מ"ל שעלתה ל- (1.19±0.12) ננוגרם/מ"ל. לא היה שינוי משמעותי ברמות PSA שצוין בקבוצת מדבקות T; רמות הבסיס נמדדו להיות (0.89±0.10) ng/mL, וביום 90, רמות PSA היו (0.88±0.09) ng/mL [16].

טיפול דרך הפה

באופן מסורתי לא ניתן לתת אנדרוגנים דרך הפה עקב זמינות ביולוגית ירודה כתוצאה מחילוף חומרים נרחב בכבד במעבר ראשון [23]. תכשיר טסטוסטרון אסטר היחיד הזמין למתן דרך הפה הוא טסטוסטרון undecanoate. הספיגה הגדולה ביותר של טסטוסטרון undecanoate מתרחשת עם צריכה בו זמנית של ארוחות גבוהות בריכוזי שומן.

הסיבה לכך היא "אסטר הידרופובי, שרשרת אליפטית ארוכה", אשר "מעדיף ספיגה מועדפת לתוך chylomicrons הנכנסים ללימפה של מערכת העיכול ובמידה רבה עוקף את חילוף החומרים בכבד במעבר ראשון". למרות הוספת אסטר, משטרי מינון יומי גבוה מרובים של 160 מ"ג או 240 מ"ג נחשבים ליעילים ביותר בשל הזמינות הביולוגית המשתנה והבלתי עקבית של undecanoate ומשך הפעולה הקצר [24]. לאחר עריכת מחקרים שנעשו לגבי טיפול פומי בטסטוסטרון, נקבעו התוצאות הבאות:

סרום טסטוסטרון

רמות במחקר חד-סמיות של Zhang וחב', 160 גברים בני 50 לפחות הציגו מדידת טסטוסטרון בוקר בסרום של < 230 ננוגרם/ד"ל או רמת טסטוסטרון חופשי בבוקר של<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

החוקרים מצאו שריכוזי הטסטוסטרון הכוללים בסרום לפני ואחרי ההתערבות היו (230 ±21) ננוגרם/ליטר ו-(395±34) ננוגרם/דצ"ל, בהתאמה, וריכוז הטסטוסטרון החופשי לפני ואחרי ההתערבות היו (3 0.0±5.0) pg/mL ו-(62.1±9.0) pg/mL [25]. הממוצע הכולל של טסטוסטרון בסרום וטסטוסטרון חופשי של כל החולים במעקב של שישה חודשים נשאר בטווח הייחוס של גברים בוגרים והיו גבוהים משמעותית מרמות הבסיס המקבילות [25].

פארק ואח'. ערכו מחקר דומה על ידי מתן טסטוסטרון אונקנואט דרך הפה במחקר יחיד סמיות ומבוקר פלצבו ל-33 משתתפים עם היפוגונדיזם. חולים נבחרו באמצעות קריטריון דומה למחקר הנ"ל; 27 קיבלו 80 מ"ג של טסטוסטרון undecanoate פעמיים ביום, בעוד ששישה קיבלו פלצבו. בהתייחס לרמות הטסטוסטרון הכוללות בסרום, הייתה עלייה מ-(260±130) ננוגרם/ד"ל ל-(400±180) ננוגרם/ד"ל לאחר שלושה חודשי טיפול, שנחשבה מובהקת סטטיסטית [26].

במחקר פתוח שנערך לאחרונה על ידי Swerdloff וחב', 221 מטופלים גברים בגיל 18-65 שנים עם T סך כולל בסרום עקבי<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

קבוצת טסטוסטרון אונקנואט דרך הפה התחילה את המחקר עם מינון של 237 מ"ג של טסטוסטרון אונקנואט פעמיים ביום לפני ארוחת הבוקר והערב כדי לאפשר חלון של 12-שעות. בהתבסס על רמות טסטוסטרון ממוצעות שנמדדו בימים 21 ו-56 של המחקר, ניתן לשנות את המינונים ל-316 מ"ג ולאחר מכן ל-396 מ"ג או להקטין ל-198 מ"ג ול-158 מ"ג של טסטוסטרון undecanoate.

בסוף המחקר של 105-יום, 87.3 אחוזים מהמטופלים בקבוצת טסטוסטרון אונקנואט דרך הפה הציגו רמות טסטוסטרון בסרום של 489±128 ננוגרם/ד"ל [27]. מממצאים אלו ניתן להסיק כי לגבי רמות טסטוסטרון בסרום, מתן טסטוסטרון undecanoate דרך הפה היא שיטה יעילה בהבאת חולים עם היפוגונדיזם לרמות פיזיולוגיות טיפוליות.

הרכב גוף

שינויים בצפיפות המינרלים של העצם, מסת שריר השלד ומסת השומן בזמן קבלת טיפול פומי בטסטוסטרון זכו להכרה טובה. Boulou et al. מצא שטסטוסטרון אונקנואט דרך הפה העלה משמעותית את צפיפות המינרלים של העצם בעמוד השדרה המותני (L1-L4) ובטרוכנטר ב-160 מ"ג ליום בהשוואה לפלסבו. לאחר 12 חודשי טיפול, היה שינוי (1.68 ± 3.35) אחוז בעמוד השדרה המותני ושינוי (1.37 ± 4.00) באחוזים בטרוכנטר.

הם גם דיווחו על תגובה תלוית מינון הן על מסת השומן הרזה והן בגוף; 160 מ"ג ליום של TU דרך הפה הביאו לעלייה של 1.3 ק"ג במסת הגוף הרזה, בעוד ש-240 מ"ג ליום הביאו לעלייה של 1.7 ק"ג. מסת השומן בגוף ירדה ב-1.4 ​​ו-1.2 ק"ג לאחר 12 חודשי טיפול ב-TU 160 ו-240 מ"ג ליום, בהתאמה [28]. מחקר של Wittert et al. הדגיש את היעילות של טסטוסטרון דרך הפה על הרכב הגוף.

לאחר שישה חודשי טיפול המורכבים מ-160מ"ג ליום של TU אוראלי, מסת הגוף הרזה ירדה ב-(0.91 ± 0.03) ק"ג ב- קבוצת הפלצבו ועלתה ב-(1.04 ± 0.07) ק"ג בקבוצת הטסטוסטרון. מסת השומן עלתה ב- (0.85 ± 0.19) ק"ג בקבוצת הפלצבו וירדה ב- (0.2 ± 0.1) ק"ג בקבוצת הטסטוסטרון [29].

איכות החיים

יתרה מזאת, מצאנו שגורמי איכות חיים כגון תפקוד מיני, מצב רוח ומצב נפשי תועדו היטב בטיפול דרך הפה. אותו מחקר של Park et al. מצא שטיפול בטסטוסטרון undecanoate שיפר משמעותית את הפרעות בתפקוד המיני בהשוואה לנקודת ההתחלה ולפלצבו.

אלו בקבוצת הטיפול דיווחו על עלייה בחשק המיני, ירידה בתפקוד הזיקפה וירידה בקושי בשפיכה. כמו כן, במונחים של מצב רוח ומצב נפשי, קבוצת הטיפול, בממוצע, דיווחה על ירידה משמעותית בעצבנות או דיכאון, עלייה בתיאבון ועלייה בזיכרון ובריכוז [26]. באופן דומה, מחקר שנעשה על ידי Haren et al. על ההשפעות של מתן טסטוסטרון undecanoate במשך 12 חודשים על גברים מבוגרים עם היפוגונדיזם חשף שיפורים משמעותיים באיכות החיים; קבוצת הטיפול דיווחה על ירידה בעצב/עצבנות ושיפור בכוח הזקפה [30].

במחקר שנערך על ידי Swerdloff וחב', חולים שנכללו בקבוצת הטיפול הפה צוינו כבעלי ירידה משמעותית במצבי רוח שליליים ועלייה משמעותית במצבי רוח חיוביים, תשוקה מינית, פעילות מינית שבועית (עם ובלי בן/בת זוג) ומיניות. אנרגיה עם בן זוג [27]. איכות החיים הכוללת עלתה בחולים גברים על פני מספר מחקרים.

תופעות לוואי

ההשפעות השליליות הכלליות של תוספי טסטוסטרון נחקרו רבות, אך היו נתונים משתנים על טסטוסטרון דרך הפה עצמו. ניתן להכין טסטוסטרון דרך הפה בדרכים רבות כדי לקבל ספיגת מערכת אמינה. מתיל טסטוסטרון, 17-טסטוסטרון אלקילטיבי, נספג דרך מערכת הפורטל ועלול לגרום לרעילות בכבד.

עם זאת, טסטוסטרון undecanoate הוא אסטר טסטוסטרון לא אלקילטיבי הנספג דרך מערכת הלימפה של המעי ועוקף את מערכת הפורטל, מה שמאפשר רעילות כבד מועטה עד לא. פארק ואח'. רשמו רמות AST ו-ALT נורמליות עם שימוש ב-TU המראה חוסר כל השפעה לא רצויה על הכבד שנחשבת כדרך נסבלת היטב.

מסקנות

המחקר שלנו הראה שלשיטות שנדונו יש יעילות כמעט שווה בהעלאת רמות הטסטוסטרון בסרום לרמות פיסיולוגיות וטיפוליות. הם גם הראו יעילות דומה בשיפור הרכב הגוף ואיכות החיים במצב הרוח ובמדדי התפקוד המיני. לכן, המרשם של כל תרופה נשען על כל פרופיל תופעות לוואי.

התלונה העיקרית של מטופלים המשתתפים בטיפול בטסטוסטרון IM היא הכאב במקום ההזרקה, וכתוצאה מכך ירידה בהיענות המטופל. טיפול בטסטוסטרון טרנס-דרמלי, כגון ג'לים ומדבקות, נמנע מבעיית כאב זו באתר הזרקה ואף יש לו יתרון של הפחתת מספר הביקורים במרפאה שעל המטופל לבצע; עם זאת, הם מהווים השלכות חמורות ותופעות לוואי פוטנציאליות אחרות.

טסטוסטרון אונקנואט דרך הפה נמצאה כחלופה שווה ערך לטיפול בג'ל בכל העולם, כולל באירופה; גילינו שלטסטוסטרון אונקנואט דרך הפה יש תופעות לוואי מינימליות, אותן ניתן לדכא על ידי שינוי המינון. קלות השימוש כאשר שוקלים ג'לים או אורליים מאפשרים היענות גבוהה יותר של המטופלים.

עם זאת, בהשוואה לפה, לג'לים יש סיכון להעברת טסטוסטרון בין-אישית, כפי שצוין במחקרי מקרה שונים, ועלייה ברמות ה-PSA שלא נראו בטיפול הפה. בהתבסס על אישור לאחרונה על ידי ה-FDA, אנו מאמינים כי יש לבצע מחקר נוסף בנוגע לשימוש בטסטוסטרון פומי לטיפול בהיפוגונדאלי בארה"ב, בשל יעילותו השווה בהשוואה לשיטות האחרות, קלות השימוש שלו המובילה להגברת היענות המטופל, והקלה שלו. פרופיל תופעות הלוואי.

המנגנון של Cistanche מגביר את אפקט הטסטוסטרון

נמצא כי Cistanche מגביר את רמות הטסטוסטרון בכמה דרכים. ראשית, הוא מכיל תרכובות הידועות בשם echinacoside ו-acteoside, אשר הוכחו כמגבירות את הייצור של הורמון luteinizing (LH) בבלוטת יותרת המוח. LH מגרה את תאי ליידיג באשכים לייצר טסטוסטרון. Cistanche מכיל גם פוליסכרידים וגליקוזידים פנילתנואידים, אשר הוכחו כבעלי תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות. זה יכול לסייע בהפחתת מתח חמצוני ודלקת באשכים, מה שעלול לפגוע בייצור הטסטוסטרון בנוסף, נמצא כי Cistanche מגביר את הביטוי של גנים המעורבים בסינתזה של טסטוסטרון ומפחית את הפעילות של אנזימים המפרקים טסטוסטרון, כגון {{1} }אלפא-רדוקטאז. באופן כללי, השילוב של מנגנונים אלה נחשב לתרום להשפעות מגבירי הטסטוסטרון של Cistanche.