משחק גומלין של תאים חיסוניים וכליות בהיווצרות מבנים לימפואידים שלישוניים בזאבת נפריטיס

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

תַקצִיר

כִּליָהמעורבות מעניקה תחלואה ותמותה משמעותיים בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית (SLE). הפתוגנזה של זאבת נפריטיס (LN) כוללת מנגנונים מגוונים המופעלים על ידי אלמנטים של התגובה האוטואימונית אשר משנים את הביולוגיה שלכִּליָהתאי מגורים. תהליכים בגלומרולי ובאינטרסטיום עשויים להתנהל באופן עצמאי אם כי דיבור צולב בין השניים הוא בלתי נמנע. פודוציטים, תאי מזנג, תאי אפיתל צינוריים,כִּליָהמקרופאגים תושבי ותאי סטרומה עם קלט מציטוקינים ונוגדנים עצמיים הנמצאים במחזור הדם משנים את הביטוי של אנזימים, מייצרים ציטוקינים וכימוקינים שמובילים לפציעתם ולנזק שלהםכִּליָה. ניתן למקד כמה ממולקולות אלו באופן עצמאי כדי למנוע ולהפוך אי ספיקת כליות. מבנים לימפואידים שלישוניים עם מרכזי נבט אמיתיים נמצאים בכליות של חולים עם זאבת נפריטיס וזכרו יותר ויותר כקשורים לעניים יותר.שֶׁל הַכְּלָיוֹתתוצאות. תאי סטרומה, תאי אפיתל צינוריים, כלי אנדותל גבוהים ותאי ורידי לימפה מייצרים כימוקינים המאפשרים יצירת מבנים המורכבים מאזור עשיר בתאי T עם תאים דנדריטים בוגרים לצד זקיק תאי B עם מאפיינים של מרכז נבט. מוקף בתאי פלזמה. לאחר סקירה כללית על האינטראקציה של תאי החיסון עם תאי כליה, אנו דנים באירועים התאיים והמולקולריים המובילים להיווצרות של מבנים לימפואידים שלישוניים באינטרסטיטיום שלכליותשל עכברים וחולים עם לופוס נפריטיס. במקביל, מוצגות מולקולות ותהליכים שניתן למקד אותם באופן טיפולי.

לחץ ל- Cistanche DHT למחלת כליות

מבוא

זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic lupus erythematosus) היא מחלה אוטואימונית עם הטרוגניות קלינית מרשימה אשר מופיעה עם ביטויים ממספר איברים. זוהו מספר רב של מסלולים פתוגניים שמקורם בגורמים גנטיים, אפיגנטיים, הורמונליים, סביבתיים ואימונו-רגולטוריים וכולם מתכנסים בגרימת דלקת של רקמות ונזק לאיברים [1,2]. כל היבט של התגובה החיסונית המולדת והסתגלנית דווח כמעורב בחולים עם SLE והם תורמים לביטוי המחלה בתת-קבוצות נפרדות של חולים. נוכחותם של שפע של נוגדנים עצמיים אפיינה את המחלה בעוד הייצור של אלו המכוונים נגד אנטיגנים גרעיניים, ריבונוקלאופרוטאין גרעיני קטן, DNA דו-גדילי (dsDNA) ונוקלאוזומים מייצגים את סימן ההיכר של המחלה [1,3]. נוגדנים עצמיים מקומפלקסים מסיסים של מערכת החיסון (IC) עם אוטואנטיגנים (כגון נוקלאוזומים) המשתחררים בשפע במחזור הדם של חולים עם SLE, עשויים להצטבר בקרום הבסיסי באיברים שונים כוללכִּליָה, וליזום דלקת. נוגדנים עצמיים עשויים להיקשר ישירותכליותאנטיגנים ויוצרים IC באתרו כפי שמאופיין על ידי נוגדנים קטיוניים אנטי-dsDNA הנקשרים לממברנה הבסיסית הגלומרולרית [4-6]. במקביל, ייצור מוגזם של ציטוקינים כולל אינטרפרון מסוג I (IFN), אינטרלוקין (IL)-17 ו-IL-23 מקדם עוד יותר את הפרעות בתאי החיסון או פועלים ישירות עלכִּליָהתאי מגורים כדי לגרום נזק [7]. אחרון חביב, תאי T אוטו-ריאקטיביים חודרים אלכִּליָהשבו הם עלולים ליצור מבנה לימפואיד שלישוני (TLS) ולגרום לנזק לאיברים.

אוטונוגדנים או שקיעת IC בתוךכִּליָה, יחד עם פעולת הציטוקינים וחדירת תאי מערכת החיסון תורמים להתפתחות דלקת בכליות בחולים עם SLE המתבטאת כזאבת נפריטיס (LN) עם תחלואה ותמותה משמעותיים [8,9]. לאחר עדכון על האינטראקציה של תאי כליה תושבים ותאי כליה חיסונית, נדון בפירוט בהיווצרות TLS ב-שֶׁל הַכְּלָיוֹתinterstitium והשפעתו על תפקוד הכליות.

תאים תושבת כליה

2.1. פודוציטים

פודוציטים הם תאים מיוחדים בצד הקרביים של קפסולת באומן המקיפים את הנימים הגלומרולריים. הם חלק ממנגנון הסינון הגלומרולרי והם קריטיים לתחזוקהשֶׁל הַכְּלָיוֹתפונקציה [10]. הם מבטאים חלבונים ייחודיים הכוללים סינפטופודין, נפרין [11], פודוקין [12], וחלבון הגידול של ווילמס [13], אשר כולם חיוניים בשמירה על המבנה והתפקוד שלהם [14]. פגמים גנטיים או נרכשים בביטוי של מולקולות פודוציטים מפתח מובילים תמיד לניתוק שלהם ולהתפתחות שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתכישלון [15]. פגיעה בפודוציטים בולטת באנשים עם LN וגורמת להתפתחות של פרוטאינוריה ונזק גלומרולרי [16,17].

ידוע כי פודוציטים מייצרים ומבטאים רכיבים של מסלול המשלים אשר יחד עם שקיעת והפעלה של משלים ממחזור הדם תורם לפגיעה בפודוציטים. עיכוב של מסלול המשלים נבדק בניסויים קליניים לטיפול באנשים עם LN [18]. יתר על כן, פודוציטים מבטאים את כל הקולטנים דמויי Toll (TLR) וחלבון קולטן דמוי Nod-3 (NLRP3) וקספאז 1 [19]. הומוציסטאין מפעיל דלקות NLRP3 בפודוציטים של עכברים בעלי נטייה לזאבת וחולים עם LN [20] ודיכויו מפחית פרוטאינוריה, היסטולוגיתשֶׁל הַכְּלָיוֹתנגעים, ומחיקת תהליך כף הרגל של פודוציטים [16] המצביעים על כך שניתן למקד את NLRP3 באופן טיפולי.

פודוציטים מעכברים בעלי נטייה לזאבת ואנשים עם LN מבטאים רמות מוגברות של מולקולות היסטו-תאימות עיקריות יחד עם המולקולות הקוסטימולטוריות CD80 ו-CD86 הנחשבות לסמנים של פגיעה בתאים אך במקביל הם עשויים להפעיל לימפוציטים עוברי אורח ולתרום להצטברות שלהם ב השֶׁל הַכְּלָיוֹתפרנכימה. הפוך, הפרות בקפסולה של באומן, בגלומרולונפריטיס סהרונית אנושית עשויות לאפשר לתאי CD8 פלוס T להגיע לציצית הגלומרולרית ולפודוקיטים ולגרום להרס שלהם [21].

פודוציטים מבטאים את קולטן ה-Fc של הילוד (FcRn) המאפשר העברת IgG מהנימי אל חלל השתן. IgG מחולים עם LN נכנס לפודוציטים באמצעות FcRn וגורם לוויסות עלייה של חלבון קינאז IV תלוי סידן/קלמודולין (CaMK4) אשר מזרחן 14–3-3, חלבון הפיגום של סינפטופודין, שעם שחרורו מתפורר. Synaptopodin חשוב בשמירה על מבנה הפודוציטים [22]. במקביל, CaMK4 מפעיל את NFkB אשר מדכא את הביטוי של נפרין, חלבון חשוב של הסרעפת המפוצלת, על ידי קידום תפקודו של מדכא התעתיק SNAIL [23]. IgG מחולים עם LN פעיל גורם לוויסות העל של CaMK4 בהיותו תת-גלקטוזילי [23]. מחיקה גלובלית של Camk4 בעכברים המועדים לזאבת MRLlpr מדכאת ביעילות את LN [24]. חשוב מכך, אספקה ​​ממוקדת פודוציטים של מעכב CaMK4 מדכאת את כל האלמנטים של LN ומנעה את שקיעת ה-IC [22], מה שמצביע על כך ששמירה על המבנה והתפקוד של פודוציטים על ידי דיכוי הפעילות של CaMK4 IC אינם מופקדים. קו מידע זה מעיד על חשיבותם של גורמים מקומיים בהתפתחות נזק לאיברים ואת הערך של אספקה ​​ספציפית לתאים/איברים של תרופות להגבלת נזק לאיברים באוטואימוניות.

Cistanche טוב עבורכִּליָה

2.2. תאים Mesangial

תאים Mesangial ומטריצה ​​Mesangial לעשות אתשֶׁל הַכְּלָיוֹתקוטב כלי הדם של הגוף וחשובים בהסרת חלבונים מצטברים ו-IC קטן מהממברנה הבסיסית [19]. הם מעורבים בפתוגנזה של LN שכן התפשטות תאים mesangial ומטריצה ​​mesangial נמצאים תמיד ב-LNכליות[25]. תאים Mesangial מבטאים קולטנים דמויי Toll (TLRs) [25,26], וכאשר הם מעוררים באמצעות ליגנד TLR3 (dsRNA) הם מייצרים סוג I IFN [25] - ציטוקין שנטען כי הוא חשוב בפתוגנזה של SLE [25] ,27].

נוגדנים ל-dsDNA נקשרים לתאים מסנגיאליים ומפעילים מסלולים דלקתיים ופיברוטיים, במיוחד אלו הכוללים את מסלולי האיתות של חלבון קינאז (MAPK) ו-Protein Kinase C (PKC) המופעלים על ידי מיטוגן, המובילים לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים [27,28]. תאי Mesangial מפרישים אינטרלוקין (IL)-6, שבעצמו יכול להניע התפתחות של גלומרולונפריטיס [29]. CaMK4 הוא הכרחי עבור שגשוג של תאים mesangial וייצור של ציטוקינים. באופן ספציפי, תאים מנזגיים מעכברי MRLlpr המועדים לזאבת וחסרים גנטית CaMK4, אינם מתרבים בתגובה לגורמי גדילה שמקורם בטסיות ואינם מייצרים IL-6 [30].

2.3. תאי אפיתל צינורי כליה

שֶׁל הַכְּלָיוֹתתאי אפיתל צינוריים מעורבים בפתופיזיולוגיה של LN. הם מפרישים ציטוקינים פתוגניים, כולל סוג I IFN [31] ו-B cell-activating factor (BAFF) [32], שלשניהם יש תפקידים משמעותיים בהתפתחות של SLE (איור 1). יתר על כן,שֶׁל הַכְּלָיוֹתתאי אפיתל צינוריים מחולי LN מבטאים את המולקולה הקוסטימולטורית B7-H4, מה שמצביע על כך שהם יכולים להפעיל תאי T. הוספה של נוגדנים אנטי-dsDNA לתאי אפיתל צינורי כליה בתרבית מובילה לוויסות רציף של גורם נמק גידול (TNF), IL-1 ו-IL-6 [33], מה שמרמז על תרומה של התאים. לתהליכים הדלקתיים ב-tubulointerstitium ב-LN [34].כִּליָהתאי אפיתל צינוריים מבטאים אנדונוקלאזים אפופטוטיים [35] שככל הנראה כאשר מופעלים באמצעות מנגנונים לא ידועים, עלולים לגרום למוות של תאים [36]. לאחרונה, הוכח שתאי אפיתל צינורי יכולים לייצר CXCL12 בתגובה ל-IL-23 כדי לקדם את האינטרסטיציאל ואת המחיקה הגנטית שלו רק בתאים אלו גלומרולונפריטיס מוגבלת בעכברים המועדים לזאבת [7].

BAFF, הוא גורם צמיחה והתמיינות מבוסס היטב של תאי B אשר מסייע לתאי B בעלי תגובה אוטומטית לשרוד ולברוח מסובלנות היקפית [37,38]. חסימת BAFF עם נוגדן (Benlysta) אושרה לטיפול ב-SLE [39] ו-LN [40]. BAFF מתבטא גם על ידי תאי אפיתל צינוריים של אנשים עם LN פרוליפרטיבי ורמות הביטוי מתואמות עם מדד הפעילות המוגדר על ידי היסטופתולוגיה [32]. BAFF עשוי לקדם התמיינות נוספת של תאי B אשר נמצאים במרחב הבין-סטיציאלי שלכליותמחולים עם LN [41]. כמו כן, נטען כי BAFF מקדם את היווצרות TLS ב-כִּליָהעל ידי הגדלת מספר תאי T הממוקמים בתוך הגלומרולי והגברת הדלקת בעכברים [42] מה שעשוי להסביר את ההשפעה הטיפולית של Benlysta בחולים עם LN [40]. Benlysta מתמקדת בהבשלה ואיתת של תאי B על ידי עיכוב הישרדות תאי B, והפחתת התמיינות לתאי פלזמה מייצרי Ig בחולים עם LN [43].

2.4. תא גזע מזנכימלי

תאי גזע Mesenchymal (MSCs) הם תאים אימונומודולטורים מולטי-פוטנטיים הנמצאים בכל הרקמות [44]. נראה שיש להם תפקיד בדיכוי דנדריטים ותאי T [45]. מחקרים קודמים הראו שכאשר ריכוזים של ציטוקינים פרו-דלקתיים נמוכים, MSCs עשויים להיות בעלי פוטנציאל גירוי חיסוני [45,46]. MSCs ניתנים לזיהוי בתוך דופן האגן ו-TLS ב-כליותשל עכברים המועדים לזאבת [47]. גירוי של MSCs עם ציטוקינים דלקתיים מוביל לביטוי של TNF-, IL-1, CCL19 ו-ICAM [47]. למרות שזה לא ברור, נראה כי ל-MSC יש תפקיד דומה לזה של תאי מארגני רקמות לימפואידיות (LTo) וכי MSCs ספציפיים לרקמות מתפקדים כמו תאי מעוררי רקמה לימפואידית (LTi). הם יכולים לתכנת מחדש ולהתחיל מפל דלקתי מוקדם על ידי אינטראקציה עם תאי T [47]. התמיינות MSC והצטברות תאי חיסון גורמים להתרחבות של כלי לימפה ולכן להיווצרות TLS [48].

Cistanche טוב עבורכִּליָה

2.5. מקרופאגים

תושבי מקרופאגים בכִּליָהבדרך כלל נראים באינטרסטיום המקיף את הגלומרולי [49]. מונוציטים היקפיים לאחר כניסה לכִּליָהרקמות והתמיינות למקרופאגים פועלים כשחקנים עיקריים בדלקת, פציעה ופיברוזיס בהפרעות כליות חריפות וכרוניות [50]. מקרופאגים CD16 פלוס או CD14 פלוס מגויסים לפצועיםכליותבנוכחות ציטוקינים וכימוקינים [50]. מספר תת-סוגים של מקרופאגים (M1, M2a-c) [51] תועדו נוכחים ברקמות LN עם מקור ותפקוד לא ידועים [49,50,52]. באופן כללי, נראה שאם מקרופאגים גרים נחשפים לליגנדים אנדוזומאליים של TLR ולמולקולות מולקולריות מולקולריות הקשורות לנזק (DAMPs) [53], הם עוברים משלב רזולוציה לשלב דלקתי. במהלך שלב הדלקת, מקרופאגים מחליפים את הפנוטיפ שלהם ל-M1 ומבטאים Ly6C/Gr1 וציטוקינים פרו-דלקתיים סודיים [54,55]. לעומת זאת, במהלך שלב התיקון או הרזולוציה, הם מקוטבים לפנוטיפ M2 [56,57]. לכן, נראה שלמקרופאגים יש פונקציונליות כפולה ומציגים פלסטיות גבוהה במהלך מחלת כליות.

3. מבנים לימפואידים שלישוניים

המונח "לימפואיד שלישוני" הוצג על ידי Picker and Butcher [58] כדי להסביר אתרים חוץ-לימפואידים ברקמות שאינן לימפואידיות. ל-TLS התייחסו בדרכים רבות, כולל איברים לימפואידים שלישוניים, רקמות לימפואידיות שלישוניות ומבנים לימפואידים חוץ רחמיים. הצטברות הלימפוציטים ברקמות היקפיות שאינן לימפואידיות, ומידת התארגנותם, משתנה בהתאם לסוג ומשך הזמן של גירויים דלקתיים אנטיגנים [59]. כתוצאה מכך, אגרגטים לימפואידים נעים מאוספים רופפים, הכוללים כמה תאי T או B, לרקמות מאורגנות המציגות את סימני ההיכר של TLS [60-63].

TLS מורכב מאזור עשיר בתאי T עם DCs בוגרים לצד זקיק תאי B עם מאפיינים של מרכז נבט מוקף בתאי פלזמה. התכונות המינימליות הדרושות ליצירת TLS פונקציונלי אינן ידועות, אך TLS מוגדר כמצרף לימפואידי עם רכיבים סטרומליים מאורגנים המורכבים מתאי דנדריטי פוליקולריים (FDCs) ותאי רשת פיברובלסטיים (FRCs), ובאופן אופייני, עם ורידי אנדותל גבוהים (HEVs) וכלי לימפה (LVs) [64,65]. הגדרה המבוססת על קריטריונים אלה לא תכלול אגרגטים של תאי B או T בתגובה לדלקת חסרת תאים סטרומליים מובחנים (תיבה 1).

TLS להתפתח במגווןכליותפתולוגיות, כולל נפרופתיה מסוג IgA [66], דלקת נפריטיס של Tubulointerstitial הקשורה לשלב מוקדם של IgG4- [67], חריפהכִּליָהפציעה [68,69], סרטן [70], פיאלונפריטיס [71], השתלה ו-LN [41,72,73]. בעכברים המועדים לזאבת, TLS נמצא קרוב לדופן האגן, לצד עורקים וורידים גדולים [74]. במחלות אוטואימוניות כגון דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת סיוגרן, טרשת נפוצה, סוכרת, בלוטת התריס של השימוטו, דלקת חוליות טרשתית ראשונית ושחמת מרה ראשונית, ומיאסטניה גרביס, TLS עשוי לאפשר את הדורות באתרו של ייצור אוטו-תגובתי של תאי T ו-B. להנציח את התהליך הפתוגני [63,70,75,76].

3.1. דיבור צולב של תאי מערכת החיסון של הכליה עם מבנים לימפואידים שלישוניים

תאי T שומרים על הומאוסטזיס חיסוני בתנאים פיזיולוגיים ומקדמים סובלנות נגד אנטיגנים עצמיים. במצב אוטואימוניכִּליָההפרעות בתפקוד לקוי של סבילות תאי T לאנטיגנים אוטואנטיגים עלולה להוביל ליצירת נוגדנים עצמיים, דלקת, חדירת תאי חיסון והתפתחות של סוגים שונים של דלקת כליות [77,78].

תאי T עשויים לחדור אלכִּליָהרקמה בגלל שהן הופעלו בפריפריה ומבטאות מולקולות הידבקות או שהן עשויות להיות נאיביות ולהיות מופעלות לאחר שהן נכנסות לכִּליָהפרנכימה על ידי פודוציטים או תאי אפיתל צינוריים כפי שנדון לעיל. תאים מופעלים מבטאים מולקולות הידבקות כמו CD44, שכאשר קשורות ל-ESRIN/redesign/moesin מזרחן [79], נקשרת לליגנד שלה חומצה היאלורונית, שהסינתזה שלה מוגברת בכליות של עכברים המועדים לזאבת [80]. מכיוון שאסרין/עיצוב מחדש/מוזין מזורחן על ידי רו-קינאז, עיכוב פעילותו מגביל את כניסתם של תאי T לתוךכִּליָה[81]. באופן דומה, עיכוב של סינתזת חומצה היאלורונית מקטין את כניסתם של תאי T לכליות של עכברים בעלי נטייה לזאבת [80] מעניין לציין שמספר התאים CD3 פלוס CD44 פלוס בדם ההיקפי של אנשים עם SLE מתאם עם פעילות מחלת כליות [82] .

רוב התאים ב-TLS הם תאי CD3 פלוס T [74] והם כוללים תאי CD8 פלוס T המבטאים גרגירים ציטוטוקסיים ותאי CD4 פלוס T המציגים פנוטיפ של תא TH1 ותאי CD4 פלוס Treg [83–86 ]. ההנחה היא שתאים דנדריטים בוגרים (DCs) מציגים אנטיגן לתאי CD4 פלוס T באזור תאי T של TLS [87], אבל DC-LAMP פלוס DCs זוהו גם במרכזי הנבטים, מה שמרמז שיש להם תפקיד ב הצגת אנטיגן לתאי B [88]. תאי B מתארגנים למרכזי נבט עם תאי פלזמה. אזורי תאי B מכילים CD21 פלוס FDC ואילו אזורי תאי T מכילים MIDC-8 פלוס DCs [74].

תאי T כפול שלילי (DN) מוגדרים על ידי נוכחות של קולטן תאי T (TCR) פלוס והיעדר מולקולות CD4 ו-CD8. הם מורחבים בדם ההיקפי של חולים עם SLE, מספקים עזרה לתאי B לייצר נוגדנים עצמיים [89], ומייצרים IL-17 [90]. נראה שהם נובעים מתאי CD8 פלוס T [91,92] בתגובה לגירוי עם אוטואנטיגן ולנוכחות של IL-23 [93]. מבחינה מכאנית, לוקוס CD8 נסגר באמצעות שינויים אפיגנטיים שנכפו על ידי מאפנן ה-cAMP response-element (CREM) [94]. מעניין יותר, תאי DN T נמצאים ב-כליותשל חולים עם LN והם מייצרים IL-17 [90] המצביע על תרומתם הישירה לכִּליָהדַלֶקֶת.

תת-קבוצת ה-TH17 של תא T מוגדרת על ידי הביטוי של שושלת הקובעת גורם שעתוק ROR t. הם מקדמים תגובה אוטואימונית בבני אדם ועכברים על ידי ייצור גורם מגרה של מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים (GM-CSF), IFN ו-IL-17, -21 ו-22 [95,96]. תאי TH17 מבטאים קולטן כימוקין מסוג C-C מוטיב מסוג 6 (CCR6) ומגוייסים ל-כִּליָהעל ידי C-C motif chemokine 20 (CCL20), אשר מיוצר על ידי תאים mesangial לאחר גירוי על ידי IL-17 (מיוצר גם על ידי נויטרופילים או תאי δT) [97] ועל ידי TEC שנחשפו ל-IL-23 [ 7]. תאי TH17 הקיימים ב-כִּליָהסוד IL-17 ומקדם דלקת על ידי יצירת TLS [98], קידום הפעלה של תאי B ואובדן סבילות [99,100].

תאי T-helper Follicular (TFH) הם תאי CD4 פלוס T המבטאים את גורם השעתוק BCL6 ו-CXC motif chemokine receptor type 5 (CXCR5). תאים אלה נודדים למרכזי נבט בתגובה ל-CXC מוטיב chemokine 13 (CXCL13). הם גם מבטאים שלושה קולטנים משטחים, כולל הקוסטימולטור של תאי T המושרה, CD40L, PD-1, ומייצרים IL-21 כדי לקדם את ההפעלה וההתמיינות של תאי B לתאי B זיכרון ולפלזמבלאסטים [ 101–103].

רמות תאי TFH במחזור מוגבר אצל אנשים עם מחלות אוטואימוניות כולל SLE ומחקרים בעכברים בעלי נטייה לזאבת אישרו את תפקידם הפתוגני [102]. בחולי SLE, התדירות של תת-קבוצה של תאים אלה - תאי TH חוץ-פוליקולריים - מתאמת עם רמות נוגדן אנטי-dsDNA וכמות תאי B פלזמהבלסט. תאי TH זקיקים נוספים מגדירים תת-קבוצה של CCR6 פלוס, המבטאת CXCR5 אך לא BCL6 ויכולה להפריש IL-17 ולהקל על ייצור אימונוגלובולינים על ידי תאי B [103,104].

תאי Treg הם תאי TCR פלוס Foxp3 פלוס CD4 פלוס T המתפתחים בתימוס או בפריפריה. הם מציגים פעילות מדכאת ושולטים ברוב התגובות החיסוניות באמצעות מנגנונים שונים [105]. אחד התפקידים הידועים ביותר שלהם בכִּליָההוא הפרשת הציטוקין האנטי דלקתי IL-10 [106]. חלק מהאירועים המולקולריים המובילים לתפקוד לקוי של תאי Treg הובהרו. המולקולות המעורבות כוללות חלבון פוספטאז 2A (PP2A), יעד יונקים של קומפלקס rapamycin 1 (mTORC1), פוספטידילינוזיטול 3,4,5-טריפוספטאז 3- פוספטאז, חלבון פוספטאז עם סגוליות כפולה (PTEN), ו חלבון קינאז IV תלוי קלמודולין (CaMK4). מיקוד אלה עשוי להציל או לדכא את תפקוד תאי Treg ולשנותכִּליָהדלקת [107].

ניתוח של קלונוטיפים של תאי T מרקמות שונות של עכברי LN, כמו גם מהדם ההיקפי אוכליותשל חולים עם SLE, גילה הרחבה של תת-קבוצה מוגבלת של רפרטואר TCR, מה שמצביע על תגובה למספר המוגדר של אוטואנטיגנים [93]. רפרטואר זה נשאר יציב במשך חודשים או שנים [108,109]. בחולי SLE, השיבוטים בדם ההיקפי שונים מאלה שבכליה [110], מה שמצביע על כך שתאי T תמימים מופעלים באופן עצמאי בפריפריה וב-כִּליָה.

ייצור מקומי של נוגדנים הוא קריטי ביצירת TLS. מעניין, הכִּליָהפרופיל גן TLS הקשור למערכת החיסון בעכברים המועדים לזאבת דומה לזה שבבלוטות הלימפה במהלך שלבים פעילים של LN [74]. TLS מספק את גורמי ההישרדות של תאי T ו-B IL-7 ו-BAFF אשר מגייסים לימפוציטים ומעדיפים את האינטראקציה בין תאי T ו-B בסביבה מוגבלת [111]. הפעלה מקומית של תאי B הוכחה ב-TLS על ידי ביטוי של Activation Induced Cytidine Deaminase (AICDA), אנזים האחראי על רקומבינציה של מתג כיתה והיפרמוטציה סומטית [112] ושגשוג פעיל. התמיינות מקומית של תאי פלזמה אוטו-ריאקטיביים נצפתה גם היא [113].

במודל של SLE עכברי המושרה על ידי פריסטן, תאי B מתרבים ומתחלפים בין ה-TLS, ותאי פלזמה המייצרים נוגדנים Sm/RNA ופלזמהבלסטים מייצרים נוגדנים עצמיים מקומיים [114,115]. יתר על כך,כליותמחולי LN מכילים מבנים דמויי מרכז נבט המכילים FDCs. למרכזים אלה עשוי להיות תפקיד בתגובות חיסוניות פעילות מקומיות ספציפיות לרקמות [41]. זיהוי האירועים שיוזמים את היווצרות TLS אמור לקדם את ההבנה שלנו לגביהםכִּליָהנזק בחולים עם LN. רמות BAFF ונוגדנים עצמיים בסרום מתואמים עם היווצרות TLS ב-כליות[42]. הפחתת רמות ה-BAFF הפחיתה את מספר תאי ה-T בגלומרולי ומנעה את LN ואת היווצרות או תחזוקה של TLS [42].

יתר על כן, הנוכחות של FDCs, או הקישור של IgG-ICs ל-Fc RIIB, עשויה לספק מקור לאנטיגן שלם [41,116,117] להתרחבות והפעלה של תאי B, וייצור של לימפוטוקסין 1 2, מה שעשוי להמשיך לקדם את הפיתוח של TLS [118,119]. לחלופין, תאי CD11b פלוס מיאלואיד מפרישים רמה גבוהה של BAFF ומשפרים את היכולת הכימוטקטית של תאי B על ידי אפנון איתות המושרה על ידי כימוקין [120], ובכך מובילים לצבירה של תאים ולמידור של TLS. מכיוון שרמות מוגברות של BAFF מעצימות את ההפעלה המקומית של תאי T [121], הן עשויות לקדם את הפעילות של TFH ולהאריך את תגובות מרכז הנבט באתרו שלכִּליָהTLS. יתרה מכך, בחולים עם LN, רק אינטראקציות בין תא לתא בין תאי TFH ותאי B מעוררות רמות גבוהות של Bcl-6 ו-IL-21 באינטרסטיום [122]. זה עשוי לייצג את ההשפעה של BAFF שמקדם את הביטוי של ICOSL על תאי B מופעלים [123] וגורם להיווצרות תאי TFH [124,125]. לכן,שֶׁל הַכְּלָיוֹתTLS עלול להיווצר ב-LN עקב חדירת תאים המטופואטיים לתוךכִּליָה, אך נדרשות רמות BAFF גבוהות כדי ליצור או לשמור על TLS מדור כהלכה. זה מצביע על כך שהרמה הגבוהה או הייצור הממושך של BAFF עשויה להיות אירוע מפתח בהיווצרות TLS מדור.

Cistanche טוב עבורכִּליָה

3.2. רמזים מולקולריים להיווצרות מבנים לימפואידים שלישוניים

CXCL13 המיוצר על ידי תאי סטרומה פיברובלסטיים הוא כימוקין חיוני עבור תאי B ו-Lymphoid-tissue inducer (LTi). עכברים חסרי CXCL13 אינם יוצרים בלוטות לימפה פרט לבלוטות הפנים, צוואר הרחם והמזנטריות [126]. ניתן להשיג אינדוקציה של היווצרות TLS [127] בעכברים על ידי ביטוי יתר של CXCL13 המונע על ידי מקדם האינסולין של חולדות (RIP), הפעיל בלבלב וב-כִּליָה. זה מוביל להיווצרות TLS המתאפיין באזורי תאי B ו-T מופרדים, נוכחות של DCs קונבנציונלי ורשת צפופה של תאי סטרומה וכלי דם מסוג אנדותל גבוהים (HEV) [128]. CXCL12 (או פקטור 1 שמקורו בתאי סטרומה (SDF1)) מתבטא על ידי תאי סטרומה של מח העצם והוא קריטי בהמטופואזה של מח העצם והתפתחות תאי B [129]. CXCL12 מתבטא על ידי HEVs באיברים לימפואידים משניים (SLO) ופועל ככימוקין חיוני לגיוס תאי B, בעוד שתאי T לרוב אינם מגיבים [130] (טבלה 1).

תאי אפיתל צינוריים מעכברים המועדים לזאבת יכולים לבטא קולטני IL-23 ולייצר את הכימוקין CCL20 שיכול למשוך לימפוציטים אלכִּליָהinterstitium (איור 1) [7]. יתר על כן, IL-23 הפועל על תאי אפיתל צינורי יכול לדכא את הייצור של ארגינאז 1 אשר מפרק ארגינין ולכן מוביל לריכוזים מוגברים של ארגינין הנחוצים לצמיחה מקומית של לימפוציטים [7]. באמצעות המנגנון הראשון, תאי אפיתל צינוריים מסוגלים לייצר כימוקינים פרו-דלקתיים כדי למשוך לימפוציטים שניתן להפעיל אותם באופן מקומי. באמצעות המנגנון השני, תאי אפיתל צינוריים יכולים להציג יכולות מדכאות חיסוניות שניתן למנוע בנוכחות IL-23 ואולי ממריצים אחרים.

CCL19 ו-CCL21 מתבטאים על ידי HEVs וכמה תאי סטרומה. הם הליגנדים ל-CCR7 המצויים בתאי T, DCs ותאי LTi. עכברי Plt שחסרים את הגן CCL19 ו-CCL21 המתבטאים על ידי רקמה לימפואידית בכלי לימפה חשפו תפקיד קריטי ל-CCR7 ו-CCL19/CCL21 בתאי T. במודל RIP-expression, CCL21 הוכח כיעיל יותר מ-CCL19 בהשראת היווצרות TLS [131,132]. עם זאת, אפילו עם ביטוי יתר של CCL21, אין היווצרות ברורה של זקיקי תאי B [131]. ל-CCL28 תפקיד בגיוס וביתות של תאי B ו-T ומקדם תגובות חיסוניות אדפטיביות [133-135]. אותות מהאינטראקציה בין CCL28 ו-CCR3/CCR10 מניעים תהליכים אלה ומושכים תאי חיסון שונים מהשכונה המקומית [135,136]. לאחרונה, נצפה גיוס תאי Treg על ידי CCL28, מה שמוכיח שיש לו תפקיד באפנון של מערכת החיסון, שמירה על סבילות לאנטיגנים עצמיים ומניעת התפתחות של מחלות אוטואימוניות [137,138] (טבלה 1).

חברי משפחת העל של TNF (TNFSF), כלומר TNF, לימפוטוקסין (LT) ו-, וקולטני האיתות שלהם TNFRI/II ו-LT R, הוצעו לקדם את היווצרות TLS. כמו כן, ביטוי חוץ רחמי של TNF או LT, אך לא LT, בשליטה של ​​RIP הוביל להיווצרות TLS [139,140]. ההשפעה המהותית ביותר נראתה כאשר LT ו-LT באו לידי ביטוי משותף, וכתוצאה מכך הצטברות לויקוציטים פולשנית באיי הלבלב, ו-TLS גדול משמעותית מאלה שנוצרו בעכברים טרנסגניים LT [139]. TNFR-I הוא הרגולטור הבסיסי של אורגנוגנזה של רקמות לימפואידיות ויצירת מרכז נבט, ולא TNFR-II [141], והוא מתווך TLS לבלב המושרה על ידי LT [142]. הפעלה של TNFR-I ו-LT R הייתה מעורבת גם ב-TLS של אבי העורקים, שבה סטייה של איתות LT R מובילה לדיכוי של ביטוי CCL21 ו-CXCL13, עם התוצאה של היווצרות HEV מופחתת והפרעה בהתפתחות TLS [143,144] (איור. 2).

בעוד שהשפעה של LT, לבד או עם LT, נראית ברורה, תפקידו של TNF שנוי במחלוקת. בחלק מהמחלות הדלקתיות, כולל אלו המערבות TLS, ל-TNF יש פעילות אנטי דלקתית [144]; אינסוליטיס בעכברי NOD וזאבת בעכברים ניו זילנדים משתפרים לאחר הזרקת TNF [144,145].

ביטוי-יתר מהונדס של IL-6 ו-IL-6R מוביל להצטברות פריוסקולרית של תאי B ותאי B פלזמה בוגרים [146]. IL-1 המיוצר על ידי MSCs מתבטא יתר על המידה בעכברים המועדים לזאבת ועשוי לתרום להיווצרות TLS [47]. גירוי של תאי T עם ביטוי המושרה על ידי IL-4 או IL-7 של LT; IL-7 היה החזק ביותר עבור תאי CD4 פלוס T [131]. משפחת הגנים IL-17 חיונית בהגנה מפני פתוגנים והייתה מעורבת בתרחישים דלקתיים כרוניים שונים. בדומה לחברי ה-TNFRSF, אותות קולטן IL-17 דרך תאי T NF-κB ו-IL-17 מושרים על ידי IL-6, TGF ו-IL-23, אך מעוכבים על ידי IL-27. IL-17 הוא, לפיכך, מתווך חיוני לליפופוליסכרידים המושרה בערך [147]. IL-7R מבוטא על ידי תאי LTi ויחד עם CXCR5) IL-7 מקדם את היווצרותם ב-SLOs [126].

BAFF עשוי לקדם פגיעה ברקמות על ידי השפעה על האיכות והכמות של ציטוקינים מונעי תאי T כגון IL-17, IL-4 ו-IFN. רמות מוגברות של BAFF ב-כליותעלול לגרום לנזק גלומרולרי על ידי פלישת תאי T בתוך הגלומרולי, או על ידי גרימת היווצרות של תאי TH17. לא ברור אם מיקומם של תאי ה-T הוא תהליך מקביל או תלוי המקדם גלומרולונפריטיס ודלקת כליות tubulointerstitial. הוכח שחסימת גירוי משותף של תאי T [148] או נטרול IFN ו-IL-4 [149,150], מובילים לשיפור או עיכוב בשֶׁל הַכְּלָיוֹתפָּתוֹלוֹגִיָה. בהשוואה, נמצאו חדירת תאי T והצטברות בכִּליָהביופסיות מחולי SLE [151]. חדירת תאים חיסוניים לאזורי tubulointerstitial ב-SLE קשורה ל-LN [41], מה שמצביע על כך שהמיקום של תאי T בתוך הכליה חיוני במחלה.

3.3. כלים במבנים לימפואידים שלישוניים

TLS דומה לבלוטות הלימפה מבחינת מבנה, כלי דם, הרכב תאי ופרופיל כימוקין. תאי מערכת החיסון כוללים אזורי T ו-B ותאים המציגים אנטיגן, כולל FDCs ו-DCs בוגרים. הכלים ב-TLS מתחלקים בעיקר לכלי לימפה וכלי דם (איור 3).

שֶׁל הַכְּלָיוֹתכלי לימפה (LVs) נחשבים לחלק מהאינטרסטיטיום מכיוון שאין להם קרום בסיס, והם עיוורים וחסרים פריציטים [152]. נימים לימפתיים מבטאים PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 ו-VEGFR-3 [153]. כלי הלימפה של TLS מבטאים סמנים לימפתיים כגון LYVE-1, PROX-1, פודופלנין (בעכברים וגם בבני אדם) ו-D2-40 (בבני אדם) [154], כפי שדווח על ידי מחקרים שונים של כרוניכִּליָהדחייה [155,156], השתלות לב [157], מודלים טרנסגניים של עכברים [158] ומודל עכבר של מחלת ¨ ראשונית דמוית Sjogren הקשורה לגיל [159]. עם זאת, יש עדיין הרבה מה להבהיר.

לא ידוע אם כלי TLS ממלאים את אותם פונקציות כמו אלו שבלוטות הלימפה. נראה שהם תורמים לניקוז נוזלים, אבל זה לא נחקר במלואו. כמו כן, לא ידוע אם LVs נושאים אנטיגן ותאים בתוך ה-TLS ותאים הרחק מ-TLS, כמו כלי אפרנטי ו-efferent בבלוטות לימפה. העובדה ש-TLS LVs מכילים לעתים קרובות תאים [159,160], מרמזת שיש להם תפקיד כטרנספורטרים דרך הביטוי של CCL21, המקיים אינטראקציה עם תאים המבטאים CCR7-. עם זאת, LVs בחלק מה-TLS צוברים תאים, מה שמצביע על כך שהם אינם מקלים על ניקוז תאי ויש להם תפקוד efferent לקוי.

תאים תושבי בלוטות הלימפה מבטאים ספינגוזין-1 פוספט (S1P) והאינטראקציה שלו עם הקולטן S1P1 בלימפוציטים חשובה ליציאתם מבלוטות הלימפה. FTY720 (fingolimod) הוא אגוניסט S1P1 הגורם להפנמה ולהצטברות של לימפוציטים בבלוטות הלימפה [161], ובכך מתפקד כמדכא חיסון. כאשר עכברי NOD עם TLS בלבלב מטופלים ב-FTY720, הם לא ממשיכים לפתח הרס איים וסוכרת [162]. FTY720 מעכב את התקדמות המחלה רק בזמן שהעכברים מציגים TLS [163]. ה-TLS של הלבלב שלהם היה קשור לציוני אינסוליטיס גבוהים לאחר טיפול ב-FTY720, מה שמעיד על כך שתאים כלואים בתוכם. הרס איים וסוכרת התרחשו תוך ימים לאחר הפסקת הטיפול ב-FTY720 [162,164]. לפיכך, נראה ששיפוע S1P משפיע על סחר בלימפוציטים ב-TLS LVs. Fingolimod עשוי לאלץ TLS להתמוסס בחולים ובעכברים עם זאבת.

LVs מעבירים אנטיגנים מסיסים או הקשורים לתאים לתוך בלוטות הלימפה. Plasmalemma vesicle-associated protein (PLVAP) מתבטא על ידי תאי אנדותל לימפה של כלי דם בסינוס הלימפתי בבלוטות הלימפה. תאי אנדותל לימפה חיוביים ל-PLVAP תורמים לניפוי של לימפוציטים ואנטיגנים בעלי משקל מולקולרי גבוה הנכנסים לבלוטות הלימפה [165]. מכיוון ש-TLS מכיל מערכת צינורות [166], סביר לשאול האם LVs ב-TLS ובלוטות הלימפה פועלים באופן דומה. הובלת אנטיגן עשויה להיות פחות קריטית מאשר ב-SLOs מכיוון שהאנטיגן הוא מרכיב ממשי של TLS. עם זאת, מכיוון שתאים המציגים אנטיגן נמצאים בדרך כלל ב-TLS, זה נתון לוויכוח.

כפי שצוין לעיל, LVs בבלוטות הלימפה מציגים אנטיגנים עצמיים [167-169] או ישירות דרך הביטוי של מולקולות היסטו-תאימות עיקריות (MHC) או אנטיגן על תאים המציגים אנטיגן 'קלאסיים'. הצגת אנטיגן עצמי על ידי LVs [167] עשויה להקל על אינדוקציה של סובלנות או הפעלה של תאי T בבלוטות לימפה או TLS. מחקרים שחקרו את היכולת של TLS LVs להציג אנטיגן ולעורר אף אחת מהתוצאות הללו לא נערכו.

HEVs הם כלי דם חיוביים עם מבנה מובחן. נראה כי ל-HEV יש תפקיד בהובלת לימפוציטים הנישאים בדם אל TLS. תופעה זו היא סוג של הסתננות ייעודית שבעיקר תאי זיכרון T עם ביטוי נמוך של L-selectin (ייתכן בגלל הביטוי של PNAd) יכולים להיכנס ל-כִּליָה[139]. מחקר ניסיוני בעכברים שחסר להם LT או LT LN מצא שהתפתחות HEVs המבטאים PNAd נבלמת, מה שמוביל להפחתה בגודל ובתאיות של חדירות לימפואידיות [139]. לפיכך, יתכן שיידרש איתות LT R עבור צבירה לימפואידית מאורגנת ויצירת HEV.

4. מסקנות ושאלות פתוחות

למרות שתגובות חיסון שנוצרות ב-SLOs יכולות ליצור הגנה מפני פתוגנים, תגובות אוטו-אימוניות ב-TLS עשויות להיות הרסניות. למרכזי הנבט ב-TLS יש מאפיינים דומים למרכזי הנבטים ב-SLOs ומהווים קרקע להתרחבות שיבוטית של תאי חיסון ולהיפרמוטציה סומטית [41]. למרות שנוכחותם של קומפלקסים חיסוניים נחשבה חשובה ביצירת TLS, עדויות עדכניות יותר מצביעות על כך שבהשפעת ציטוקינים תאי אפיתל צינוריים יכולים לייצר ציטוקינים המסוגלים למשוך תאי T [7].

הוכח כי תאי B הקיימים ב-TLS עברו היפרמוטציה סומטית [41] ולכן הייצור המקומי של נוגדנים עצמיים והיווצרות אפשרית של ICs באתרו בטוח. תאי Th17 נמצאים ב-כליותשל אנשים ועכברים עם זאבת המעיד על התרומה הישירה של תאים אלה בתגובה הדלקתית וכִּליָהנזק [101,170–172]. העובדה שרפרטואר TCR שלכִּליָההחדירה של תאים בעכברים ואנשים עם זאבת מוגבלת [93] מצביע על כך שמזהים אנטיגנים ספציפיים לכליה, שעדיין נמצאים בהרחבה. תאי Th17 חיוניים ביצירת TLS בהתפשטות הדלקת במערכת העצבים המרכזית ובריאות היילוד [173-175]. ניתן לצפות תפקיד דומה עבור התאים בהקמת ותחזוקה של דלקת ב-LN.

נוכחותם של תאי Treg ב-כִּליָהTLS ותפקודם האפשרי אינו ידוע. יתכן שהם מודרים באמצעות מנגנונים לא ידועים או אם קיימים הם נעלמים מתפקודם הצפוי. ידוע שתאי Treg בנוכחות סביבה דלקתית מאבדים את תפקודם הרגולטורי [78].

למרות שנטען כי עוצמת הדלקת הבין-סטילית מייצגת סימן מבשר רעות שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתעדיין לא ידוע כיצד TLS תורםכִּליָהנֵזֶק. תאי T עלולים להרוסכִּליָהתאים חיים כמוהו הוכחו עבור פודוקיטים [21], באמצעות ציטוטוקסיות ישירה או על ידי פגיעה בתפקוד של תאי כליה באמצעות פעולת ציטוקינים כפי שהוצג עבור IL-23 [7] ו-BAFF [123].

לא ידוע לחלוטין הוא תחום התרומה של TLS לפיתוחכִּליָהפיברוזיס שהיא בלתי הפיכה ומגדירה את סוף הפונקציה. ציטוקינים המיוצרים על ידי התאים החודרים יחד עם תרומתם של גורמים אחרים המיוצרים על ידי תאים תושבי כליה עשויים לקדם ייצור קולגן על ידי פיברובלסטים.

טכנולוגיות עתידיות, כולל רצף RNA חד-תא [176] ותעתיק מרחבי יאפשרו את אפיון האינטראקציות בין תאים הכוללים את TLS וכִּליָהתאי מגורים. הם עשויים גם לאפשר אפיון של תת-קבוצות בקרב חולים עם LN, שכן בטוח ש-LN הוא הטרוגני קלינית ופתוגנטית. המאמצים להפוך את הפתולוגיה של הכליות על ידי אספקת תרופות לכִּליָהתאים גרים (פודוקיטים [22], תאי אפיתל צינוריים [7]) אמורים לאפשר שיקום יעיל יותר של תפקוד תאי הכליה, בעוד שתופעות הלוואי הנובעות מהמתן המערכתי נמנעות.

תודות

נתמך על ידי מענק מחקר של רשות הבריאות האזורית של צפון נורווגיה HNF 1427-18.

מתוך: 'משחק גומלין של חיסון וכִּליָהתאים תושבים ביצירת מבנים לימפואידים שלישוניים בזאבת נפריטיס' על ידיSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 The Authors. פורסם על ידי Elsevier BV זהו מאמר בגישה פתוחה תחת רישיון CC BY.