תובנות על הפתוגנזה של מחלות ניווניות: התמקדות בתפקוד מיטוכונדריאלי ולחץ חמצוני חלק 3
Jul 16, 2024
4.3.3. DNA
ROS יכול לגרום לסוגים רבים של נזק ל-DNA, כגון שינוי בסיס, מודיפיקציה של deoxyribose, הפסקות גדילים בודדים (SSBs) ושברי גדילים כפולים (DSBs), קישורי DNA או אתרים א-בסיסיים [235].
ככל שאנו לומדים יותר על ביולוגיה, אנו מגלים ששינויי בסיס יכולים להשפיע על הזיכרון האנושי. הרעיון הזה מרגש מאוד כי זה אומר שאנחנו יכולים להשתמש בשינויים האלה כדי לשפר ולשפר את תפקוד המוח שלנו.
מחקרים הראו שהוספת מתילציה ל-DNA של אקסון יכולה להשפיע על יצירת זיכרון ויכולת למידה מרחבית. בדגימות רקמת מוח אנושי, זוהה בסיס ה-DNA 5-Hydroxymethylcytosine (5hmC) והביטוי שלו באזור קליפת המוח הבוגר האנושי גדל.
מחקר נוסף הראה שרכישת מידע חדש ואיחוד זיכרונות דורשים לפחות שתי תפקודי מוח שונים, כלומר "הקלטה" ו"שכפול". בשלב ההקלטה, נוירונים כולינרגיים משחררים אצטילכולין כדי להעביר מידע מהזיכרון לטווח קצר לזיכרון לטווח ארוך. בתהליך זה, מתילאז (DNA methyltransferase) ממלא תפקיד חשוב מכיוון שהוא יכול למלא תפקיד חשוב בוויסות ביטוי הגנים כאשר נוצרים זיכרונות חדשים.
בשלב הבא, שלב ההתרבות, נוירונים משחזרים חוויות קודמות. משמעות הדבר היא שהזיכרון המאוחד ממוקם בזיכרון לטווח ארוך, וחלק מהמומחים מאמינים שהמתילציה של גנים אלה מומרת לצורה שקל מאוד להפוך אותה, כגון 5-Hydroxymethylcytosine. כלומר, לחומצה יוטינית תפקיד מפתח בגיבוש הזיכרון לטווח ארוך.
לכן, אנו יכולים לראות ששינוי בסיס וזיכרון קשורים קשר הדוק. זה מספק לנו תקווה גדולה לתכנן כמה טיפולים חדשים כדי לשפר את יעילות המוח, כגון שיפור קוגניטיבי, ולהימנע מחסרים קוגניטיביים. למרות שיש עוד הרבה עבודה לעשות, זהו אחד ממחקרי פריצת הדרך בהבנה ובחקירה שלנו של מערכות עצבים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם את אספקת החמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח מקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.
DNA מחומצן הוא כנראה הנוירונים הנפוצים ביותר ב-DNA lesionin [236]. בתנאים רגילים, ROS יכול לגרום ל-50,000 נגעי DNA/תא/יום [237], ועיכובים בתיקון נזקי DNA יכולים לגרום לאי יציבות גנומית ולעורר מפלי איתות המובילים למוות תאי [238].
לתאים יש מנגנוני תיקון שונים, כגון תיקון כריתת בסיס (BER), תיקון אי-התאמה (MMR), תיקון כריתת נוקלאוטידים (NER) ומנגנוני תיקון חד (SSBR) ודו-גדילי שבירה (DSBR) [239].
בסיסי DNA מחומצן מוסרים בעיקר על ידי מנגנון BER/SSBR וכוללים הסרה של הבסיס הפגוע על ידי DNA גליקוזילאז ספציפי (DG), חתך של האתר הבסיסי על ידי AP-endonuclease (APE1), מילוי הרווח שנוצר על ידי DNApolymerase , ואיטום של גדיל ה-DNA הפגוע על ידי ליגאז DNA [240].
זוהו מספר DGs, כגון uracil-DNA glycosylases (UDGs), thymine DNA glycosylase (TDG), או DGs ספציפיים לבסיס מחומצן, כגון 8-oxoGuanine (8-oxoG) DNAglycosylase (OGG1) [ 241,242]. OGG1-1a מעורב בתיקון DNA גרעיני, בעוד OGG1-2a תורם לתיקון DNA מיטוכונדריאלי [243].
APE1 מבקע את עמוד השדרה הסוכר-פוספט של ה-DNA באתר הבסיסי. זרחון של האנזים, כפי שקורה לאחר חשיפה ל1-מתיל-4-פנילפירידיניום (MPP+), מפחית את פעילות האנזים שלו ומביא להצטברות של DNA פגום בנוירונים [244].
DNA מיטוכונדריאלי נוטה אף יותר לנזק חמצוני מכיוון שהגנום המיטוכונדריאלי ממוקם קרוב ל-IMM, האתר של יצירת ROS המיטוכונדריאלי, ומכיוון שהוא חסר היסטונים מגנים [245]. מכיוון שבקרת איכות ה-DNA המיטוכונדריאלי חיונית לתקשורת עם הגרעין, המיטוכונדריה מכילות אנזימים נוגדי חמצון ואנזימים תיקון DNA, כגון OGG1 ו-MUTYH (mutY DNA glycosylase) [246].
תפקוד מיטוכונדריאלי, כפי שקורה לאחר מחיקות mtDNA, יכול להוביל להפעלה של NF- κB דרך מסלול איתות תלוי ב-acalcineurin [247] ויכול, בתורו, להיגרם על ידי מולקולות איתות שונות. לדוגמה, PPAR- coactivator 1 ו- SIRT1 מווסתים את תפקוד המיטוכונדריה על ידי הפעלת הביטוי של גורם שעתוק מיטוכונדריאלי A (TFAM) [248].
בנוסף לנזק חמצוני מוגבר הנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני, מנגנוני תיקון DNA פגומים תוארו במחלות ניווניות של עצבים, כגון AD או PD [235].
נוירונים דופמינרגיים של חולי PD הראו וויסות על של מיטוכונדריאלOG1 ורמות גבוהות יותר של APE1 מזורחן [249]. לנוירונים מחולי AD היו רמות גבוהות יותר של בסיסי DNA מחומצן ב-DNA גרעיני כמו גם במיטוכונדריאלי [250], הראו ירידה בפעילות OGG1 [251], ורמות נמוכות יותר של UDG [252] בהשוואה לנוירונים מאנשים בריאים.
4.3.4. RNA ונזק חמצוני
RNA נמצא בשפע יותר, מהווה 80-90% מחומצת הגרעין בתאים [253], ופגיע יותר לנזק חמצוני בשל המבנה החד-גדילי שלו, הקרבה למיטוכונדריה, היעדר מנגנוני תיקון RNA מחומצן ופחות הגנה מפני חלבונים בהשוואה ל-DNA [60,254].
הפונקציות של מולקולות ה-RNA בתא מגוונות, וכוללות את ה-RNA הריבוזומלי (rRNAs), אשר יחד עם ה-Transfer RNA (tRNA) ו-Messenger RNA (mRNA) אחראים לסינתזת חלבונים, microRNAs (miRNAs), שהם לאחר תרגום מווסתים של ביטוי גנים, ורנ"א גרעיני וגרעיני קטן.
באופן מסורתי, mRNA נחשב כ-RNA המקודד [255]. ה-RNAs הלא-מקודדים ממלאים תפקידים חשובים בוויסות שחבור mRNA ותרגום mRNA [256]. הרדיקל האגרסיבי ביותר הוא רדיקל ההידרוקסיל, המיוצר בתגובות פנטון והאבר-וייס [257].
הוא מגיב עם גואנין ויוצר 8-הידרוקסיגואנוזין (8-OHG), אחד מהסמנים הביולוגיים הנפוצים ביותר של חמצון RNA [253]. הנזק המושרה על ידי התקפה חמצונית ל-RNA מוביל לבסיסים ונוקלאוזידים משתנים, ביקוע ופיצול של tRNA, אמינואצילציה או פגמים בהזיווג קודון-אנטיקודון [258] וגורם לשבירה ישירה של גדילי RNA [259], אי-התאמות בסיסיות ב-tRNAs, שגיאות תרגום [182], והפרעה בסינתזת חלבון [260] עם השפעה משמעותית על כדאיות התא.
למרות שלתאים יש כמה מנגנונים כדי לבזות תמלילים שהשתנו, כגון Decay-mediatedmRNA (NMD) [261], מנגנונים אלה נוטים להיות מוצפים עם ההזדקנות. כמו כן, מצטברים חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה [262].
5. פגיעות נוירונים סלקטיביים במחלות ניווניות
למרות שהמסלולים הרבים המובילים לייצור ROS מוגבר והשלכותיהם חלות על כל התאים, כל מחלה ניוונית עצבית מובילה לניוון של קבוצות מסוימות של נוירונים, מה שהוביל את החוקרים לחפש הסברים לפגיעות סלקטיבית זו של אוכלוסיות נוירונים.
5.1. פגיעות נוירונית סלקטיבית במחלת אלצהיימר
אובדן הזיכרון והירידה הקוגניטיבית האופייניים ל-AD נגרמים על ידי ניוון של קליפת המוח האנטורינאלית (EC), בעיקר של נוירונים בשכבה II (ECII), והיפוקמפוס, במיוחד באזור CA1 [72].
מחקרים הראו כי לנוירונים באזורים אלה יש דרישות אנרגטיות גבוהות והם רגישים מאוד לירידה באספקת חמצן וגלוקוז [263]. בנוסף, נוירונים פירמידליים CA1 ו-EC II הם גלוטמטרגיים ובכך פגיעים יותר לרעילות NMDA אקציטואלית ולהשפעות המזיקות של ריכוזי סידן תוך-תאיים מוגברים [264], בניגוד לאינטרנוורונים מעכבים ניאו-קורטיקליים, שיש להם רמות גבוהות של חלבוני קושרי Ca2+- [265] ].
סדרה של סימני היכר מולקולריים של נוירונים פגיעים תוארו לאחרונה. לדוגמה, לנוירונים פירמידליים של ECII יש פגיעה בפעילות של מווסת שחבור טאו, ככל הנראה קשורה לדינמיקה מופרעת של מיקרוטובוליות [266], מה שעשוי להקל על התפשטות טאו לאזורי מוח אחרים באמצעות נוירונים CA1 [267].
הוכח כי תת-אוכלוסיות נוירונים מעוררות פגיעות באופן סלקטיבי מבטאות RORB (RAR-related Orphan Receptor B), תוך שהם מציגים הבדלים בביטוי של גנים המקודדים סינפסה לעומת חלבונים ממוקמים באקסון, תת-יחידות של תעלות האשלגן, מולקולות איתות של חלבון G ומולקולות אותות של מולקולות נוירוטרנסמיטר. [268].
עם זאת, עדיין יש לאפיין את הקשרים בין ביטוי RORB, הצטברות של טאו מזורחן וניוון עצבי.
5.2. פגיעות נוירונית סלקטיבית במחלת פרקינסון
התסמינים המוטוריים של PD נגרמים מאובדן של נוירונים דופמינרגיים ניגרליים המובילים לדלדול דופמין ברצועה הגבית [269]. מבחינה מבנית, נוירונים אלה מגלחים אקסונים ארוכים ומסועפים מאוד (עד 4.5 מ'), כשהם מחוברים למספר רב של נוירונים (עד 2.4 מיליון סינפסות) [270,271], מה שדורש צפיפות גבוהה של אקסונאלמיטוכונדריה ומאתגר את הביו-אנרגטיה של המיטוכונדריה [272].
ברמה המולקולרית, לנוירונים דופמינרגיים ניגרליים יש יכולת חציצה נמוכה של Ca2+- למרות עומסים גבוהים של Ca2+ תלויי פעילות, אשר מגבירים את יצירת OXPHOS ו-ROS [273] ועשויים לקדם נזק ל-mtDNA [274]. בנוסף, המטבוליזם של הדופמין עצמו מוביל ליצירת ROS וגורם להצטברות מחיקות mtDNA [275].
5.3. פגיעות נוירונים מוטוריים בטרשת צדדית אמיוטרופית
סימן ההיכר הפתולוגי של ALS הוא ניוון של נוירונים מוטוריים עליונים ותחתונים, שלשניהם יש אקסונים ארוכים מאוד, ולכן תלויים בתפקוד תקין של המיטוכונדריה ובסחר [72].
גודל היחידה המוטורית הגדולה מטיל דרישות אנרגטיות גבוהות לנוירונים מוטוריים בעמוד השדרה כדי לשמור על העברה עצבית והתכווצות שרירים [276].
השימור היחסי של נוירונים מוטוריים בגרעין האוקולומוטורי, הטרוקליארי והאבדוקנס עשוי להיות קשור למספר הקטן של סיבי שריר מועצבים (עד חמישה סיבי שריר לעומת לפחות 300 סיבים המוטרפים על ידי נוירונים מוטוריים בעמוד השדרה) [277], הענב המסוים. מבנה דומה של הצומת הנוירו-שרירי [278], כמו גם יכולת החציצה הגבוהה של Ca2+ של נוירונים אלה [279].
6. מתח חמצוני במחלות ניווניות
מחקרים הראו יותר ויותר נוכחות של סמני מתח חמצוני במערכת העצבים של חולים הסובלים ממחלות ניווניות, אך המסלולים המולקולריים רק מתחילים להתברר.
התיאור של פגמים גנטיים המובילים ל-AD, PD,HD או ALS עזר בזיהוי השפעות במורד הזרם של החלבונים המוטנטים, כאשר מסלולים דומים הוכחו לאחר מכן בצורות אידיופטיות של המחלות. עם זאת, הפתופיזיולוגיה עדיין לא הובהרה לחלוטין, למרות הידע המצטבר שכבר הוביל לניסיונות טיפוליים.
6.1. מתח חמצוני במחלת אלצהיימר
מקרים משפחתיים של AD עם מוטציות של Presenilin 1 (PS1) ו-2 (PS2) קישרו פתוגנזה של AD עם הומאוסטזיס מופרע של סידן [280]. PSs מתקשרים עם קולטני הריאנודין [281] ומשפיעים על צימוד ER-מיטוכונדריה [282].
ואכן, מספרי MAM גבוהים תוארו במודלים של בעלי חיים של AD ופיברובלסטים או רקמת מוח של חולי AD [283]. בנוסף, אגרגטים A יכולים לתווך העברת Ca2+ מ-ER ל-themitochondria דרך MCU [284], בעוד טאו מעכב את פליטת הסידן המיטוכונדריאלית [285].
יתר על כן, A יכול ליצור תעלות חדירות לסידן בממברנות [286,287], בעוד טאו יכול ליצור תעלות יונים לא סלקטיביות בשכבות דו-שכבות שומניות [288]. ההשפעות המזיקות של הגברת סידן המיטוכונדריאלי בהשראת תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולחץ חמצוני תוארו בסעיפים הקודמים.
באסטרוציטים, A המקיים אינטראקציה עם קולטני חישת הסידן (CaSRs) גורם להורדת ויסותם, מה שמוביל נוירונים שכנים להפריש חדש A , תחמוצת חנקן ופרוקסיניטריט [289].
במיטוכונדריה, אחד השינויים המוקדמים ביותר הקשורים ל-AD הוא אפוקסידציה של ATPsynthase וכתוצאה מכך הפחתה בתפקודו, המתוארת בנוירונים של EC כבר בשלבי Braak I-II [290,291]. ממוקם בתוך ה-IMM, מוכנס בשכבת שומנים עשירה ב-PUFA, וקרוב למטריקס המיטוכונדריאלי, האנזים הוא מטרה קלה לרדיקלים חופשיים הנוצרים על ידי קומפלקסים I ו-III [292].
בנוסף לכשל אנרגטי, שינוי סינתאז ATP מגביר עוד יותר את ייצור ROS עם התגברות של שינויים חמצוניים של מולקולות ביולוגיות [293].
במפל זה, רוב מוצרי חמצון השומנים המותקנים מעורבים במטבוליזם של אנרגיה, הגברת כשל אנרגטי, ואחריהם חלבונים המעורבים בהולכה פנימית, הגנות נוגדות חמצון ותעלות יונים, כפי שמוצג בטבלה 1.
התקשורת בין המיטוכונדריה לגרעין והיבוא של תת-יחידות מיטוכונדריאליות מקודדות גרעיניות נפגעות על ידי פגמים ביו-אנרגטיים וחלבונים מיטוכונדריאליים לא מתפקדים, מה שמוביל לשינוי בביטוי של קומפלקסים ואנזימים מיטוכונדריאליים מווסתים ומבניים [299]. גם חילוף החומרים של השומנים משתנה, עם שינויים בפרופילים הליפידומיים המתוארים ב-AD, במיוחד ב-EC [300].
הנזק החמצוני ל-PUFAs מוביל להפחתה של חומצות שומן אלו ברפסודות השומנים ב-EC מהשלבים המוקדמים של AD [301], עם השלכות על עובי הממברנה, נזילות, עקמומיות, כמו גם פעילות של חלבונים הקשורים לממברנה, המעדיפים עיבוד עמילואידגני של עמילואיד. חלבון מבשר.
נראה כי מתח חמצוני מיטוכונדריאלי, מטבוליזם של שומנים בדם, חמצון שומנים ופגמים ביו-אנרגטיים הם כולם חלק מלולאה מתקיימת עצמית התורמת להגברת הדינמיקה המיטוכונדריאלית, סחר מיטוכונדריאלי, פגיעה במיטופאגיה ואינטראקציה לקויה [290].
ההצטברות התוך תאית של עמילואיד בטא (A) וטאו פוספוריל מעוררת הרבה מהדינמיקה המיטוכונדריאלית המשתנה, המתבטאת כפיצול מיטוכונדריאלי מוגזם, עם מספר מוגבר וירידה בגודל המיטוכונדריה [302]. גם A וגם טאו פוספוריל הגדילו את פעילות ה- GTPase של Drp1, מה שמוביל לפיצול מיטוכונדריאלי מוגזם [303,304].
במבחנה, קווי תא APP מוטנטיים הציגו ריכוזים גבוהים של mRNA וחלבונים של ביקוע מיטוכונדריאלי ורמות מופחתות של mRNA וחלבונים של היתוך מיטוכונדריאלי [305]. כמו כן, הוכח כי טאו מזורחן מוריד את Opa1 ומגביר את ה-Mfn1 ו-Mfn2 [306].
בנוסף, הצטברות ציטופלזמה של A מובילה לדלדול של רמות פרקין ו- PINK1, ובכך מפריעה למסלול המיטופגיה. מיטופאגיה פגומה גורמת להצטברות של ואקוולים אוטופגיים בסומה העצבית ונוירונים לא מתפקדים [307], תהליך המוגבר על ידי המאפיינים המיוחדים של המיטופגיה בנוירונים, כאשר ליזוזומים בוגרים מרוכזים בגוף התא ואילו מיטוכונדריה משתרעת לאורך האקסונים והדנדריטים של נוירונים, ויוצרים נוירונים. מיטופאגיה תהליך איטי יותר [308].
בנוסף, אוליגומרים A מקיימים אינטראקציה עם ואקוולים אוטופגיים בחלקים הרחוקים של האקסונים, מה שמוביל לעיכוב של תחבורה מיטוכונדריאקסונלית [309]. בנוסף, במודלים של מעבדה, מוטציות בגן PS1 שינו את החמצה הליזוזומלית [310] והובילו לביטוי מופחת של גנים הקשורים לאוטופגיה דרך מסלול האיתות ERK/CREB [311].
לחלבון טאו יש גם תרומה חשובה להגנה על התנאים הפיזיולוגיים של הגנומיין התא, על ידי קשירת כרומטין [236]. מצב ההיפר-פוספורילציה של טאו מפריע לתפקוד זה, ויוצר את הנחות היסוד לגרימת נזקי DNA חמצוני יותר ואת הזמן הארוך יותר הדרוש לתיקון נגעי ה-DNA הללו [236].
אסור להתעלם מהתפקיד של הפעלת מיקרוגליה ודלקת כרונית בפתוגנזה של AD. Microglia, התאים המולדים דמויי מקרופאגים חיסוניים של מערכת העצבים, מהווים כ-10% מאוכלוסיית התא במוחות בריאים של מבוגרים [312].
ב-AD, למיקרוגליה יש ביטוי מוגבר של קולטני משלים המובילים לוויסות על של מסלול האיתות NF-κB, קולטני Fc המופעלים על ידי A (אשר גורם לביטוי של חלבון דלקתי של MIP-macrophage-1), וביטוי מוגבר של קולטני ה-Scavenger A{ {4}} ו-B (SCARA ו-SCARB) [313,314]. קישור של A ל-SCARB-2 מפעיל מיקרוגליה, לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים ו-ROS [315].
רמות מוגברות של טאו, על ידי השראת ביטוי של קולטנים דמויי אגרה, מובילות גם לשחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים IL-1, IL-6 ו-IL-8 דרך ה-NF-κB מסלול איתות [316]. למרות שדלקת מפעילה אוטופגיה בתאים [108], מכיוון שפגיעה באוטופגיה משפיעה גם על תאי מיקרוגליה, הפנוטיפ המיקרוגליאלי הדלקתי הכרוני תורם לנזק נוירוני ב- AD [317].
6.2. מתח חמצוני במחלת פרקינסון
PD היא המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה, המציגה ליקויים קוגניטיביים ונוירו-שריריים כאחד.
למרות שרוב המקרים הם ספוראדיים, מספר מוטציות תוארו בצורות משפחתיות ומוקדמות של PD, כגון מוטציות ב-PARK1 (מקודד PINK1), PARK2 (מקודד לפארקין), PARK1/4 (-synuclein), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2, או HTRA2, מדגישים את המעורבות של מסלול פירוק חלבון יוביקוויטין, עקה חמצונית, מסלול הישרדות תאים, תפקוד מיטוכונדריה ואפופטוזיס בפתוגנזה של PD3,31111.
סימן ההיכר הפתולוגי של PD הוא הצטברות של תכלילים בלתי מסיסים המורכבים בעיקר מסינוקלאין (גופי לואי) בעיקר בנוירונים דופמינרגיים ניגרליים [61].
המחקר של תסמונות פרקינסון הנגרמות על ידי רעל עזר בהבהרת PDpathogenesis. במאה ה-20, הוכח שחשיפה ל-1-מתיל-פניל 4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרפירידין גורמת לתסמינים הדומים לפרקינסוניזם חמור [319] על ידי הפרעה עם קומפלקס I של ETC.
יתר על כן, במסגרת ניסוי, רוטנון, מעכב complexI, הוביל לאפופטוזיס בתאי נוירובלסטומה אנושיים, וממצא זה הורחב כדי לדון במעורבות של חשיפה לחומרי הדברה באטיולוגיה של PD [320].
לאחר מכן, מספר חוקרים דיווחו באופן עקבי על פגם של קומפלקס I של המיטוכונדריה ETC שהוביל לירידה של 30-40% בפעילותו [48,321], שנגרם על ידי ירידה בקצב ייצור של יחידות משנה מורכבות I, הרס של המבנה שלה, ונזק חמצוני. 322]. -synuclein מכוון למיטוכונדריה ומוביל לירידה בפעילות המורכבת [323].
מוטציות LLRK2 (לאוצין עשירה בקינאזה חוזרת 2) יכולות להעלות את רמות הסינוקליין [324]. PINK1 ופרקין מווסתים את המיטופגיה, כפי שתואר קודם לכן. DJ1 חשוב לשלמות המיטוכונדריה ולדינמיקה; ביטוי יתר של DJ1 הוכח כמפחית פיצול מיטוכונדריאלי המושרה על ידי רוטנון, ללא תלות ב- PINK1 [325].
ראיות משכנעות הראו הצטברות מוגברות של שומנים, חלבונים ותוצרי חימצון DNA בנוירונים המתנוונים ב-PD [326-328] יחד עם הפחתה של נוגד החמצון GSH [329], ובכך כרוך בעקה חמצונית בפתוגנזה של PD.
בתחילה, ROS מקורו כנראה ב-ETC, גורמים חיצוניים וחמצון דופמין אוטומטי [330], המוגבר מאוחר יותר על ידי מטבוליזם מונואמין אוקסידאז B של דופמין, תגובות דלקתיות או תרומת מתכות כבדות [331].
הוכח ש-ROS מעורר הפעלה לא שגרתית של חלבון ברזל 1, ובכך תורם הצטברות טוירון בתאים דופמינרגיים [332]. מי חמצן יכול לפזר בקלות לנוירונים סמוכים, שם הוא יכול ליצור רדיקלים הידרוקסילים באמצעות האינטראקציה שלו עם ברזל [55].
מוטציות PINK1 בתחום הקינאזות של המולקולה הממוקמת במיטוכונדריה מגבירות גם את רגישות התאים ללחץ חמצוני [55,333].
For more information:1950477648nn@gmail.com
