דלקת, לימפה ומחלות לב וכלי דם: הגברה על ידי מחלת כליות כרונית Ⅱ

ויסות לימפתי של דלקת ו-CVD-דלקת כרוניתמהווה גורם סיכון מרכזי ל-CVD. לימפאנגיוגנזה ועיצוב כלי דם מופעלים מחדש בתגובה לדַלֶקֶת[30], ולמערכת הלימפה יש תפקיד אינטגרלי בתיווך התגובה הדלקתית על ידי ויסות ניקוז נוזלים בין תאי וסחר של מקרומולקולות כולל ציטוקינים, שברי רקמה, הורמונים ואנטיגנים זרים [35]. לפיכך, מערכת הלימפה היא משפיעה עיקרית על התקדמות CVD ועשויה להיות מטרה טיפולית בלתי מנוצלת. כלי הלימפה ממלאים תפקיד אינטגרלי בהתקדמות של טרשת עורקים, כפי שהוכח במחקרים בבעלי חיים, שהראו כי לעכברים עם תפקוד לימפתי לקוי שהצטלבו עם עכברים טרשתיים היו רמות גבוהות של ליפופרוטאינים אתרוגניים וטרשת עורקים מואצת, בהשוואה לביקורות היפר-כולסטרולמיות עם לימפה פונקציונלית [36]. אי יציבות הפלאק והפסקת התקדמות המחלה כרוכים בהסרה והפרשה של כולסטרול ממאגרי מקרופאגים בתוך דופן העורקים, תהליך הנקרא הובלת כולסטרול הפוכה. כולסטרול עובר הידרוליזה תחילה ולאחר מכן מגויס למקבלי ליפופרוטאינים כגון apoAI, מה שגורם להיווצרות HDL. לאחר מכן נדרשים כלי לימפה כדי להקל על ההובלה של HDL מדופן העורקים לזרם הדם שם הוא זורם לכבד ומופרש [37, 38]. למרות שגישות שונות לשבש את הצמיחה והתפקוד של בלוטות הלימפה מאיצות טרשת עורקים, עדיין יש לקבוע את התפקיד המדויק של הובלת כולסטרול הפוך לא יעיל.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE לטיפולי CKD

כלי לימפה מצויים גם בשפע בכל שריר הלב, החלל התת-אנדוקרדיאלי ואפילו במסתמים האטrioventricular ו- semilunar, ולימפאנגיוגנזה משמעותית בעקבות MI באזורים הסמוכים לאוטם כמו גם באזורים לא פצועים [39]. התרומה הלימפתית לתגובה הדלקתית בעקבות פציעה כוללת הסרה של קרדיומיוציטים מתים והתחלת תיקון ועיצוב מחדש של רקמות [40]. נראה שזהו שלב קריטי לתיקון רקמות כפי שהוכח במחקרים בבעלי חיים שבהם הוגברה לימפאנגיוגנזה. במחקרים אלה, עכברים עם לימפאנגיוגנזה לבבית מוגברת הפחיתו היווצרות צלקת ושיפור תפקוד הלב בהשוואה לעכברי ביקורת [41]. יתרה מכך, במודלים של עכברים שבהם הלימפאנגיוגנזה הייתה מעוכבת, פגיעה לבבית ותפקוד לקוי החריפו לאחר איסכמיה-ריפרפוזיה של שריר הלב [42]. בהתבסס על יחסי הגומלין בין כלי הלימפה ואוטם שריר הלב, הוצעה אינדוקציה ממוקדת של לימפאנגיוגנזה כאסטרטגיה טיפולית חדשה לצורה זו של CVD [43].

יתר לחץ דם הוא גורם סיכון עיקרי ל-CVD המתלכד עם גורמי סיכון אחרים כגון עלייה בגיל, BMI וסוכרת. מחקרים הראו כי לימפאנגיוגנזה בעור ובשריר מתחילה בתגובה ליתר לחץ דם המושרה על ידי מלח וכוללת הפרשת מקרופאגים של גורם גדילה אנדותל כלי דם-C (VEGF-C) וכי חסימת לימפאנגיוגנזה גורמת לעלייה בלחץ הדם בתגובה להעמסת מלח [ 44]. מעניין לציין שמחקרים עדכניים הראו כי וויסות עלייה סלקטיבי של לימפאנגיוגנזה ב-כליה מוגנת מפני מלח- ויתר לחץ דם המושרה על ידי אנגיוטנסין II [45, 46]. יחד, תצפיות אלה מדגישות תפקיד קריטי של הלימפה ברקמות הלב והחוץ לבביות בקידום CVD.

תפקיד הדלקת והלימפה בהגברת CVD במחלת כליות כרונית

מחלת כליות מאיצה CVD—מחלת כליות כרונית (CKD), המוגדר על ידי מחלת הכליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) כהפרעות במבנה או בתפקוד הכליות הנמשכות יותר משלושה חודשים, ומשפיעות על 15-20% מאוכלוסיית העולם [47]. התוצאה הכוללת של CKD היא CVD. חולי CKD נוטים יותר למות מ-CVD מאשר להתקדם ל- CKD שלב סופי [48]. בחמש השנים האחרונות, הן המכללה האמריקאית לקרדיולוגיה/איגוד הלב האמריקאי (ACC/AHA) והןהקרן הלאומית לכליות(NKF) המליצו כי CKD ייחשב שווה ערך למחלת עורקים כליליים קיימת (CAD) כמנבא סיכון. הסיכון הקרדיווסקולרי המוגבר ניכר אפילו עם פגיעה בכליות מתונה, ועליות ניתנות למדידה בסיכון זוהו כאשר ה-GFR יורד ל-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר [49]. הסיכון ל-CVD ממשיך לעלותתפקוד הכליות יורד, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >סיכון גבוה פי 15 למוות מ-CVD בהשוואה לאוכלוסייה הכללית ללא CKD [50]. השכיחות המוגזמת של CVD באוכלוסיית CKD מסובכת עוד יותר בשל העובדה שהערך הניבוי של גורמי סיכון מסורתיים, כולל יתר שומנים בדם, יתר לחץ דם, סוכרת, עישון והשמנה, נחלש עםירידה בתפקוד הכליות, וכמה סיכונים מבוססים, כגון BMI והיפרליפידמיה, עשויים להתהפך [51]. יתר על כן, טיפולים להורדת שומנים בדם הראו תועלת מועטה עד ללא תועלת במספר ניסויים קליניים גדולים של CKD מתקדם, כולל חולים בדיאליזה, למרות הפחתות חזקות בכולסטרול LDL בסרום [52]. עוד יותר מסבך את הגישה ל-CVD בחולי CKD היא העובדה כי asתפקוד הכליות מתדרדר, סוג של CVD משתנה, כאשר מחלה שאינה טרשת עורקים הופכת חשובה יותר. לפיכך, בניגוד לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי, שהם אירועים מרכזיים של CVD טרשת עורקים, הסתיידות עורקים, אי ספיקת לב, היפרטרופיה של החדר השמאלי, הפרעות קצב, מחלת עורקים היקפיים ומוות לבבי פתאומי שכיחים יותר אצל אנשים עם מחלות קשות.ליקוי בכליותבהשוואה לחולים עם תפקוד כליות מתון או אנשים עם כליות שלמות [53]. לפיכך, אוכלוסיית ה-CKD מציגה נסיבות אנושיות ייחודיות של עודף בולט של CVD עם היענות מוגבלת לטיפול להורדת שומנים בדם, המציעה הזדמנות ואתגר לפתח מושגים מקיפים יותר של מנגנונים וגישות טיפוליות חדשניות ל-CVD.

דלקת במחלת כליות

משקף את שלמות המעיים הפרועה ואת המיקרוביום - למרות ש-CVD היא התוצאה העיקרית של CKD, גורמי סיכון קרדיווסקולריים מסורתיים, כגון דיסליפידמיה,סוכרת, והשמנת יתר, עשויים להיות חשובים יותר או פחות בשלבים שונים של CKD. לעומת זאת, דלקת ולחץ חמצוני מוגברים בעקביות על פני כל הספקטרום של תפקוד לקוי של הכליות הם כנראה מפתח בפתוגנזה של CVD הקשור ל-CKD [54, 55]. תת-אנליזה של ניסוי CANTOS שכללה 1875 חולים עם GFR < 60 מ"ל/דקה שבוצעה במעקב במשך 48 חודשים, מצאה כי Canakinumab הפחית משמעותית אירועים קרדיווסקולריים בהשוואה לפלסבו בחולים עם CKD [56]. יתרון זה נצפתה בהיעדר השפעות כלשהן על שומנים אתרוגניים. כמו במחקר CANTOS הראשי, ההשפעות המועילות על CVD הקשורות ל-CKD היו במקביל מופחתות של hsCRP, מה שמדגיש שדלקת המאפיינת CKD עשויה להיות רלוונטית במיוחד לתפקיד "ההשערה הדלקתית של CVD טרשת עורקים" בסביבה שלמחלת כליות. מעניין לציין שניתוח פוסט-הוק של שני מחקרים קליניים אקראיים, מלכודת IL-1 בחולים עם אנטגוניסט לקולטן CKD ו-IL-1 בינוני בחולים בטיפול המודיאליזה תחזוקה, הראתה חסימת IL-1 שיפרה את תפקודי ה-HDL, כולל הפעילות האנטי-דלקתית שלו, למשל, חסימה של IL-6, TNF ו-NLRP3, ותפקוד נוגד חמצון, למשל, הפחתת ייצור סופראוקסיד, מה שעשוי לתרום ליתרונות של התערבות טיפולית זו [57].

המצב הפרו-דלקתי והחמצוני הגבוה השורר על פני הספקטרום של מחלת כליות קשור, לפחות בחלקו, להפרעות בשלמות של מחסום המעי ומיקרוביום ללא שינוי [58]. מספר גורמים השוררים ב-CKD תורמים לתפקוד לקוי של מחסום, כולל דיסביוזיס במעיים, זמן מעבר מעי איטי, צריכת סיבים תזונתיים מועטה, חמצת מטבולית, איסכמיה ובצקת במעיים, טיפול בברזל וחשיפה תכופה לאנטיביוטיקה. העלייה הנובעת בחדירות מקדמת טרנסלוקציה של גורמים שמקורם במעיים כגון רכיבים חיידקיים, אנדוטוקסינים ומטבוליטים במעיים שדולפים למחזור הדם, ואז מתחילים הפעלה חיסונית ואיתות פרו-דלקתי. גירוי אנדוטוקסין של TNF ו-NF-kB כרוך בקולטן דמוי Toll 4, המפעיל תגובה דלקתית בתאי האנדותל, הופך מקרופאגים לתאי קצף, ומקדם פעילות מעודדת קרישה. פגיעה בשלמות המעי מעודדת דליפה של מטבוליטים במעיים, כולל מטבוליטים של פחמימות, למשל, חומצות שומן וחלבונים קצרי שרשרת, למשל, טרימתילאמין N-oxide, p-cresol sulfate ואינדוקסיל סולפט ומוצרי חמצון שומנים. כל אחד ממטבוליטים אלה יכול לשבש ישירות את חילוף החומרים של הכולסטרול ולהגביר את הביטוי של קולטני נבלות, מה שמקדם היווצרות תאי קצף. יחד, תצפיות אלו מצביעות על כך שהמעיים הם מקור חשוב לגורמי דלקת וחמצון וכי מחלת כליות מגבירה את יצירת התרכובות העלולות להזיק אלו.

מחלת כליות מעוררת לימפאנגיוגנזה של המעי- באופן מסורתי, כלי דם ועצבים נחשבו לצינורות העיקריים שבאמצעותם רכיבים חיידקיים ואנדוטוקסינים מפעילים הפעלה מערכתית של מערכת החיסון ואותות פרו-דלקתיות. תשומת לב מועטה ניתנה למחלות הלימפה, שתפקידן העיקרי הוא הובלת נוזלים, מומסים, מקרומולקולות, שומנים ותאים. פציעות דלקתיות ומחלות מגבירים את צמיחת הלימפה ואת זרימת הלימפה באיבר הפגוע. הקבוצות שלנו גילו את זהפגיעה בכליותלא רק גורם לימפאנגיוגנזה תוך-כלית אלא גם מגרה לימפאנגיוגנזה במעי [59]. באמצעות שני מודלים של נזק לכליות, הדגמנו שפגיעה בכליות פרוטאינורית בעכברים כמו גם מודל פרוטאינורי בחולדות מגבירים את הלימפאנגיוגנזה של המעי, עדות על ידי גידול ב-mRNA וצביעה חיסונית עבור פודופלנין, LYVE-1 וקולטן VEGF 3. המעיים לימפאנגיוגנזה לוותה בחדירת מקרופאגים, אשר התמקמה יחד עם חלבון VEGF-C, דבר המצביע על כך שמקרופאגים מעיים הם מקורות לרמות המוגברות של VEGF-C שתועדו בלימפה המעי של בעלי חיים חלבוניים. מכיוון שידוע שפגיעה בכליות מעוררת ייצור VEGF-C על ידי הצינוריות הפרוקסימליות, הכליה עשויה להיות מקור נוסף ל-VEGF-C במצב זה. רשת הלימפה המורחבת הראתה קצב מוגבר של זרימת הלימפה ונפח הלימפה היה גבוה פי שלושה בלימפה מזנטרית של חולדות פרוטאינוריות בהשוואה לביקורות רגילות. ממצאים אלה תומכים ברעיון שהלימפה של המעי היא מסלול המעביר מטבוליטים הנוצרים במעיים למחזור הדם ולאיברים מרוחקים.

IsoLG שמקורו במעיים הוא מתווך של תפקוד לימפתי מזנטרי והפעלה של תאי אנדותל לימפה - מלבד לימפאנגיוגנזה ועלייה בזרימת הלימפה, פגיעה בכליות משנה גם את הרכב הלימפה המזנטרית. המחקר שלנו הראה שציטוקינים, כולל IL-6, IL-10 ו-IL-17, היו מוגברים בלימפה המזנטרית של בעלי חיים חלבוניים בהשוואה ללימפה של חולדות שלא נפצעו. הפגיעה הפרוטאינורית גם הגבירה את יצירת המעיים של מוצר החמצן התגובתי IsoLG. תצפיות אלו משלימות מחקרים אחרים המתעדים את IsoLG לאורך מערכת העיכול. לדוגמה, תוספים מוגברים של IsoLG דווחו בתאי אפיתל קיבה של חולים עם גסטריטיס, מטפלזיה טרום סרטנית של המעי, דיספלסיה הקשורה לקוליטיס וקרצינומה הקשורה לקוליטיס, וכן בעכברים עם קרצינומה הקשורה לקוליטיס [60]. הדגמה של תוספות IsoLG באורגנואידים קיבה אנושיים הנגועים בהליקובקטר פילורי תומכת ברעיון שתאי אפיתל מעיים יכולים ליצור IsoLG. בעלי חיים עם פגיעה בכליות הראו תוספות IsoLG מוגברות בלימפה המזנטרית אך לא בפלזמה שנאספה במקביל, מה שמרמז שהמעיים הם המקור לחלקיקים שעלולים להזיק אלו. יתר על כן, תאי אפיתל מעיים מתורבתים שנחשפו למיילופרוקסידאז (MPO), אנזים פרוקסידאז המוגבר במחלות כרוניות רבות, כולל CKD, והוכח כמועשרים בדופן המעי של חולדות פרוטאינוריות, המריץ את הייצור של IsoLG. ראוי לציין שבנוסף לתאי אפיתל במערכת העיכול, תאי מערכת החיסון החודרים לדופן המעי יכולים ליצור תוספים של IsoLG כפי שהוכח במעיים של עכברים שניזונו בתזונה עתירת מלח [61]. לפיכך, גם תאי אפיתל מעיים פרנכימליים וגם תאי חיסון חודרים יכולים להגביר את סינתזת IsoLG במעיים. מעניין לציין כי IsoLG יכולה לווסת ישירות את דינמיקת כלי הלימפה ולהפעיל תאי אנדותל לימפה. תאי אנדותל לימפה שנחשפו ל-IsoLG הגדילו משמעותית את הייצור של ROS Nos3. כלי לימפה מזנטריים מבודדים שנחשפו ל-IsoLG הביאו לשינוי בפונקציונליות, כולל פעילות כלי דם קהה אך תדירות התכווצות גבוהה יותר. ההשפעה הפתופיזיולוגית של השינויים הלימפתיים הללו נתמכת על ידי מחקרים in vivo, המראים שעיכוב של IsoLG על ידי מנקי מולקולות קטנות מפחית באופן משמעותי את הלימפאנגיוגנזה של המעי הנגרמת על ידי פציעה בעכברים פרוטאינוריים [59]

מסקנה ונקודות מבט לעתיד

מחקרים אחרונים מצביעים על כך שהלימפה המזנטרית היא מסלול חדשני המקשר בין מטבוליטים דלקתיים וחמצוניים שנוצרים במעיים עם מחלות לב וכלי דם. פגיעה בכליות מגבירה את המסלול הזה על ידי גירוי לימפאנגיוגנזה של המעי והגברת זרימת הלימפה באמצעות מנגנונים המערבים את IsoLG שנוצר במעיים (איור 1). ההשפעה נטו היא אספקה ​​גדולה יותר של מולקולות שמקורן במעיים כגון IsoLG שעשויות לתרום להשפעות מערכתיות שליליות של פגיעה בכליות. יש צורך במחקר נוסף כדי לחקור את המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם מחלת כליות גורמת לימפאנגיוגנזה של המעי וליצירת IsoLG. חסימת IsoLG שנוצרת במעיים יכולה להפוך ליעד טיפולי עתידי להפחתת נטל CVD של אנשים עם מחלת כליות.

מימוןהעבודה נתמכה על ידי NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) ו-R01HD099777 (ELS).

הפניות

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. יעילות ובטיחות של evolocumab בהפחתת שומנים ואירועים קרדיווסקולריים. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. לויקוציטים מקשרים דלקת מקומית ומערכתית במחלות לב וכלי דם איסכמיות: "רצף קרדיווסקולרי" מורחב. J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. סחר במונוציטים על פני דופן כלי השיט. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. טיפול אנטי דלקתי עם canakinumab למחלות טרשת עורקים. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. יעילות ובטיחות של קולכיצין במינון נמוך לאחר אוטם שריר הלב. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. קולכיצין בחולים עם מחלה כלילית כרונית. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. ה-NLRP3 inflammasome באוטם שריר הלב חריף. נאט ר' קרדיול. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. דלקות ומחלות לב וכלי דם: לקחים מניסויים קליניים זרעיים. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. הערכה מחדש של תפקידה של דלקת באי ספיקת לב. נאט ר' קרדיול. 2020;17(5):269–85. 10.1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. ציטוקינים וקולטני ציטוקינים באי ספיקת לב מתקדמת: ניתוח של מאגר הציטוקינים מניסוי Vesnarinone (VEST). מחזור. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. סמנים דלקתיים וסיכון לאי ספיקת לב בקרב מבוגרים: מחקר הבריאות ABC (בריאות, הזדקנות והרכב גוף). J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. סמנים ביולוגיים פרו-דלקתיים באי ספיקת לב יציבה לעומת אי-פיצוי חריף עם חלק פליטה נשמר. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop