ניתוח בתוך סיליקו של נוגדנים חד-שבטיים נגד SARS-CoV-2 Omicron

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

תַקצִיר

Omicron סומנה על ידי ארגון הבריאות העולמי כ-VOC ב-26 בנובמבר 2021, רק 4 ימים לאחר הגשת הרצף הראשון שלו. עם זאת, ההשפעה של Omicron על הנוגדנים והחיסונים הנוכחיים נותרה לא ידועה וההערכות עדיין בעוד מספר שבועות. ניתחנו את המוטציות בגרסה של Omicron כנגד אפיטופים. במסד הנתונים שלנו, 132 אפיטופים של 120 הנוגדנים מסווגים לחמש קבוצות, כלומר NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 ו-RBD-4. המוטציות של Omicron משפיעות על כל האפיטופים ב-NTD, RBD-1, RBD-2 ו-RBD-3, ללא אפיטופים של נוגדנים שנחסכים על ידי המוטציות הללו. רק ארבעה מתוך 120 נוגדנים עשויים להקנות עמידות מלאה למוטציות ב-Omicron spike מאחר שכל הנוגדנים בשלוש הקבוצות הללו מכילים אפיטופ אחד או יותר המושפעים ממוטציות אלו. מכל הנוגדנים במסגרת EUA, פוטנציאל הנטרול של Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tixagevimab, Sotrovimab ו-Regdanvimab עשוי להיות מופחת בדרגות שונות. הניתוח שלנו מצביע על כך שההשפעה של Omicron על נוגדנים טיפוליים נוכחיים על ידי מוטציות ספייק Omicron עשויה לחול גם על הנוכחיCOVID-19 חיסונים.

מילות מפתח: SARS-CoV-2;omicron; נוֹגְדָן; תַרכִּיב

בית ספר 1 למדעי ביו-רפואה, הפקולטה לרפואה של לי קה שינג, אוניברסיטת הונג קונג,

הונג קונג, סין; yefanhu@connect.hku.hk

2 המחלקה לרפואה, הפקולטה לרפואה של לי קה שינג, אוניברסיטת הונג קונג,

Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk

3 CAS Key Laboratory לביולוגיה הנדסית כמותית, מכון שנזן לביולוגיה סינתטית,

מכון שנזן לטכנולוגיה מתקדמת (SIAT), האקדמיה הסינית למדעים,

שנזן 518055, סין; jc.hu@siat.ac.cn

4 המחלקה למיקרוביולוגיה, הפקולטה לרפואה של לי קה שינג, אוניברסיטת הונג קונג,

Hong Kong, China; hinchu@hku.hk

5 גואנגדונג-הונג קונג מעבדה משותפת לרפואת RNA, אוניברסיטת סאן יאט-סן,

גואנגג'ואו 510120, סין

1. הקדמה

במהלך הנוכחימחלת נגיף הקורונה 2019(COVID-19) מגיפה הנגרמת על ידי תסמונת נשימתית חריפה נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2), ארגון הבריאות העולמי (WHO) עקב אחר וריאנטים של SARS-CoV-2 במונחים של וריאנטים של דאגה (VOCs), וריאנטים של עניין (VOIs), או וריאנטים תחת ניטור (VUMs) [1]. VOCs קודמים, כולל אלפא (שושלת פנגו B.1.1.7), בטא (B.1.351), גמא (P.1), ודלתא (B.1.617.2 ו-AY.*) סומנו בדרך כלל 3 עד 6 חודשים לאחר שהם דווחו לראשונה. ה-VOC האחרון, Omicron (B.1.1.529 או BA.*), נקרא ב-26 בנובמבר 2021, רק 4 ימים לאחר הגשת הרצף שלו לראשונה [2]. הפעולה הדחופה נבעה מזיהוי של מספר רב יוצא דופן של מוטציות ב-Omicron spike, הכולל 10 מוטציות בתחום ה-N-terminal (NTD) ו-15 מוטציות בתחום הקולטנים (RBD) [3]. בעוד שמספרי מוטציות כאלה עיכבו את אימות ההשפעה על נוגדנים טיפוליים וחיסונים.

cistanche tcmלחסינות

כאן, אנו מעריכים את ההשפעה של מוטציות ספייק של Omicron על חיסונים ונוגדנים באמצעות מסד הנתונים של נוגדני ה-SARS-CoVs-2 שלנו. הניתוח שלנו מראה שהמוטציות של Omicron משפיעות על כל האפיטופים ב-NTD, RBD-1, RBD-2 ו-RBD-3, ללא אתרי קשירה של נוגדנים שנחסכים ממוטציות אלו. רק ארבעה נוגדנים ב-RBD-4 עשויים להקנות עמידות מלאה למוטציות בספייק Omicron. מכל הנוגדנים תחת EUA, פוטנציאל הנטרול של Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tix-Kageyama, Sotrovimab ו-Regdanvimab עשוי להיות מופחת בדרגות שונות. הניתוח שלנו מצביע על כך שההשפעה של Omicron על נוגדנים טיפוליים נוכחיים על ידי מוטציות ספייק של Omicron עשויה לחול גם על חיסוני COVID-19 הנוכחיים.

2. שיטות

אספנו 132 אפיטופים קונפורמטיביים מאושרים עם מבני חלבון שפורסמו ב-Protein Data Bank (PDB) או טביעות רגליים אפיטופיות מוערות בספרות. עבור נוגדנים עם מבני חלבון, שיירי האפיטופ חושבו לפי שיטת IEDB [6]; אחרת, עמדות אפיטופים חלקיים נאספו מתוצאות ייחוס. פרטים של כל הנוגדנים עם טביעות רגליים אפיטופיות, מספרי גישה ל-PDB ומספרי DOI הפניה מוצגים בטבלה S1. חלק מהנוגדנים מראים אפיטופים שונים במחקרים שונים, ותיעדנו אותם כאפיטופים שונים. שרטטנו את אפיטופי חלבון הספייק באמצעות Microsoft Powerpoint.

costanche

במסד הנתונים שלנו, ניתן לסווג 132 אפיטופים של נוגדנים חד שבטיים לחמש קבוצות אנטי-גניות: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 ו-RBD{{6} } [5]. בין האפיטופים הללו. 19 אפיטופים המוכרים על ידי 19 נוגדנים נמצאים בקבוצה האנטיגני NTD, בעוד שב-RBD, 114 אפיטופים הקשורים ל-102 נוגדנים המכוונים ל-RBD של חלבון ספייק. ישנם 42, 35, 22 ו-14 אפיטופים מתועדים עבור הקבוצה האנטיגני RBD-1, RBD-2, RBD-3 ו-RBD-4, בהתאמה, כאן, NTD מכיל אפיטופים המציפים שאריות 14-20.27-30.32. 61. 64.66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. ו-262 של חלבון הספייק; RBD-1 מכיל אפיטופים המכסים שאריות 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. ו-508;RBD-2 מכיל אפיטופים המכסים את שאריות 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453,{73}} , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498,ו-500-505;RBD-3 מכיל אפיטופים המכסים שאריות 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508, ו-509; ו-RBD-4 מכיל אפיטופים המכסים שאריות 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,{{1252} , 437, 462-466, 468,500-506.508,514-521 ו-523.

השתמשנו ברצפי ה-Omicron Spike המוקדמים ביותר שדווחו כהתייחסות (מספר גישה ל-GISAID EPIISL_6590608 ו-EPI_ISL_6754457)[2]. בניתוח שלנו, נוגדן מתנגד לחלוטין ל- מוטציות ב-Omicron spike אם לא מזוהות מוטציות באפיטופים. אחרת, הנוגדן עלול להיות מושפע.

3. תוצאות

מוטציות ב-Omicron ספייק קשורות פוטנציאליות לירידה ביעילות של חיסונים נוכחיים וטיפולים מבוססי נוגדנים. במסד הנתונים שלנו של נוגדנים חד-שבטיים ל-SARS-CoV-2 עם 132 מידע אפיטופים קונפורמציוניים מאושרים על ידי מבנה של 120 נוגדנים (טבלה S1), רק ארבעה נוגדנים עשויים להקנות עמידות מלאה למוטציות ב-Omicron, מכיוון שלא היו מוטציות. מזוהה באפיטופים הקשורים לנוגדנים אלה. ניתן לסווג את האפיטופים של הנוגדנים החד שבטיים לחמש קבוצות אנטיגניות: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 ו-RBD-4 [5] (איור 1A–E).

איור 1. מוטציות של SARS-CoV-2 Omicron והאפיטופים של נוגדנים חד שבטיים מתועדים. האפיטופים בחמשת האתרים האנטיגנים העיקריים (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 ו-(E) RBD{{ 6}} מוצגים. מספר המוטציות של Omicron (# Omicron mut) מציג את מספר המוטציות בכל אפיטופ. הקופסאות השחורות מצביעות על מוטציות ספייק של Omicron. הקופסאות האדומות מסמנות את הנוגדנים שעשויים לשמור על יעילות נגד Omicron. התיבה האדומה המקווקו מסמנת סוג אחד של אפיטופ EY6A [7] שעשוי להיות בעל התנגדות. סיווג האפיטופים מבוסס על Greaney AJ, et al. [5]. האפיטופים והנוגדנים המזווגים מפורטים בטבלה S1. (ו) מידע מפורט של נוגדנים טיפוליים תחת אישור שימוש חירום (EUA) מנותח במחקר זה.

סוטה

ניתחנו את המוטציות ב-Omicron ספייק כנגד האפיטופים שזוהו בעבר. התוצאות שלנו מצביעות על כך שהמוטציות בספייק Omicron משפיעות באופן דרמטי על NTD, RBD{{0}} ו-RBD-3 מכיוון שכל הנוגדנים בשלוש הקבוצות הללו מכילים אפיטופ אחד או יותר המושפעים ממוטציות אלו. (איור 1א-ד). ישנן 2.00(שגיאה סטנדרטית, sd 0.92),3.29(sd,1.79) ו-5.86(sd1.22) מוטציות בקבוצות אלו בממוצע, בעוד שמספר המוטציות הממוצע הוא 1.14(sd1.19) ב-RBD-4 עבור כל אפיטופ. חשוב לציין, 4 נוגדנים המכוונים ל-RBD -4 מראים עמידות מלאה למוטציות ב-Omi-cron spike (איור 1E). שלושה מהם, כולל S304 [8], COVOX-45 [9], ו-S2H97 [10], מכילים אפיטופים שאינם מושפעים ממוטציות ב-Omicron spike. רוב הנוגדנים הללו הוכחו כבעלי עוצמה גבוהה של תגובתיות צולבת כנגד מספר SARS-CoV-2 VOCs, SARS.CoV-1, או אפילו פאן-arbovirus. עם זאת, ה-NE C126 האחר, אינו נוגדן מנטרל, אם כי הוא יכול להיקשר למספר גרסאות של חלבוני ספייק [11]. למרות זאת, מעניין שכל הנוגדנים בעלי עמידות מלאה למוטציות Omicron מכוונים לקבוצה האנטיגני RBD-4.

מכל הנוגדנים תחת אישור שימוש חירום (EUA), מסד הנתונים שלנו מציע את פוטנציאל הנטרול של Etesevimab (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimab (LY-CoV555)[13], Casirivimab (REGN10933), Imdevimab (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 או S309) [8,16], ו-Reg animal (CT-P59)[17] עשויים להיות מורטבים בדרגות שונות עקב המוטציות הנרחבות באומיקרון ספייק (איור 1F). מלבד המחקר דווח על השפעה ברורה של מוטציה בודדת ב-RBD, וכמה נוגדנים הושפעו ממוטציה בודדת באופן דרמטי [18]. לדוגמה, רק K417N מפחית את פעילות הנטרול של Etesevimab, ו-E484A מחליש את Bamlanivimab באופן משמעותי. הנטרול המושרה על ידי Imdevimab מושמד על ידי G446S בלבד [18]. נוגדנים אחרים מושפעים ממוטציות מרובות, בעוד שניתן להעריך את ההשפעה הקומבינטורית של מוטציה זו רק על סמך אפקט מוטציה בודד. Regdanvimab עשוי להיות ספוג על ידי K417N, E484A, Q493Rand Y505H ב-Omicron יחד. ניטרול המושרה על ידי Casirivimab עשוי להיות מושפע מ-K417N, E484A ו-Q493R ב-Omicron באופן קולקטיבי, אם כי כל מוטציה משנה את האנטיגניות באופן מתון. S477N, T478K ו-E484A עשויים להשפיע מעט על Tixagevimab. למרבה המזל, שני נוגדנים עשויים להיות מושפעים רק מעט מהמוטציות ב-Omicron. Sotrovimab עשוי להיות מוחלש על ידי G339D ו-N440K בלבד. Cilgavimab עשוי להיות מושפע מ-N440K ו-G446S באופן מתון. דחוף לעדכן את נוגדי הגוף הטיפוליים הנוכחיים כדי להילחם בגרסה של Omicron.

4. דיון

במחקר זה, ניתחנו מוטציות בגרסה של Omicron כנגד 132 אפיטופים של 120 נוגדנים ידועים. הניתוח שלנו הציע שארבע מתוך חמש קבוצות אנטיגניות מושפעות ממוטציות של Omicron. רק ארבעה נוגדנים בקבוצה האנטיגני RBD-4 עשויים להישאר עמידים לחלוטין בפני מוטציות ב-Omicron spike. מכיוון שחלבון הספייק בכל החיסונים לשימוש חירום (EUL) שאושרו על ידי ארגון הבריאות העולמי [19] חולק בסיס מבני דומה/זהה להשראת הנוגדנים הנ"ל, הניתוח שלנו מציע את ההשפעה של Omicron על נוגדנים טיפוליים נוכחיים על ידי ספייק Omicron מוטציות עשויות לחול גם על הנוכחיCOVID-19 חיסונים.

הניתוח שלנו מספק תובנה חדשה להערכת בריחה ויראלית כאשר מתמודדים עם גרסה חדשה של SARS-CoV-2. מחקרים קודמים השתמשו בניסויי נטרול כדי לאמת בריחה של וריאנטים. אימותים ניסויים נדרשו בעבר כמה שבועות כדי להשיג תוצאות מדויקות. עיכוב כזה עלול להזיק לציבור במהלך המגיפה הניתוח שלנו יכול להציע תחזיות מהירות ומדויקות כדי למנוע את הפאניקה הציבורית. עם זאת, גרסאות העבר השפיעו רק על מוטציה חיונית אחת או שתיים בספייק, מה שמגביל הבנה עמוקה של ההשפעה הקומבינטורית של מוטציות. בניתוח שלנו, קשה לספק ניתוח מקיף של האפקט הקומבינטורי. לצורך הערכה מדויקת יותר, יש לעצב את ההשפעה הקומבינטורית של מוטציות מרובות בעתיד כאשר נתונים רלוונטיים זמינים.

הניתוח שלנו העריך את השינוי האנטיגני של וריאנט Omicron. במסד הנתונים שלנו, יש חמש קבוצות אנטיגניות עיקריות בחלבון הספייק של SARS-CoV-2. מכיוון שהמוטציות ב-Omicron ספייק השפיעו לחלוטין על ארבע קבוצות אנטיגניות עיקריות, הדבר הצביע על כך שהאנטיגניות של ספייק ה-Omicron השתנתה באופן דרמטי בהשוואה לזן המקורי של SARS-CoV-2. VOCs בעבר עם סחיפה אנטיגני השפיעו על שתי קבוצות אנטי-גניות לכל היותר [5]. גרסאות האלפא והדלתא השפיעו על RBD-1 ו-RBD-3 בהתאמה, בעוד שבטא וגמא השפיעו גם על RBD-1 וגם על RBD-2 [5]. כאן, גרסת Omicron שינתה לחלוטין את האנטיגניות של NTD, RBD-1, RBD-2 ו-RBD-3 בו-זמנית (איור 1). התוצאה שלנו העלתה שהשינוי האנטיגני שנוצר על ידי מוטציות של Omicron יצר חלבון ספייק עם תכונות אנטיגניות חדשות לחלוטין. למרות הניתוח המיידי שלנו, יש לבצע ניסויים מפורטים נוספים כדי לאמת את הסחף או השינוי האנטיגני של Omicron, כמו גם השפעות אחרות של מוטציות אלו.

הממצאים שלנו עשויים לספק קווים מנחים מהירים לפיתוח חיסונים מהדור הבא ונוגדנים טיפוליים. ספייק Omicron עם מספר מוטציות מראה דמיון גבוה לאלו בפולימוטנט העמיד לניטרול הבנוי באופן מלאכותי [20], אשר החליש להפליא את ההגנה מפני חיסונים וזיהום בעבר, ואפילו חיסון לאחר זיהום. תחת האיום של Omicron או וריאנטים עתידיים אחרים, פיתוח חיסונים מהדור הבא או טיפולים מבוססי נוגדנים נגד SARS-CoV-2צריך לקחת בחשבון תגובות הומוראליות יעילות עם פעילויות מנטרלות רחבות נגד SARS-CoV{{9 }} גרסאות המבוססות על מעקב מעודכן של אבולוציה ויראלית. הניתוח שלנו הראה את כל הנוגדנים עם עמידות מלאה למוטציות ב-Omicron spike target RBD-4אבל לא נוגדנים תחת EUA target RBD-4(איור 1E). בעתיד, עם קוקטיילים של נוגדנים טיפוליים, זה עדיף להשתמש בנוגדנים מרובים כנגד כל קבוצה אנטיגני מרכזית כדי למזער את הסיכון לבריחה ויראלית עקב מוטציות מרובות.

חשוב לציין, זה קריטי לכרות נוגדנים טיפוליים או מגנים אחרים המכוונים לאנטיגנים אחרים מלבד החלבון SARS-CoV-2spike. אפילו עבור חלבון הספייק, רוב החוקרים מתמקדים בתחום RBD בלבד. במסד הנתונים שלנו (טבלה S1), יותר ממחצית מהנוגדנים (69 מתוך 120) רק מכוונים לקבוצת RBD-1 או RBD-2אנטיגנית. מיקוד יתר של נוגדנים המכוונים לחלבון הספייק או ל-RBD בעבר עלול להוביל לבריחה ויראלית של Omicron בהווה. ייתכן שלחץ האבולוציה על חלבון הספייק גורם להופעת וריאנט האומיקרון בתוך שנה אחת לאחר חיסון בקנה מידה גדול במספר מדינות. עדיף להקדיש תשומת לב רבה יותר לאנטיגנים אחרים, כגון נוקלאוקפסיד או אנטיגנים ממסגרות קריאה פתוחות אחרות, בעתיד. נוגדנים מרובים המכוונים למספר אנטיגנים יכולים למזער את השינוי האנטיגני הפוטנציאלי או הסחף בגרסאות ה-SARS-CoV-2 המתעוררות.

בנוסף, אין להתעלם מחסינות מגן מתאי T, שכן עדויות מעובדי שירותי בריאות [21] וחיסונים לתאי T [22] מצביעות על כך שאפיטופים Tcell הם גם יעדים מבטיחים לגרימת תגובה חיסונית נגד SARS-CoV-2 . אפיטופים של תאי T זכו להתעלמות בפיתוח חיסונים נגד מחלות זיהומיות במשך זמן רב. בשנים האחרונות, אפיטופים של תאי T נוצלו בחיסוני סרטן והראו יעילות מבטיחה בניסוי קליני בשלב מוקדם [23]. מאחר שאפיטופים של תאי T מזוהים ללא קונפורמציה מקורית באנטיגנים המקוריים, חיסונים המבוססים על אפיטופים של תאי T יכולים להציע שכבות נוספות של הגנה מפני בריחה ויראלית [21]. בעתיד, עדיף לפתח חיסונים המעוררים גם תאי B וגם תאי T. חסינות להגנה מפני שינוי או סחף אנטיגני של גרסאות מתעוררות.

לסיכום, הניתוח שלנו העריך במהירות את ההשפעה של מוטציות Omicron על 120 נוגדנים. המוטציות של Omicron השפיעו על ארבע מתוך חמש קבוצות אנטיגניות עיקריות בספייק. הממצאים שלנו הראו עוד שארבעה נוגדנים עשויים להישאר יעילים נגד וריאנט SARS.CoV-2 Omicron. בסופו של דבר, המחקר שלנו עשוי להנחות את הניטור העתידי של אבולוציה אנטיגני משתנה ופיתוח של חיסונים מהדור הבא ונוגדנים טיפוליים.

costanche

הפניות

1. ארגון הבריאות העולמי. מעקב אחר גרסאות SARS-CoV-2.

2. Tsang, AKL; צ'נג, PKC; מק, ג.ק.ק; ליונג, PKL; ייפ, PCW; לאם, א.ת.ק; Ng, KHL; Chan, RCW מספר גבוה של מוטציות חלבון חריגות עבור זני SARS-CoV-2 שזוהו בהונג קונג. ג'יי קלין. וירול. 2022, 20, 105081.

3. ארגון הבריאות העולמי. סיווג של Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 וריאנט של דאגה.

4. טונג, פ.; גוטם, א.; Windsor, IW; טראוורס, מ.; חן, י.; גרסיה, נ.; Whiteman, NB; מקיי, LGA; סופה, נ.; ווסמן, ד"ר; et al. רפרטואר תאי זיכרון B לזיהוי של ספייק SARS-CoV-2 מתפתח. תא 2021, 184, 4969–4980.e15.

5. Greiney, AJ; Starr, TN; בארנס, CO; ויסבלום, י.; שמידט, פ.; קאסקי, מ.; גייבלר, סי; Haziioannou, T.; Bieniasz, PD; בלום, JD; et al. מיפוי מוטציות ל-SARS-CoV-2 RBD הבורחות מקישור על ידי סוגים שונים של נוגדנים. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.

6. פונומרנקו, י. Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; פיטרס, ב.; סט, א.; Bourne, PE IEDB-3D: נתונים מבניים בתוך מסד הנתונים של האפיטופים החיסוניים. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164–D1170.

7. דז'ניראטיסאי, וו.; ג'ואו, ד'; סופאסה, פ.; ליו, סי; מנצר, AJ; ג'ין, ח"מ; זאו, י.; Duyvesteyn, HM; טועקפרחון, א.; נוטלה, ר.; et al. התחמקות מנוגדנים על ידי זן P.1 של SARS-CoV-2. תא 2021, 184, 2939–2954.ה9.

8. פינטו, ד.; פארק, YJ; בלטרמלו, מ.; קירות, AC; Tortorici, MA; ביאנצ'י, ש.; ג'קוני, ש.; קולאפ, ק.; זטה, פ.; קורטי, ד.; et al. ניטרול צולב של SARS-CoV-2 על ידי נוגדן SARS-CoV חד שבטי אנושי. טבע 2020, 583, 290–295.

9. Chen, RE; ג'אנג, X.; קייס, JB; Winkler, ES; ליו, י.; VanBlargan, לוס אנג'לס; ליו, ג'. Errico, JM; שי, X.; יהלום, MS; et al. עמידות של וריאנטים של SARS-CoV-2 לניטרול על ידי נוגדנים רב שבטיים חד-שבטיים ונוגדנים מנסיוב. נאט. Med. 2021, 27, 717–726.

10. Starr, TN; צ'ודנוכובסקי, נ.; ליו, ז.; זטה, פ.; פארק, YJ; אדטיה, א.; פינטו, ד.; בלטרמלו, מ.; הרננדז, פ.; Snell, G.; et al. נוגדני SARS-CoV-2 RBD הממקסמים רוחב ועמידות בפני בריחה. טבע 2021, 597, 97–102.

11. חן, EC; גילצ'וק, פ.; זוסט, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; כבל, CR; ברנשטיין, ע.; Chen, RE; סאטון, רי. קרואו ג'וניור, JE; et al. תגובות נוגדנים מתכנסות לחלבון הספייק של SARS-CoV-2 באנשים מבריאים ומחוסנים. Cell Rep.2021, 36, 109604.

12. Starr, TN; Greiney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD מפה מלאה של מוטציות SARS-CoV-2 RBD הבורחות מהנוגדן החד שבטי LY-CoV555 והקוקטייל שלו עם LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.

13. ג'ונס, BE; בראון-אוגסבורגר, PL; Corbett, KS; ווסטנדורף, ק.; דייויס, ג'יי; Cujec, TP; ויטהוף, CM; Blackbourne, JL; היינץ, BA; פוסטר, ד.; et al. הנוגדן המנטרל, LY-CoV555, מגן מפני זיהום SARS-CoV-2 בפרימטים לא אנושיים. Sci. תרגום Med. 2021, 13, eabf1906.

14. הנסן, י. באום, א.; פסקל, KE; רוסו, ו.; ג'ורדנו, ש.; וולוגה, ע.; פולטון, BO; יאן, י.; קון, ק.; פאטל, ק.; et al. מחקרים בעכברים מואנשים ובבני אדם מחלימים הניבו קוקטייל נוגדני SARS-CoV-2. מדע 2020, 369, 1010–1014.

15. דונג, ג'; זוסט, SJ; Greiney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; חן, EC; Chen, RE; קייס, JB; סאטון, רי. גילצ'וק, פ.; et al. בסיס גנטי ומבני לנטרול וריאנט של SARS-CoV-2 על ידי קוקטייל של שני נוגדנים. נאט. מיקרוביול. 2021, 6, 1233–1244.

16. פיקולי, ל.; פארק, י.-ג'; Tortorici, MA; צ'ודנוכובסקי, נ.; קירות, AC; בלטרמלו, מ.; Silacci-Fregni, C.; פינטו, ד.; רוזן, LE; Bowen, JE; et al. מיפוי אתרים מנטרלים ואימונודומיננטיים ב-SARS-CoV-2 דומיין הקולט-ספיק על ידי סרולוגיה ברזולוציה גבוהה המונחה על ידי מבנה. תא 2020, 183, 1024–1042.e21.

17. קים, ג.; ריו, ד.-ק.; לי, ג'; קים, י.-י.; Seo, J.-M.; קים, י.-ג.; ג'ונג, ג'-ה. קים, מ.; קים, J.-I.; קים, פ.; et al. נוגדן מנטרל טיפולי המכוון לתחום מקשר לקולטנים של חלבון ספייק SARS-CoV-2. נאט. Commun. 2021, 12, 288.

18. גרייני, AJ; Starr, TN; גילצ'וק, פ.; זוסט, SJ; ברנשטיין, ע.; Loes, AN; הילטון, סק; האדלסטון, ג'יי; Eguia, R.; קרופורד, KH; et al. מיפוי מלא של מוטציות לתחום הקולטנים המחייב SARS-CoV-2 המתחמק מזיהוי נוגדנים. Cell Host Microbe 2021, 29, 44–57.e9.

19. ארגון הבריאות העולמי. סטטוס חיסוני COVID-19 במסגרת תהליך הערכת EUL/PQ של WHO. זמין באינטרנט:

20. שמידט, פ.; ויסבלום, י.; רוטקובסקה, מ.; Poston, D.; דה סילבה, ג'; ג'אנג, פ.; בדנרסקי, ע.; צ'ו, א.; שייפר-באבייו, DJ; גייבלר, סי; et al. מחסום גנטי גבוה לבריחת נוגדנים מנטרלים פוליקלונאליים של SARS-CoV-2. טבע 2021, 600, 512–516.

21. החתלה, ל.; דיניז, מו; שמידט, NM; אמין, OE; Chandran, A.; שו, ע.; פאד, ג; Gibbons, JM; לה ברט, נ.; טאן, AT; et al. תאי T ספציפיים לפולימראז שקיימים מראש מתרחבים ב-SARS-CoV סרונ-נגטיבי-2. טבע 2022, 601, 110–117.

22. הייטמן, JS; בליך, ט.; טנדלר, סי; נלד, א.; מרינגר, י.; מרקנטו, מ.; רעוש, י. יגר, ש.; דנק, מ.; ריכטר, מ.; et al.A חיסון פפטיד COVID-19 להשראת חסינות של תאי T SARS-CoV-2. טבע 2021, 601, 617–622.

23. אוט, הרשות הפלסטינית; הו-ליסקובן, ש.; חמיאלובסקי, ב.; גובינדן, ר.; נאינג, א.; בהרדוואג', נ'; מרגולין, ק.; עוואד, מ"מ; הלמן, MD; לין, JJ; et al. ניסוי שלב Ib של טיפול ניאונטיגן מותאם אישית פלוס אנטי-PD-1 בחולים עם מלנומה מתקדמת,

סרטן ריאות תאים לא קטנים, או סרטן שלפוחית ​​השתן. תא 2020, 183, 347–362.e24.