למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

לנה ברכטולד^1,†, אנג'ה פילטר^2,†, ריטה אכרמן³, ואסיליוס דבציס², סוזן דהדל², מרקו בונאני⁴,אורליה שנידר⁵, דלה גולשיאן⁶, פטריציה אמיקו³, Uyen Huynh-Do², Sophie de Seigneux^1,‡,ספירידון ארמפציס^2,*,‡ומטעם משתפי מחקר השתלות בשוויץ^§

¹שירות של נפרולוגיה, המחלקה להתמחויות רפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי של ז'נבה, 1205 ז'נבה, שוויץ; lena.berchtold@hcuge.ch (LB); sophie.deseigneux@hcuge.ch (SdS)

²מרפאה אוניברסיטאית לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, Inselspital, בית החולים האוניברסיטאי ברן, ברן, 3010 ברן, שוויץ; anja.filzer@gmail.com (AF); vasdeve@yahoo.gr (VD);suzandahdal@gmail.com (SD); Uyen.Huynh-Do@insel.ch (UH-D.)

³המחלקה לאימונולוגיה ונפרולוגיה של השתלות, בית החולים האוניברסיטאי באזל, 4031 באזל, שוויץ;rita.achermann@usb.ch (RA); patrizia.amico@usb.ch (רשות)

⁴המחלקה לנפרולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי ציריך, 8091 ציריך, שוויץ; marco.bonani@usz.ch

⁵מרפאה לנפרולוגיה ורפואת השתלות, בית החולים של סנט גאלן, 9007 סנט גאלן, שוויץ;aurelia.schnyder@kssg.ch

⁶המרכז להשתלת איברים (CTO), 1011 לוזאן, שוויץ; dela.golshayan@unil.ch

^*התכתבות: spiros.arampatzis@gmail.com; טל.: פלוס 41-31-632-3111

^†מחברים אלה תרמו באותה מידה לעבודה זו.

^‡מחברים אלה תרמו באותה מידה לעבודה זו.

^§מידע מפורט ניתן לראות ב-Acknowledgement.

תַקצִיר

רקע כללי:היפונתרמיההיא אחת מהפרעות האלקטרוליטים הנפוצות ביותר שנצפתה מאושפזים וחולים אמבולטוריים. היפונתרמיה קשורה לנפילות מוגברות, שברים, אשפוז ממושך ותמותה. החשיבות הקלינית של היפונתרמיה ב-שֶׁל הַכְּלָיוֹתתחום ההשתלות אינו מבוסס היטב, ולכן מטרת מחקר זה הייתה לקבוע את הקשרים בין היפונתרמיה ותמותה כתוצאה העיקריתשֶׁל הַכְּלָיוֹתירידה בתפקוד ואובדן השתל כתוצאה משנית בקרב קבוצה פוטנציאלית של מושתלי כליה. שיטות: מחקר עוקבה פרוספקטיבי זה כלל 1315 מטופלים בין ה-1 במאי 2008 ל-31 בדצמבר 2014.היפונתרמיההוגדר כריכוז נתרן מתחת ל-136 mmol/L ב-6 חודשים לאחר ההשתלה. נקודת הסיום העיקרית הייתה תמותה. נקודת קצה מרוכבת משנית הוגדרה גם כירידה מהירה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד (גדול או שווה ל-5 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר טיפת eGFR/שנה), אובדן שתל או תמותה. תוצאות: נתרן ממוצע היה 140 ± 3.08 mmol/L. 97 חולים הוצגוהיפונתרמיהעם ממוצע של 132.9 ± 3.05 mmol/L.היפונתרמיהב-6 חודשים לאחר ההשתלה לא היה קשור לא עם תמותה (HR: 1.02; p=0.97,95 אחוז CI: 0.47-2.19) וגם לא לתוצאה המשולבת שהוגדרה כירידה מהירה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד, איבוד שתל או תמותה (מבחן לוג-rank p=0.9). מסקנות: היפונתרמיה 6 חודשים לאחר ההשתלה אינה קשורה לתמותה בחולי שתל כליה.

מילות מפתח: היפונתרמיה; השתלת כליה; מחקר קבוצתי השתלות בשוויץ

לחץ כדיגזע Cistanche למחלת כליות כרונית

1. הקדמה

היפונתרמיה, המוגדרת באופן קלאסי כריכוז נתרן בסרום של פחות מ-136 mmol/L, היא אחת מהפרעות האלקטרוליטים השכיחות ביותר בחולים מאושפזים ואמבולטוריים [1-4]. היפונתרמיה עשויה להיות סמן חדש לתוצאות שליליות, ומספר מחקרים הראו שהיפונתרמיה קשורה לנפילות מוגברות, שברים, אשפוז ממושך וסיכון לתמותה באוכלוסייה הכללית [5-11]. האםהיפונתרמיהיש השפעה ישירה על התכווצות הלב, תנגודת לאינסולין או תפקוד שרירי לקוי, שכן הוא מייצג סמן עקיף של תחלואה נלוות הבסיסית עדיין לא ברור.

במועמדים להשתלת כבד,היפונתרמיהקשורה לתמותה ולהישרדות נמוכה לאחר השתלת כבד [12-14]. החשיבות הקלינית של hyponatremiais לא מבוססת היטב בשֶׁל הַכְּלָיוֹתשדה השתלות.

הכליות מווסתות את מי הגוף ואת מאזן האלקטרוליטים [1,15]. לאחר השתלת כליה, הטיפול באלקטרוליטים נפגע והשכיחות של היפונתרמיה עשויה להיות גבוהה עקב מספר גורמים מזיקים, כולל תפקוד שתל מושהה [16] ואירועי דחיית השתלות [17]. בנוסף, משתנים [11,18,19] ותרופות מדכאות חיסון [20,21], בשימוש נרחב לאחר השתלה, משפיעים לאורך זמן על הומאוסטזיס אחד אלקטרוליט.

עד כה, אין מחקר פרוספקטיבי המדווח על הקשר ביןהיפונתרמיהואי ספיקת השתלת כליה או תמותה ביציבותשֶׁל הַכְּלָיוֹתמקבלי allograft. אנליזה רטרוספקטיבית מקבוצה אסייתית של 1786 מושתלי כליה תיארה מתאמים מובהקים בין היפונתרמיה מוקדמת לבין תמותה או כשל בשתל [22]. ניתוח משני של מחקר חתך אירופאי ב-576 מקבלי שתל כליה יציב דיווח על סיכון מוגבר לאובדן שתל אבל לא תמותה בקרב אלו עם כרוניכיפונתרמיה, לפני ואחרי התאמה למבלבלים אחרים.

המחקר הנוכחי הוא פרויקט מקונן של המחקר הרב-מרכזי Swiss Transplant Cohort Study (STCS) [23]. המחקר שלנו נועד לתרום נתונים פרוספקטיביים לגבי היפונתרמיה ותוצאות שליליות בהשתלת כליה על ידי קביעת הקשרים ביןהיפונתרמיהותמותה וכתוצאה משניתשֶׁל הַכְּלָיוֹתירידה בתפקוד או אובדן השתלה בקרב קבוצה של מטופלים מושתלי כליה בתוך STCS.

2. חומרים ושיטות

2.1. עיצוב לימודי ואיסוף נתונים

2.1.1. מאפיינים של STCS

ה-STCS רושם באופן פרוספקטיבי את כל מקבלי השתלת איברים מוצקים (SOT) העוברים הליכי השתלה בשוויץ [23]. אישור ה-STCS ניתן על ידי ועדות האתיקה המקבילות, אשר אושר על ידי ועדות האתיקה של כל המרכזים המשתתפים (פרויקט Swissethics BASIC 2018–022394). מכל החולים שנרשמו, הושגה הסכמה מדעת לפני ההשתלה. מסד הנתונים לוכד נתונים ספציפיים למטופל וגם לשתל. נתונים קליניים ומעבדתיים נאספים באופן רציף ומוכנסים למאגר בעת ההשתלה, בגיל 6 ו-12 חודשים, וכן מדי שנה לאחר מכן. מרכז הנתונים המרכזי STCS מבצע ניטור נתונים שוטף וביקורת איכות נתונים מעמיקה. בתהליך זה, כל המרכזים המשתתפים וכל סוגי ההשתלות מוערכים על ידי תהליך סקירה יסודי של חולים שנדגמו באופן אקראי. המחקר אושר על ידי הוועדה המדעית של STCS, אשר העניקה רשות לחוקרים להשתמש בנתונים מה-STCS.

2.1.2. מטופלים ונתונים

כל מקבלי השתלות ריאות, לב, כבד, כליות וכליה-לבלב בשוויץ ונרשמו ל-STCS בין ה-1 במאי 2008 ל-31 בדצמבר 2014 נכללו. לצורך הניתוח שלנו, נותחו רק נתוני ההשתלות של מושתלי כליה.

הנתונים הושגו לפני ההשתלה, שישה חודשים ומדי שנה לאחר ההשתלה. מאפייני הבסיס, לרבות היסטוריה רפואית, מחלות נלוות וטיפול, נבחרו באמצעות מסד הנתונים STCS, כמו גם מידע מעקב כמושֶׁל הַכְּלָיוֹתאבולוציה של תפקוד, איבוד שתל ומוות. פרמטרי המעבדה נאספו בעיקר מהמרכזים המקומיים ולאחר מכן הוצלבו בתוך מסד הנתונים STCS. נשקלו מעקבים עד סוף 31 בדצמבר 2015 (צנזור). קריטריונים להדרה ספציפיים היו אי-תפקוד ראשוני של השתל, מקבלי איברים מרובים (למעט שתי כליות), חסר ברמת נתרן שנאספה לאחר 6 חודשים, ואובדן מעקב תוך 6 חודשים.

היפונתרמיההוגדר כריכוז נתרן בסרום של<136 mmol/l="" at="" 6="" months="" after="" transplantation,="" the="" cut-off="" for="" the="" lower="" end="" of="" the="" normal="" range.="" we="" decided="" to="" choose="" serum="" concentration="" at="" 6months="" to="" avoid="" bias="" related="" to="" post-operative="" factors="" and="" to="" be="" sure="" that="" patients="" have="" reached="" a="" stable="">שֶׁל הַכְּלָיוֹתפוּנקצִיָה. השווינו בין חולי שתל עם היפונתרמיה (<136 mmol/l)="" to="" those="" with="" serum="" sodium="" ≥136="" mmol/l="" (subjects="" without="">

2.1.3. תוצאות

התוצאה העיקרית הייתה תמותה. נקודת קצה משנית מורכבת הוגדרה כירידה מהירה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד, אובדן שתל או תמותה. הירידה המהירה בתפקוד הכלייתי הוגדרה כירידה של יותר או שווה ל-5 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר של קצב הסינון הגלומרולרי המשוער לשנה ביחס למדידת הבסיס לאחר 6 חודשים.

2.1.4. ניתוח סטטיסטי

החולים חולקו לשתי קבוצות על סמך רמת הנתרן בסרום שלהם שנמדדה 6 חודשים לאחר ההשתלה. המטופלים חולקו לקבוצת הנתרן הנמוך אם רמתם נמוכה מ-136 mmol/L, אחרת לקבוצת הביקורת. כדי לבחון אם יש קשר בין רמת הנתרן לבין תוצאת מוות, מוות או אובדן שתל, ביצענו רגרסיה של Cox proportional hazard מותאמת למגדר וגיל משתני משנה. שאריות שוינפלד נבדקו ויזואלית כדי לאמת הפרות של הנחת הסיכון היחסי. עבור נקודת הקצה המשולבת המשנית ירידה מהירה שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתfunction, graft loss, or death, the HR could not be estimated in a reliable way. The reason is that the event of the rapid decline of renal function occurs at a specific time point, e.g., at the yearly follow up measurement; the proportional hazard assumption is violated as can be seen from Kaplan Meier Curve (Figure 4) and estimating a time-dependent HR did not solve the problem. Therefore, we only provide results of the log-rank test of the survival curves. For all three outcomes, we performed two sensitivity analyses. In one analysis patients with high sodium levels were excluded (n = 21). A high sodium level was defined as >145 mmol/L. לניתוח שני, הקמנו מחדש את החולים לקבוצת הנתרן הנמוך בהתאם לרמות הנתרן שנמדדו 12 חודשים לאחר ההשתלה. חולים עם רמות נתרן חסרות (n=37) לאחר 12 חודשים לא נכללו.

כדי לחקור את הקשר בין רמת נתרן למשתנים בעלי עניין קליני וביולוגי ביצענו רגרסיה ליניארית מעורבת כללית עם פרמטרים קליניים של רמת נתרן בהתבסס על מחקרים קודמים. ניתוח זה כלל מידע ב-6 ו-12 חודשים לאחר ההשתלה מה-STCS או שנאסף בנוסף במרכז ההשתלות. המובהקות הסטטיסטית נקבעה כ-ap < 0.05,="" וכל="" הבדיקות="" היו="" דו-צדדיות.="" ניתוחים="" סטטיסטיים="" בוצעו="" באמצעות="" תוכנת="" r="" (r="" foundation="" forstatistical="" computing,="" וינה,="">

תפקוד ציסטאנצ'י-כליות

3. תוצאות

3.1. מאפייני בסיס של מטופלים

מיוני 2008 עד דצמבר 2014, בסך הכל בוצעו 1655 השתלות כליה בששת המרכזים השוויצריים המשתתפים במחקר STCS. כללנו 1315 מושתלי כליה (איור 1). המטופלים נדרשו לאסוף לפחות רמת נתרן אחת במעקב של 6 חודשים כדי להיות זכאים. הם היו בעיקר גברים (64.6 אחוזים) עם גיל ממוצע של 54 (IQR 43-63) שנים בהשתלה. לאחר 6 חודשים, רמת הנתרן הממוצעת הייתה 140 ± 3.08 mmol/L. תשעים ושבעה (97) חולים מוצגיםהיפונתרמיה(7.4 אחוזים) ו-1218 חולים הציגו נתרן גדול או שווה ל-136 mmol/L (92.6 אחוז). מתוך 97 חולים עם היפונתרמיה לאחר 6 חודשים, 24 עדיין היו בהיפונתרמיה לאחר 12 חודשים (24.7 אחוז). מאפייני הבסיס מוצגים בטבלה 1. זמן המעקב החציוני של הקבוצה ההיפונאטרמית היה 1465 ימים (IQR 1085-2189) ו-1806 ימים (IQR 1100-2209) עבור חולים עם רמות נתרן גדולות או שווה ל-136 mmol /L

איור 1. תרשים זרימה הממחיש גיוס מטופלים.

טבלה 1. מאפיינים בסיסיים של אוכלוסיית המחקר (n=1315): פרמטרים קליניים, מחלות נלוות, מידע על השתלות, תוצאה.

ניתן לחלק את הסעיף הזה לכותרות משנה. זה צריך לספק תיאור תמציתי ומדויק של תוצאות הניסוי, הפרשנות שלהן, כמו גם את המסקנות הניסיוניות שניתן להסיק.

בהשוואה לחולים עם יותר מ- או שווה ל-136 mmol/L, הקבוצה ההיפונתרמית אופיינה בשיעור גבוה יותר של המודיאליזה לפני ההשתלה והשתלת איברים של תורם שנפטר, בעיקר מתורמי מוות מוחי. הקבוצות לא היו שונות משמעותית בגיל, מין או מחלות נלוות כמו יתר לחץ דם, אי ספיקת לב ואי ספיקת כבד.

3.2. סיכון הקשור להיפונתרמיה

התוצאה העיקרית הייתה תמותה. נקודת קצה מרוכבת משנית הוגדרה כ: ירידה מהירה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד גדול או שווה ל-5 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר טיפת eGFR בשנה), אובדן שתל או תמותה. במהלך תקופת המעקב, בקבוצת ההיפונתרמיה, ארבעה חולים מתו (4.12 אחוזים), ל-36 (37.11 אחוזים) מטופלים הייתה ירידה מהירה בתפקוד הכלייתי ושלושה (3.09 אחוז) אובדן שתל. הסיבות למוות היו שניים לטיפול פליאטיבי, אחד אי ספיקת כבד ואחד סרטן. הסיבות לאובדן השתל היו נפרופתיה אחת של BK, שתי נפרופתיות אלוגרפט כרוניות, שתי הפרעות אימונולוגיות וחזרה אחת של המחלה הראשונית.

בקו הבסיס, מקדם המתאם של פירסון בין נתרן לקריאטינין לא היה מובהק (-{{0}}.0295, 95% CI -0.07-0.009; p=0.1318). במודל ליניארי מעורב, רמת הנתרן הייתה קשורה לגלוקוז, כלוריד, אשלגן, רמת אלבומין, גיל, מין נקבה, מיקופנולט מופטיל ומעכבי קלציניורין (טבלה 2). עוצמות הקשר היו נמוכות מלבד רמות גלוקוז גבוהות ורמות כלוריד נמוכות, שהיו קשורות לנתרמיה נמוכה יותר.

טבלה 2. קשר של נתרן עם אלקטרוליטים אחרים, לחץ דם, גיל ומין.

רמת נתרן נמוכה בקו הבסיס לא הייתה קשורה לסיכון מוגבר למוות (HR:1.02; p=0.97, 95% CI: 0.47-2.19). איור 2 מציג את עקומת הסיכון של קפלן-מאייר עבור התוצאה העיקרית: תמותה.

איור 2. עקומת קפלן מאייר של תוצאת המוות לפי רמת נתרן.

היפונתרמיהבקו הבסיס לא היה קשור לירידה המהירה שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד, אובדן שתל או מוות (מבחן לוג-דרג p=0.9). איור 3 מציג את עקומות הסיכון של קפלן-מאייר של תוצאה מורכבת (ירידה מהירה בתפקוד הכליות, אובדן שתל או מוות). לאחר 15 חודשים, התוצאה המשנית המשנית התרחשה ב-30.9 אחוזים (30/97) מהמטופלים בהיפונתרמיה, ו-34.1 אחוזים (415/1218) בחולים עם נטרמיה של 136 ממול/ליטר או שווה לו.

איור 3. עקומת קפלן מאייר של התוצאה המרוכבת של מוות, אובדן שתל או ירידה מהירה בתפקוד הכליות לפי רמת הנתרן.

היפונתרמיהלא היה קשור לאובדן השתל ולא למוות (HR 1.13, p =0.68, 95% CI: 0.63-2.04) (איור 4).

איור 4 עקומת קפלן מאייר של התוצאה של מוות או אובדן שתל לפי רמת נתרן

ביצענו ניתוח רגישות נוסף כדי לבחון את ההשפעה של נתרן בסרום ואת התוצאות הרלוונטיות לאחר אי הכללה של חולים עם רמות נתרן בסרום > 145 mmol/L (n = 21). אי הכללה של חולים עם היפרנתרמיה לא שינתה באופן משמעותי אף אחד מהממצאים שלנו (חומרים משלימים, טבלה S1)

ביצענו ניתוח רגישות נוסף כדי לבחון את ההשפעה של חמור יותרהיפונתרמיהלוקח סף של<132 mmol/l.="" among="" the="" 18="" patients="" in="" the="" hyponatremic="" group,="" two="" died.="" hr="" was="" 2.4="" (95%="" ci="" 1.02–7.51;="" p-value="0.0464)" (figure="">

4. דיון

במחקר העוקב שלנו שכלל 1315 מקבלי שתל כליה יציבים, ראינו שיעור גבוה יחסית שלהיפונתרמיהלאחר 6 חודשים (7.4 אחוזים). לא מצאנו קשר בין רמת נתרן ותפקוד כליות בתחילת המחקר. לא ראינו קשר בין רמת הנתרן לבין השימוש בתרופות משתנות. בקבוצה שלנו, היפונתרמיה לא הייתה קשורה לסיכון לירידה מהירה שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד, אובדן שתל או מוות. רק היפונתרמיה חמורה (מוגדר נתרן אסרום<132 mmol/l)="" was="" associated="" with="" death="" but="" the="" number="" of="" patients="" and="" events="" in="" this="" secondary="" analysis="" was="" very="">

הקשר בין רמות גלוקוז גבוהות ורמות כלוריד נמוכות עםהיפונתרמיהשנמצא במחקר שלנו משקף ככל הנראה היפונתרמיה היפו-וולמית הקשורה לאובדן מערכת העיכול. מקבלי שתל כליה אכן עלולים להציג בחילות והקאות מסוימות הקשורות לצריכת תרופות. CNIs ותרופות אחרות הוכחו כבעלי השפעות צינוריות ישירות שיכולות להסביר את התצפיות הללו. תפקידן של תרופות מדכאות מערכת החיסון נתמך על ידי הקשר שלהן להיפונתרמיה.

השכיחות של היפונתרמיה בקבוצה שלנו הייתה די דומה למחקר אירופאי שנערך לאחרונה מווינה, שבו היפונתרמיה הייתה קיימת ב-9 אחוזים ממקבלי הכליות. במחקר זה 2/3 מכל מקבלי השתל הראו לפחות הפרעת אלקטרוליט אחת, כאשר היפומגנזמיה היא השופע ביותר [24]. גורמי סיכון נלווים להתפתחות שלהיפונתרמיהבקבוצה זו היו רמות גבוהות יותר של אשלגן ופוספט בסרום, ריכוזי מגנזיום נמוכים בסרום וכן טיפול במעכבי ACE.

הממצאים שלנו מנוגדים למחקר העוקב הרב-מרכזי הרטרוספקטיבי שפורסם לאחרונה מקוריאה [22]. במחקר זה, למקבלי שתל כליה שהפגינו היפונתרמיה (4 אחוזים) ב-3 חודשים לאחר ההשתלה היה סיכון מוגבר באופן מובהק לכשל בהשתלה (HR:3.21 95 אחוז CI 1.47-6.99) ותמותה (HR 3.03, 95 אחוז CI 1.21-7.54) במעקב. בעוד גודל הקוהורט (1480 לעומת 1786) ושכיחות שלהיפונתרמיההיו דומים בשני המחקרים (6.6 אחוזים לעומת 4 אחוזים), ישנם הבדלים במספר היבטים של שיטות ומאפייני העוקבה. בניגוד ל-Han et al. [22], לא כללנו את כל החולים עם אי תפקוד ראשוני, איבוד שתל או מוות במהלך 6 החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה. ערכי נתרן נותחו לאחר 6 חודשים, לא לאחר 3 חודשים. העובדה שסיבוכים מוקדמים לאחר ההשתלה מובילים לעתים קרובות להפרעות באלקטרוליטים יכולה להסביר מדוע תפסנו פחות מקרים של מוות ואובדן שתל הקשורים להיפונתרמיה. לגבי העוקבה, רוב האסיאתים נכללו במחקר של האן, הגיל הממוצע (43 שנים) היה צעיר יותר מאשר בקבוצה שלנו (54-56 שנים), זה היה בעיקר תורמים הקשורים בחיים (77.2 אחוזים) והשימוש ב-CNI היה נמוך יותר (59). אחוזים). למרות הקשר המזוהה בין היפונתרמיה לתוצאות גרועות בשֶׁל הַכְּלָיוֹתמושתלים מאת Han et al., לא ניתן היה לקבוע קשר סיבתי עקב תכנון המחקר. יתר על כן, הגורם שלהיפונתרמיהעשוי להיות שונה במחקר של האן בגלל השימוש המועט ב-CNI. בנוסף, דפוסי המעקב התכופים לאחר הניתוח במרכזי ההשתלות בשוויץ יחד עם ניטור הנתרן הצמוד הנוכחי בנסיוב והמודעות של רופאים בנוגע להיפונתרמיה עשויים לשפר את הישרדות השתל והמטופל.

מעט מחקרים אחרים שחקרו את השכיחות שלהיפונתרמיהוהשפעתו על התוצאות של מושתלים מוגבלת בעצם לכבד. בחולים עם שחמת כבד בשלב סופי, היפונתרמיה קשורה לשיעור גבוה יותר של סיבוכים [25] ותמותה גבוהה יותר כאשר מאושפזים בבית חולים או כאשר הם נמצאים ברשימת ההמתנה להשתלת כבד (TL) [14]. עם זאת, לגבי התוצאה לאחר ההשתלה, מחקרים אינם מסכימים אם היפונתרמיה קשורה לתמותה ואובדן שתל. Dawas et al. מצא כי נתרן נמוך בסרום תורם לסיבוכים לאחר הניתוח (הפרעות נוירולוגיות, זיהומים, אי ספיקת כליות ושהייה ארוכה יותר ביחידה לטיפול נמרץ) ולתמותה גבוהה יותר בשלושת החודשים הראשונים לאחר ההשתלה [13]. Hackworth et al. גם הגיעו למסקנה שהיפונתרמיה לפני ההשתלה קשורה לשיעור סיבוכים גבוה יותר, אך הם לא מצאו הבדל בתמותה 180 ימים לאחר השתלת כבד אורתוטופית [12]. מחקרים אחרים לא הוכיחו את הקשר בין היפונתרמיה לתמותה לאחר 3 חודשים [26,27] . יש לציין כי רק רמות נתרן לפני ההשתלה נלקחו בחשבון במחקרים אלה. עם זאת, המתאמים שנמצאו בין תמותה ותוצאות השתלת כבד עשויים שלא להיות ישימים רק עבור מושתלי כליה.

כאשר רוב המחקרים הקיימים תומכים בקשר ביןהיפונתרמיהותוצאות גרועות יותר באופן כללי, היפונתרמיה מקובלת ומשמשת כגורם פרוגנוסטי עצמאי לתמותה.

יש להדגיש כי רוב המחקרים שמצאו קורלציות בין היפונתרמיה ותמותה היו מחקרים תצפיתיים ובוצעו בגישה אנפידמיולוגית ולא פתופיזיולוגית. לפיכך, לא ניתן להעריך את מספר המבלבלים האפשריים, שלא נלקחו בחשבון. היפונתרמיה עשויה להיות יותר סמן למחלות נלוות או טיפול כגון משתנים והקשר שלה לתמותה עשוי להיות עקיף.

יתרה מכך, הקשר לתמותה עשוי להסתמך על הגורם הסיבתי להיפונתרמיה. חולים עם מחלת כבד הם לעיתים קרובות היפרוולמיים והיפונתרמיהמשקף vasoplegia, בעוד היפונתרמיה באוכלוסיה שלנו עשויה להיות קשורה לתרופות או לדלדול נפח. הסיבות להיפונתרמיה, הפרעות בהומאוסטזיס של מים ואלקטרוליטים בהתאמה, אכן צוינו רק לעתים נדירות, בדיוק כמו הטיפולים הרפואיים השונים. בנוסף, הנתונים בדרך כלל לא הותאמו לחומרת המחלות הנלוות השונות, מה שיכול לא רק לגרום להיפונתרמיה אלא גם לתרום באופן משמעותי לתוצאות החולים.

תפקוד ציסטאנצ'י-כליות

מחקר אחד, שפורסם ב-2011, ניסה לקבוע אם חולים מתים או עםהיפונתרמיה[28]: הם אספו נתונים של 45,693 חולים היפונתרמיים מאושפזים. המהלך הקליני, התקבלו רמות נתרן בסרום מהאשפוז ועד למוות או לשחרור בבית החולים, כולל שיעורי התיקון שלו ומחלות נלוות שכומתו עם ציון תחלואה נלווית של Charlson [29]. הם בחנו את החולים בהיפונתרמיה שמתו ברמת הנתרן הנמוכה ביותר שלהם ואת אלה ששרדו את שפל הנתרן שלהם. התמותה (השיעורים הושוו ל-164,146 חולים נורמונטרמיים) עלו בעוד שרמות הנתרן בסרום ירדו, אך רק עד 120 ממול/ליטר. ברמות נמוכות יותר, שיעור התמותה ירד. אנשים שנפטרו<120 mmol/l="" were="" all="" associated="" with="" a="" significant="" acute="" progressive="" underlying="" illness,="" such="" as="" acute="" kidney="" injury="" or="" sepsis,="" corresponding="" with="" a="" high="" average="" charlson="" comorbidity="" score="" of="" 5.5.="" on="" the="" other="" hand,="" among="" the="" patients="" who="" survived="" sodium="" levels=""><110 mmol/l,="" severe="" comorbidities="" were="" rare="" (charlson="" comorbidity="" score="" average="" 1.8).="" hyponatremia="" was="" mostly="" caused="" by="" medication="" and="" was="" the="" main="" reason="" for="" the="" hospital="" admission.="" finally,="" neurologic="" complications="" as="" a="" result="" of="" hyponatremia="" were="" uncommon.="" these="" findings="" support="" the="" hypothesis="" that="" the="" extent="" of="" illness="" rather="" than="" the="" severity="" of="">היפונתרמיהעצמו מוביל לתמותה.

לסיכום, אין קשר בין היפונתרמיה ב-6 חודשים לאחר ההשתלה וירידהשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד, אובדן שתל או תמותה, זוהה אצל מושתלי כליה. רק ניתוח משני מצא קשר בין חמוריםהיפונתרמיהותוצאה שלילית. כוחו של המחקר שלנו טמון בתכנון המחקר, שכן הוא מוטבע במחקר הקוהורט הלאומי השוויצרי ההשתלות הפוטנציאלי הכולל שישה מרכזי השתלות שונים, ובכך מספק מספר רב של חולים וערכי מעבדה. למחקר שלנו יש כמה מגבלות: ריכוזי נתרן בסרום נאספו בנקודות זמן בודדות. יתר על כן, פרופיל שומנים, ערכי נתרן משתנים עקב משתנים או תרופות רלוונטיות אחרות כתרופות נוגדות דיכאון אפשריים; לכן, ההקצאה הקבוצתית של אוכלוסיית המחקר שלנו עשויה להיות מושפעת. לבסוף, בשל תכנון העוקבה של המחקר שלנו, בוצע ניתוח אלקטרוליטים וקריאטינין על דגימות ביוכימיה שגרתיות בכל מרכז מחקר ולא באופן מרכזי.

עם זאת, הנתונים שלנו תומכים בעובדה זאתהיפונתרמיהאצל מושתלי כליה אולי לא יהווה סמן פרוגנוסטי מכריע וייתכן שלא יקבע את החולים בסיכון הגבוה ביותר. דרושים מחקרים נוספים כדי להעריך את הקשר הסיבתי האפשרי בין היפונתרמיה ותמותה, כמו גם את השפעת הטיפול בה באוכלוסיות חולים שונות.

חומרים משלימים: הדברים הבאים זמינים באינטרנט בכתובת https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu13092995/s1, איור S1: עקומת קפלן מאייר של תוצאת המוות לפי רמת נתרן(<132 mmol/l="" or="" ≥132="" mmol/l).,="" table="" s1:="" impact="" of="" serum="" sodium="" and="" relevant="" outcomes="" after="" excluding="" patients="" with="" serum="" sodium="" levels="">145 mmol/L (n=21).

תרומות מחבר: LB, AF, SdS ו-SA תרמו לתכנון המחקר, רכישת הנתונים וכתיבת כתבי היד; RA תרם לניתוח סטטיסטי וכתיבת כתבי יד. VD, SD,MB, AS, DG, PA ו-UH-D. תרם לכתיבת כתבי יד ולתיקון. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: עבודה זו נתמכה על ידי מענק מחקר של מחקר קבוצת ההשתלות השוויצרית. מחקר קבוצת ההשתלות השוויצרית נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע השוויצרית (HTTP://www.snf.ch, נגישה ב-24 באוגוסט 2021), Unimedsuisse ( https://www.unimedsuisse.ch, נגיש ב-24 באוגוסט 2021) ומרכזי ההשתלות.

הצהרת מועצת הביקורת המוסדית: המחקר נערך על פי ההנחיות של הצהרת הלסינקי, ואושר על ידי ועדת האתיקה של ברן (Swissethics BASIC project2018–022394 ו-05/2008).

הצהרת הסכמה מדעת: הסכמה מדעת התקבלה מכל הנבדקים המעורבים במחקר.

הצהרת זמינות נתונים: חוקרים המעוניינים לשתף פעולה עם STCS ולגשת לנתונים מוזמנים להגיש את הצעתם לוועדה המדעית של STCS בהתאם לכללים שנקבעו בהנחיות STCS ובאמצעות התבניות המסופקות באינטרנט. https://www.stcs.ch/research/information-for-researchers, נגיש ב-24 באוגוסט 2021.

תודות: מחקר עוקבה השתלות שוויצריות: פטריציה אמיקו, אנדרס אקסל, ג'ון-דיוויד אוברט, ונסה באנז, בקמן סוניה, גידו בלדי, כריסטיאן בנדן, כריסטוף ברגר, איזבלבינה, פייר-איב בוכוד, סנדה ברנקה, היינר בוכר, תיירי קטרל, עמנו. , איבשלנדון, סבינה דה ג'יסט, אוליבייה דה רוז'מונט, מייקל דיקנמן, ג'ואל לין דרייפוס, מישל דוכוסל, תומס פהר, סילבי פרארי-לקרז, כריסטיאן גרזוני, פאולה גאשה סוקל, כריסטוף גאודט, אמיליאנו ג'וסטרה, דלה גולשיאן, קארין האדיה, , Dimitri Hauri,Dominik Heim, Christoph Hess, Sven Hillinger, Hans Hirsch, Patricia Hirt, Günther Hofbauer, UyenHuynh-Do, Franz Immer, Michael Koller, Bettina Laesser, Brian Lang, Roger Lehmann, Alexander Leichtle, Christian Lovis, Oriol Manuel, Hans -פיטר מרטי, פייר איב מרטין, מישל מרטינלי, קטל מלאק, אורליה מרסיי, קארין מטלר, פסקל מיילן, ניקולס מולר, אנטוניה מולר, תומאס מולר, אולריקה מולר-ארנדט, ביט מולהאופט, מרים נגלי, מנואל פסקואל, קלרה פוספיי בארבה, ג'וליאן ריק, אן רוסלט, סימונה רוסי, סילביה רוטלין, פרנק רושיצקה, אורס שנץ, סטפן שאוב, אורליה שנידר, Macé Schuurmans, Federico Simonetta, Katharina Staufer, SusanneStampf, Jürg Steiger, Guido To Stirniman, כריסטיאן ואן דלדן, ז'אן פייר ונץ, ז'אן וילארד, מדלן וויק, מרקוס וילהלם, פטריק ירלי.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. Upadhyay, A.; ג'אבר, BL; Madias, NE שכיחות ושכיחות שלהיפונתרמיה. אמ. J. Med. 2006, 119 (תוספת 1), S30–S35.[CrossRef] [PubMed]

2. ולד, ר.; ג'אבר, BL; פרייס, LL; Upadhyay, A.; Madias, NE ההשפעה של היפונתרמיה הקשורה לבית החולים על תוצאות נבחרות. Arch. מתמחה. Med. 2010, 170, 294–302. [CrossRef]

3. ליאמיס, ג'; Rodenburg, EM; הופמן, א.; ציצה, ר.; שטריקר, ב"ה; Hoorn, EJ הפרעות אלקטרוליטים בנבדקים קהילתיים: שכיחות וגורמי סיכון. אמ. J. Med. 2013, 126, 256–263. [CrossRef] [PubMed]

4. Adrogue, HJ; מדיאס, NE היפונתרמיה. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1581–1589. [CrossRef] [PubMed]

5. Hoorn, EJ; Zietse, R. Hyponatremia, ותמותה: מעבר לאסוציאציות. אמ. J. Kidney Dis. 2013, 62, 139–149. [CrossRef][PubMed]

6. Fujisawa, H.; סוגימורה, י. טקאגי, ח.; מיזוגוצ'י, ח.; טאקוצ'י, ה.; איזומידה, ח.; נקשימה, ק.; אוצ'איי, ח.; Takeuchi, S.;Kyota, A.; et al. היפונתרמיה כרונית גורמת לליקויים נוירולוגיים ופסיכולוגיים. ריבה. Soc. נפרול. 2016, 27, 766–780. [CrossRef]

7. Upala, S.; Sanguankeo, A. הקשר בין היפונתרמיה, אוסטאופורוזיס ושבר: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. ג'יי קלין. אנדוקרינול. Metab. 2016, 101, 1880–1886. [CrossRef]

8. ג'מאל, ס"א; ארמפציס, ש.; הריסון, SL; Bucur, RC; אנסרוד, ק.; אורוול, ES; באואר, UCהיפונתרמיהושברים: ממצאים ממחקר MrOS. J. Bone Miner. מילון 2015, 30, 970–975. [CrossRef]

9. ארמפציס, ש.; Gaetcke, L.-M.; Funk, G.-C.; שוורץ, ג; מוהאופט, מ.; צימרמן, ח.; Exadaktylos, AK; Lindner, G. היפונתרמיה הנגרמת על ידי משתן ושברים אוסטאופורוטיים בחולים שאושפזו במיון. Maturitas 2013, 75,81–86. [CrossRef]

10. ארמפציס, ש.; פראוצ'יגר, ב.; פידלר, ג.-מ.; Leichtle, AB; בוהל, ד.; שוורץ, ג; Funk, G.-C.; צימרמן, ח.; Exadaktylos,AK; Lindner, G. מאפיינים, תסמינים ותוצאות של דיסנאטרמיה חמורה הנוכחות באשפוז בבית החולים. אמ. J. Med.2012, 125, 1125.e1–1125.e7. [CrossRef]

11. ארמפציס, ש.; Funk, GC; Leichtle, AB; פידלר, ג.-מ.; שוורץ, ג; צימרמן, ח.; Exadaktylos, AK; Lindner, G. השפעת הפרעות אלקטרוליטים הקשורות לטיפול משתן המצויות בכניסה למיון: אנליזה רוחבית.BMC Med. 2013, 11, 83. [CrossRef]

12. Hackworth, WA; Heuman, DM; Sanyal, AJ; פישר, ר.א.; סטרלינג, RK; Luketic, וירג'יניה; שיפמן, ML; מאלוף, ד"ג; קוטרל,אה; פוזנר, MP; et al. השפעת היפונתרמיה על תוצאות לאחר השתלת כבד אורתוטופית. Liver Int. 2009, 29,1071–1077. [CrossRef] [PubMed]

13. דאוואס, מ.פ; Lewsey, JD; נויברגר, JM; Gimson, AE ההשפעה של ריכוז נתרן בסרום על תמותה לאחר השתלת כבד: מחקר קבוצתי רב-מרכזי. Transpl. 2007, 13, 1115–1124. [CrossRef] [PubMed]

14. קים, WR; Biggins, SW; קרמרס, WK; ויזנר, RH; קמת, נ"ב; בנסון, JT; אדוארדס, E.; Therneau, TMהיפונתרמיהותמותה בקרב חולים ברשימת ההמתנה להשתלות כבד. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1018–1026. [CrossRef]

15. קומאר, ש.; ברל, טי נתרן. Lancet 1998, 352, 220–228. [CrossRef]

16. יארלגדה, ס"ג; קוקה, SG; פורמייקה, RN; Poggio, ED; Parikh, CR קשר בין תפקוד שתל מושהה והישרדות שתל והישרדות חולה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. נפרול. חוּגָה. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [CrossRef] [PubMed]

17. אופלז, ג.; דוהלר, ב.; דוח מחקר השתלות שיתופי. השפעת זמן הדחייה על הישרדות השתל לטווח ארוך בשֶׁל הַכְּלָיוֹתהַשׁתָלָה. השתלה 2008, 85, 661–666. [CrossRef]

18. ליאמיס, ג'; מיליוניס, ה.; Elisaf, M. סקירה של היפונתרמיה הנגרמת על ידי תרופות. אמ. J. Kidney Dis. 2008, 52, 144–153. [CrossRef]

19. Rodenburg, EM; הורן, EJ; רויטר, ר.; Lous, JJ; הופמן, א.; Uitterlinden, AG; שטריקר, ב"ה; Visser, LE Thiazide-associatedhyponatremia: מחקר מבוסס אוכלוסייה. אמ. J. Kidney Dis. 2013, 62, 67–72. [CrossRef]

20. היגינס, ר.; Ramayan, K.; דסגופטא, ט; קאג'י, ה.; פלטשר, ש.; לאם, פ.; Kashi, H. Hyponatremia והיפרקלמיה שכיחות יותר אצל מושתלי כליה המטופלים בטקרולימוס מאשר בציקלוספורין. עדות נוספת להבדלים בין ציקלוספורין ו-tacrolimus nephrotoxicities. נפרול. חוּגָה. Transpl. 2004, 19, 444–450. [CrossRef]

21. עינולהי, ב.; נמתי, ע.; רוסטמי, ז; טיימורי, מ.; Ghadian, A. הפרעה באלקטרוליטים ורמות ציקלוספורין בדם בקרב מושתלי כליה. Int. J. Transpl. Med. 2012, 3, 166–175.

22. האן, ס"ס; האן, מ.; Park, JY; אן, ג'נ; פארק, ש.; פארק, ש.-ק.; האן, ד'-ג'; Na, KY; אה, YK; Lim, CS; et al. לאחר השתלההיפונתרמיהמנבא כישלון השתלה ותמותה אצל מקבלי השתלות כליה: מחקר עוקבה רב-מרכזי בקוריאה.PLoS ONE 2016, 11, e0156050. [CrossRef] [PubMed]

23. קולר, מ"ט; ואן דלדן, סי; מולר, ניו ג'רזי; באומן, פ.; לוביס, סי; מרטי, ח.-פ.; פהר, ט.; בינט, א.; דה גיסט, ש.; בוכר, HC; et al. עיצוב ומתודולוגיה של מחקר קבוצת ההשתלות השוויצרי (STCS): קבוצת מעקב ארוכת טווח פרוספקטיבית ארצית מקיפה. יורו J. Epidemiol. 2013, 28, 347–355. [CrossRef] [PubMed]

24. ביילהאק, ג.; לינדנר, ג.; Funk, G.-C.; מונטפורטה, ר.; Schwarz, C. הפרעות אלקטרוליטים ביציבותשֶׁל הַכְּלָיוֹתמקבלי allograft. SwissMed. שבועי. 2020, 150, w20366. [CrossRef] [PubMed]

25. אנג'לי, פ.; וונג, פ.; ווטסון, ה.; ג'ינס, פ.; חוקרי CAPPS.היפונתרמיהבשחמת: תוצאות סקר אוכלוסיית חולים. Hepatology 2006, 44, 1535–1542. [CrossRef] [PubMed]

26. לייס, MD; יון, לפני הספירה; לרסון, JJ; בנסון, JT; יאנג, JD; Therneau, TM; רוזן, CB; היימבך, JK; Biggins, SW; Kim, WREהשפעה של ריכוז הנתרן בסרום לפני ההשתלה על התוצאות לאחר השתלת כבד. Transpl. 2014, 20,687–697. [CrossRef]

27. יון, לפני הספירה; קים, WR; בנסון, JT; Biggins, SW; Therneau, TM; קרמרס, WK; רוזן, CB; Klintmalm, GB ההשפעה של היפונתרמיה לפני ההשתלה על התוצאה בעקבות השתלת כבד. הפטולוגיה 2009, 49, 1610–1615. [CrossRef]

28. Chawla, A.; שטרנס, RH; Nigwekar, SU; קפוצ'יו, JD תמותה ונתרן בסרום: האם חולים מתים מהיפונתרמיה או עם? קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2011, 6, 960–965. [CrossRef]

29. סונדאראג'אן, ו'; הנדרסון, ט.; פרי, סי; מוגיבן, א.; קואן, ה.; Ghali, WA גרסה חדשה של ICD-10 של Charlson comorbidityindex חזתה תמותה בבית חולים. ג'יי קלין. אפידמיול. 2004, 57, 1288–1294. [CrossRef] [PubMed]