ביטוי גנים חיסוניים ורשתות פונקציונליות בשיעורי לופוס נפריטיס מובהקים Ⅱ

תוצאות

אפיון הקוהורט

מהארכיון שלנוביופסיות של כליות FFPEזיהינו 55 ביופסיות LN המכילות מספיק רקמה לניתוח. ביופסיות היו ממטופלות והורכבו מביופסיות מסוג III (n=11), מחלקה IV (n=23), וביופסיות מסוג V (n=21) LN. רק ביופסיות LN Class III ו-IV עם נגעים פעילים נכללו (כלומר, A או A/C אך לא C). השתמשנו במחלת TBM (n=14) כבקרות. כמו כן, השוו את Class V LN עם MN (n=9) בהינתן קווי דמיון היסטולוגיים ברורים במיקרוסקופ אור אך אטיולוגיות שונות. נתונים דמוגרפיים, קליניים וביופסיות מתוארים בטבלה 1. גילאי הביופסיה נעו בין שנה מתחת לגיל 11 שנים. נגעים גלומרולריים פעילים, סהרונים גלומרולריים ונמק היו נוכחים בביופסיות מסוג III ו- IV אך לא בביופסיות מסוג V LN. פקקת גלומרולרית זוהתה רק בביופסיה אחת מסוג III. תכלילים Tubuparticular (TRIs) זוהו ברוב הביופסיות מסוג III (91%), Class IV (78%) ו- Class V (81%). IFTA היה נמוך בכל השיעורים.סרום קריאטיניןוחלבון שתן:קריאטיניןהיחס היה גבוה יותר במחלקה IV בהשוואה למחלקה III או מחלקה V LN (טבלה 1, איור משלים מקוון 1A ו-B). אלבומין בסרום הופחת בכל המחלקות ביחס ל-TBM (טבלה 1, איור משלים מקוון 1B). המשלים C3 ו-C4 הופחתו באופן משמעותי הן בכיתה III והן בדרגה IV בהשוואה לכיתה V LN (טבלה 1, איור משלים מקוון 1C).

לחץ כאן כדי לקבל ניסוח צמחי של CISTANCHE לכליות

ניתוח ביטוי גנים חיסוני בביופסיות כליות LN

תחילה השווינו את ביטוי הגנים בין כל מחלקות ה-LN ודגימות ה-TBM וזיהינו 171 (159 עלייה ו-12 ירידה) גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי (איור 1A, נתונים משלימים מקוונים S3). ניתוחי נתיבים הראו כי איתות IFN מסוג I הועשר מאוד ב-LN על פני בקרות בנוסף לאיתות JAK-STAT, מפל משלים, MHC II, קישור אינטגרין, NF-KB ומסלולי אפופטוזיס (איור 1B, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S5). אשכול היררכי באמצעות תמלילים עם שינוי קיפול log2 (FC) של גדול או שווה ל-1 (n=49) או פחות או שווה ל-0.5 (n=5) מעל הקבוצה כולה חשפה שלושה אשכולות עיקריים (איור 1C). משמאל לימין באיור 1C, קבוצה 1 הכילה רק דוגמאות LN (n=16), קבוצה 2 הכילה את כל דוגמאות ה-TBM מלבד אחת (n=13TBM, n=3LN) וקבוצה 3 הייתה דומיננטית של LN (n=36LN לעומת n=1TBM). כפי שדווח,16 לא היה קשר ברור בין צבירים מולקולריים למחלקות LN היסטולוגיות (איור 1C).

השוואה בין Class V LN ו-MN אידיופתי

הנגע ההיסטולוגי בכיתה V LN הוא קרומי מפוזרגלומרולופתיהעם קווי דמיון ל-MN אידיופתי. כאשר השוו את Class V LN עם דגימות MN היו 26 (23 ביטוי גבוה יותר ו-3 נמוך יותר) גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי (איור 2A, נתונים משלימים מקוונים S6). מונח ההעשרה העליון היה איתות IFN מסוג I (איור 2B, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S7). מערכת ליבה של 67 גנים הקשורים ל-IFN מסוג I עוברת ויסות על פני תת-קבוצות של לויקוציטים (נויטרו-פילים, תאי T חיוביים ל-CD4 ו-CD8, מונוציטים) ב-SLE.24 הפאנל שלנו הכיל בדיקות המכוונות ל-17 מהגנים הללו ו-13 מתוך 23 התמלילים עם גבוהים יותר ביטוי היו חלק ממערך הליבה הזה, מה שמצביע על כך שחתימת ה-IFN מסוג I היא הבחנה מולקולרית מפתח בין Class V LN ו-MN.

איור 1 DGE ב-LN בהשוואה למחלת TBM. (א) עלילת הר געש המתארת ​​DGE של LN (n=55 ביופסיות) לעומת מחלת TBM (n=14 ביופסיות). Benjamini-Hochberg הותאם את p=0.05 ו-log2 FC cut-off=0.5. (ב) רשת אינטראקציה של STRING עבור כל 171 הגנים המשמעותיים לביטוי דיפרנציאלי בין LN ו-TBM (ציון הביטחון הגבוה ביותר=0.9). צמתים אדומים - סוג I IFN; צמתים כחולים- מפל משלים; צמתים ורודים - MHC II; צמתים צהובים - איתות JAK-STAT; צמתים סגולים - כריכת אינטגרין; צמתים ירוקים בהירים - תחום NF-κB+TIR; צמתים ירוקים כהים - NF-κB ואפנון אפופטוזיס. (ג) מפת חום של כל התמלילים בעלי ביטוי דיפרנציאלי מוגדל באופן מובהק עם log2 FC גדול או שווה ל-1 (n=49) וכל התמלילים עם ויסות מטה עם log2 FC קטן או שווה ל-0.5 (n=5 ) מזוהה ב-LN לעומת TBM, על פני כל העוקבה (LN n=55 ביופסיות, MN n=9 ביופסיות, TBM n=14 ביופסיות). DGE, ביטוי גנים דיפרנציאלי; FC, שינוי קיפול; LN, לופוס נפריטיס; MN, נפרופתיה קרומית; נ"ס, לא משמעותי; TBM, קרום בסיס דק.

מקבץ היררכי באמצעות 17 התמלילים הקשורים ל-IFN מסוג I הפרידו את LN מדגימות ה-MN וה-TBM (איור 2C). שיעור הביופסיות של LN באשכול ה-IFN חיובי (n=48, 87%) היה גדול משמעותית מזה שבאשכול השלילי IFN (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).

ניתוח ביטוי גנים בתוך מחלקות LN ההיסטולוגיות

לאחר מכן ביצענו DGE (איור 3A-C) וניתוח מסלולים (איור משלים מקוון 3 ונתונים משלימים מקוונים S4, S16-S18) עבור כל מחלקה LN. בהשוואה למחלת TBM, בכיתה III LN היו 63 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי (60 גדלו ו-3 ירדו, איור 3A, נתונים משלימים מקוונים S8); במחלקה IV LN 205 גנים מבוטאים דיפרנציאלי (189 עלו ו-16 ירדו, איור 3B, נתונים משלימים מקוונים S9) ובכיתה V LN 95 גנים מבוטאים דיפרנציאליים (92 עלו ו-3 ירדו, איור 3C, נתונים משלימים מקוונים S10). היו 52 גנים מובהקים בעלי ביטוי דיפרנציאלי נפוצים בין מחלקות (איור 3D, טבלה משלימה מקוונת 2) וניתוח מסלולים הראה העשרה עבור מסלולי איתות מסוג I IFN, משלים ו-MHC II (איור 3E, נתונים משלימים מקוונים S4 ו- S11). ה-FC היה גדול יותר במחלקה IV עבור כל 52 הגנים בהשוואה למחלקה V ועבור 85% מהגנים בהשוואה למחלקה III (טבלה משלימה מקוונת 2).

בהשוואה למחלת TBM, היו 105 גנים שבאו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי במחלקה IV אך לא בביופסיות מסוג III או V LN (איור 3D). ניתוח נתיב הראה העשרה עבור איתות NF-κB ותחום התנגדות Toll-IL1-, ויסות חיובי של תהליכים מטבוליים של מינים חמצוניים תגובתיים (ROS), וויסות חיובי של מסלולי פעילות פפטידאז (איור 3F, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S12 ). כאשר שרטטנו את גדלי ההשפעה של כל 205 תמלילים מחלקה IV שהובעו בצורה מובהקת עם גדלי ההשפעה המתאימים עבור Class III (איור 3G) ו- Class IV (איור 3H) LN. רוב השינויים היו תואמים. זה הצביע על כך שרק מספר קטן של תמלילים במערך הנתונים שלנו היו מווסתים באופן דיפרנציאלי בביופסיות LN מחלקה IV (כלומר, כאשר גדלי אפקט משמעותיים בתמלולי LN מחלקה IV היו בעלי השפעה נמוכה או אפסית בדרגה III או מחלקה IV LN).

כדי לחקור הבדלים בין LN שגשוג וקומי, השווינו את הכיתה IV עם ה-LN הכיתה V. זה הראה 179 (167 ביטויים גבוהים יותר ו-12 נמוכים יותר) גנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית בכיתה IV (איור 4A, נתונים משלימים מקוונים S13). ניתוח נתיבים הראה העשרה עבור איתות IFN מסוג I, איתות JAK-STAT, Complement Cascade, MHC II, קישור אינטגרין, NF-KB ומסלולי אפופטוזיס (איור 4B, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S14). בעוד שרוב המסלולים הללו זוהו גם בניתוח התת-מחלקה הבודדת שלנו של מחלקה IV ו-V בהשוואה למחלת TBM (תמונה משלימה מקוונת 3BC), בהתאמה, ראינו שיפור ויסות והעשרה משמעותיים נוספים עבור מסלולים אלה בדרגה IV ביחס לכיתה V ( איור 4ב).

איור 4 איור 4 ביטוי גנים דיפרנציאלי בין מחלקה IV לכיתה V LN. עלילות הר געש המתארות ביטוי גנים דיפרנציאלי (DGE) של ביופסיות מחלקה IV (n=23 ביופסיות) לעומת ביופסיות מחלקה V (n=21). Benjamini-Hochberg תאם את p=0.05 ו-log2 FC cut-off=0.5. (ב) רשת אינטראקציה STRING עבור 167 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי משמעותי עם ביטוי גבוה יותר בדרגה IV לעומת מחלקה V (ציון הביטחון הגבוה ביותר=0.9). צמתים אדומים - סוג I IFN; צמתים כחולים - מפל משלים; צמתים ורודים - MHC II; צמתים צהובים - איתות JAK-STAT; צמתים סגולים - כריכת אינטגרין; צמתים ירוקים בהירים - תחום NF-κB+TIR; צמתים ירוקים כהים - NF- κB ואפנון אפופטוזיס. FC, שינוי קיפול; LN, לופוס נפריטיס; NS, לא משמעותי.

בהשוואה למחלת TBM, היו 105 גנים שבאו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי במחלקה IV אך לא בביופסיות מסוג III או V LN (איור 3D). ניתוח נתיבים הראה העשרה עבור איתות NF-κB ותחום התנגדות Toll-IL1-, ויסות חיובי של תהליכים מטבוליים של מינים חמצוניים תגובתיים (ROS) וויסות חיובי של מסלולי פעילות פפטידאז (איור 3F, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S12) . כאשר שרטטנו את גדלי ההשפעה של כל 205 תמלילים מחלקה IV שהובעו בצורה מובהקת עם גדלי ההשפעה המתאימים עבור Class III (איור 3G) ו- Class IV (איור 3H) LN. רוב השינויים היו תואמים. זה הצביע על כך שרק מספר קטן של תמלילים במערך הנתונים שלנו היו מווסתים באופן דיפרנציאלי בביופסיות LN מחלקה IV (כלומר, כאשר גדלי אפקט משמעותיים בתמלולי LN מחלקה IV היו בעלי השפעה נמוכה או אפסית בדרגה III או מחלקה IV LN).

כדי לחקור הבדלים בין LN שגשוג וקומי, השווינו את הכיתה IV עם ה-LN הכיתה V. זה הראה 179 (167 ביטויים גבוהים יותר ו-12 נמוכים יותר) גנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית בכיתה IV (איור 4A, נתונים משלימים מקוונים S13). ניתוח נתיב הראה העשרה עבור איתות IFN מסוג I, איתות JAK-STAT, Complement Cascade, MHC II, קישור אינטגרין, NF-κB ומסלולי אפופטוזיס(איור 4B, נתונים משלימים מקוונים S4 ו-S14). בעוד שרוב המסלולים הללו זוהו גם בניתוח התת-מחלקה הבודדת שלנו של מחלקה IV ו-V בהשוואה למחלת TBM (תמונה משלימה מקוונת 3BC), בהתאמה, ראינו שיפור ויסות והעשרה משמעותיים נוספים עבור מסלולים אלה בדרגה IV ביחס לכיתה V ( איור 4ב).

דִיוּן

המחקר שלנו ואחרים16 18 19 הוכיחו את ההיתכנות של שימוש בטכנולוגיית NanoString כדי לכמת ביטוי תמליל עלרקמת ביופסיה כלייתית FFPEולמרבה הפלא, זה היה אפשרי באמצעות ביופסיות שגילו עד 11 שנים. לגישה זו יש תועלת קלינית פוטנציאלית שכן רקמת FFPE היא מרכיב אינטגרלי במסלול הביופסיה הכלייתית האבחנתית. בהשוואה שלנו של LN עם מחלת TBM, זוהו 36 אשכולות רשת משמעותיים של STRING, כאשר 10 המונחים המובילים מערבים NF-κB (6 אשכולות STRING מובילים, 8 מתוך 36 בסך הכל) או איתות IFN אלפא/ביתא (6 מתוך 36 אשכולות STRING) . משלים היה גם מיוצג מאוד (6 מתוך 36 אשכולות STRING). בהתאם לנתונים שפורסמו, נוכל לזהות חתימת IFN מסוג I על פני כל שלוש מחלקות ה-LN.16 חתימה תעתיק זו הקשורה ל-IFN הייתה מיוצגת כל כך טוב ב-LN שהיא הבדילה בבירור בין מחלקה V LN ו-MN, למרות הדמיון המורפולוגי הבולט ביניהן. מעניין לציין שלא היו תמלילים מוגברים באופן משמעותי כאשר השווינו MN ל-TBM.

הפרופיל המולקולרי של LN נחקר לראשונה באמצעות גלומרולי שנלכדו בלייזר מרקמות קפואות של חולים עם LN פרוליפרטיבי (מחלקה III ו-IV).17 ארבעה צבירי גנים המזהים תאי B, תגובה IFN מסוג I, שושלת מיאלואידית וייצור של חוץ-תאי. תוארו מטריצה. יש לציין כי הייתה הטרוגניות ניכרת בין ביופסיות (שיכולה להיות מסיבות טכניות וביולוגיות כאחד) וללא פרופיל מובהק בין ביופסיות מסוג III ו- IV. במחקר שכלל שגשוג, מעורב ו-V LN מחלקה ואשר ניתח את המדורים הגלומרולרי והטובולו-אינטרסטיציאלי בנפרד, ריבוי תעתיקי ה-RNA לא היה בקורלציה לא עם המעמד ההיסטולוגי ולא עם מדדי הפעילות והכרוניות של המכון הלאומי לבריאות.16 באופן דומה, ב מחקר של 28 ביופסיות זוגיות מ-14 מטופלים עם LN, שהוערכו באמצעות פאנל חיסוני NanoString מקביל למחקר שלנו, לא היו אשכולות ברורים כאשר נותח ריבוי תעתיק RNA מתאים גלומרולריים או טובולו-אינטרסטיציאליים.18 החוזק העיקרי של המחקר שלנו היה בחירה של ביופסיות מסוג III, IV ו-V מוגדרות היטב ללא נגעים מעורבים. למרות גישה זו, ובהסכמה למחקרים שתוארו לעיל, לא הצלחנו לזהות חתימה תעתיקית מובהקת עבור כל תת-סוג היסטולוגי.

עם זאת, זיהינו 52 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי בכל שלוש מחלקות ה-LN. ניתוח STRING הדגים העשרה עבור איתות IFN, MHC II והפעלת משלים בתיווך נוגדנים קלאסית. ה-FC ב-LN מסוג IV היה גדול יותר עבור רוב הגנים הללו בהשוואה למחלקה III או V. ראוי לציין שהביטוי התוך-כליתי של גנים הקשורים ל-IFN מושפע מהתלקחות וטיפול במחלה, כאשר MX1, STAT1 ו-IRF7 כולם מווסתים למעלה בהתלקחות, ומופחת או מוגבר עוד יותר בביופסיה שלאחר הטיפול של טיפול או שאינם מגיבים, בהתאמה. 19 בניתוח זה ובניתוח שלנו, לא ניתן היה לקבוע את התרומות של תגובת ה-IFN מתאי אנדותל גלומרולריים גרים ומתוך לויקוציטים חודרים, סביר יותר שהאות מהאחרונים יושפע מטיפול אנטי דלקתי. זיהינו 105 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי מובהק בכיתה IV LN כאשר כל אשכולות ההעשרה של STRING שזוהו היו מעורבים ב-NF-KB ובאפופטוזיס. עדויות מצטברות משפיעות על NF-KB בפתוגנזה של LN כולל פגיעה בפודוציטים,25 וביטוי ציטוקינים בתיווך NF-KB הודגש באי-תגובה. 19 גרסאות של מספר גנים באיתות TLR/NF-κB קשורות ל-LN, כולל TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 ו-TNIP1, 26 אך זו הפעם הראשונה ש-NF-κB מיוחס לכיתה IV LN. VCAM-1 הוצע כסמן ביולוגי של פעילות LN,27 עם ביטוי מוגבר בין ביופסיה ראשונית להתלקחות18 ויכולת להבדיל מחלקה IV ממעמדות אחרים. בהסכמה, ראינו רק עלייה משמעותית במחקר שלנו בכיתה IV LN. ניתוח Class IV שלנו הדגיש גם את הוויסות של תהליכים מטבוליים ROS, אשר דווח כבעל תפקיד ב-SLE.21 CYBB, הגן המקודד את שרשרת הבטא של ציטוכרום-245, תת-יחידה של קומפלקס האנזים NADPH אוקסידאז וסמן המקרופאג M2 CD163 הוגדל בכל המחלקות אך רובם סומנו בכיתה IV. CD163 הוצע כסמן ביולוגי בשתן לפעילות ב-LN.18 נוכחות של איתות IFN מסוג I נקשרה עם הפרעות במיטוכונדריאליות, מה שמוביל לאי ספיקה מיטוכונדריאלית ומוות מוגבר של תאים כמנגנון ויסות בתגובת IFN מתמשכת מסוג I.21 עם זאת, הוכח במודלים של בעלי חיים ששינוי בתפקוד מטבולי הוא שינוי הפיך ברקמות מושפעות זאבת, שאינו מונע על ידי חשיפה ל-IFN מסוג I וניתן לשחזר אפנון נכון לאחר דיכוי חיסוני במודלים של בעלי חיים.28 צפינו ברשת אינטראקציה דומה של STRING ברשת שלנו Class IV לעומת Class V וניתוח Class IV לעומת TBM. למעשה, בהשוואה בין השניים, 71.4% (135 מתוך 189) מהגנים שזוהו ביחס ל-TBM גם גבוהים משמעותית בהשוואה של Class IV ל- Class V, עם מסלולים מועשרים עבור איתות IFN מסוג I, איתות JAK-STAT, Complement Cascade, MHC II, קישור אינטגרין, NF-κB ואפופטוזיס. מכאן, אנו יכולים להסיק שההעשרה האימונולוגית ב-LN מחלקה IV מווסתת באופן משמעותי מהבקרת המחלה שלנו (הביופסיות של TBM) וממחלקה V LN.

ניתוח חקר זיהה אוסטאופונטין (OPN/SPP1), פיברונקטין (FN1) וגלקטין-3 (LGALS3) כגנים בעלי עניין ביחס לפעילות מחלת הזאבת.16 FN1 נקשר גם להתלקחות.18 במחקר שלנו, LGALS3 לא התבטא בצורה משמעותית. עם זאת, FN1 היה משמעותי גם בכיתה IV וגם ב-V. OPN היה משמעותי בכיתה IV בלבד, תצפית שלא צוירה במחקר המקורי. OPN הוצע כסמן מועמד של LN16 אגרסיבי ושגשוג ונקשר עם היפר-תאי, ריבוי תאי ויצירת סהר ב-LN עכברי.29 מטרת מפתח של המחקר שלנו הייתה לספקפרופילים טרנסקריפטומיים של כליות שלמותעבור Class III, IV ו-V LN במטרה לזהות מסלולים מולקולריים ומולקולות דלקתיות שיכולות להיות ממוקדות לטיפול. למרות שלא זיהינו מסלולים חדשים למיקוד ב-LN, האישור האחרון של anifrolumab, נוגדן חד שבטי אנושי חוסם לתת-יחידה 1 של קולטן IFN מסוג I, לטיפול בזאבת מספק הזדמנות להבין כיצד חתימת ה-IFN התוך-כליתית עשויה להשפיע על התגובה. עיכוב משלים עשוי להיות גם טיפול פוטנציאלי ב-LN ושימוש בסמני משלים כליות, כגון שילוב של פרופילים חיסוניים משלימים ופרופילים תעתיקים, עשוי להיות שיטה לבחירת מטופלים למחקרי הוכחת מושג.30

למחקר שלנו יש מגבלות חשובות. הניתוח התעתיק הוגבל ל-750 התמלילים שנחקרו על ידי פאנל NanoString שלנו. עם זאת, הפאנל נבחר בשל יכולתו לחקור תמלילים חיסוניים ודלקתיים שהם בעלי חשיבות רבה בהבנת הפתוגנזה המולקולרית של LN. השתמשנו במקטעים של רקמת כליה שלמה במקום להפריד רקמה גלומרולרית וטובולו-אינטרסטיציאלית, כך שלא יכולנו להבחין בין ביטוי מתאים כלייתיים שונים. לשימוש ברקמה שלמה יש את היתרון בכך שהיא הגישה הישימה ביותר מבחינה טכנית והמעשית ביותר ליישום קליני במורד הזרם. זה היה מחקר רטרוספקטיבי ולכן גישות הטיפול היו הטרוגניות. הגבלנו את הביופסיות שלנו לנגעים מסוג III, IV ו-V מוגדרים היטב ללא צלקות משמעותיות כדי לחזק את היכולת שלנו לזהות הבדלים בין המעמדות. כיצד האותות יושפעו מנגעים מעורבים או נגעים עם נזק כרוני (למשל, טרשת עורקים, IFTA וגלומרולוסקלרוזיס) תצטרך מחקר נוסף.

לסיכום, סיפקנו ניתוח תעתיק של קטע כליות שלם של ביופסיות מסוג III, IV ו-V LN באמצעות פאנל של בדיקות גנים חיסוניות ודלקתיות. זיהינו מסלולים משותפים לכל שלוש המחלקות ואפיינו מסלולים שהיו מווסתים באופן משמעותי רק בביופסיות מחלקה IV שלנו. ככל שפותחים טיפולים ממוקדים יותר עבור LN, ייתכן שניתן יהיה להשתמש בניתוח טרנסקריפטומי כדי להודיע ​​על בחירת הטיפול.

תודות ברצוננו להודות למשתפי הפעולה המטופלים שלנו על מעורבותם בקונסורציום MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/ masterplans/). ברצוננו גם להודות לג'יימס א. פיטרס על עזרתו בקידוד, עצות סטטיסטיות ותמיכה. אנו מודים למתקן הננוסטרינג של אוניברסיטאי קולג' בלונדון. אנו מכירים בתמיכה של המכון הלאומי לחקר בריאות מרכז מחקר ביו-רפואי המבוסס ב-Imperial College Healthcare National Health Service Trust ובאימפריאל קולג' לונדון ומהמכון הלאומי למחקר קליני של מחקר בריאות. INB הוא מכון לאומי לחקר בריאות (NIHR) חוקר בכיר אמריטוס וממומן על ידי NIHR מנצ'סטר מרכז מחקר ביו-רפואי.

התורמים ACG ביצעו את הניסויים, ניתחו את הנתונים ושותפו בכתיבת כתב היד. HRW סיפק עזרה ברכישת דגימות ופנוטייפ קליני. HTC סיפקה מומחיות בפתולוגיה כלייתית. MB, LL, TDC ו-INB סיפקו עזרה עם הפנוטייפ הקליני ופירוש הנתונים. MCP פיקח על הפרויקט ושותף בכתיבת כתב היד והוא הערב.

מימון עבודה זו מומנה על ידי המועצה למחקר רפואי, מענק MR/ M01665X/1, "מקסום פוטנציאל טיפולי SLE על ידי יישום של גישות חדשות ומערכתיות והנדסה (MASTERPLANS)".

כתב ויתור הדעות המובעות הן של המחברים ולא בהכרח של שירות הבריאות הלאומי, המכון הלאומי לחקר הבריאות או משרד הבריאות.

אינטרסים מתחרים לא הוכרז.

הסכמת המטופל לפרסום לא רלוונטי.

אישור אתיקה אישור אתי הושג דרך בנק הרקמות של אימפריאל קולג': MREC 12/WA/0196, פרויקט: R16063. המשתתפים נתנו הסכמה מדעת להשתתף במחקר לפני שהשתתפו.

מקור וסקירת עמיתים לא הוזמן; ביקורת עמיתים חיצונית.

הצהרת זמינות נתונים נתונים זמינים לפי בקשה סבירה. כל הנתונים הרלוונטיים למחקר נכללים במאמר או מועלים כמידע משלים. הנתונים מסופקים בקובץ האקסל המשלים. קבצי נתונים גולמיים זמינים לפי בקשה.

הפניות

1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. לופוס נפריטיס: מצגות ותוצאות קליניות במאה ה-21. ראומטולוגיה 2020;59:v39–51.

2 Hoover PJ, Costenbader KH. תובנות לגבי האפידמיולוגיה והניהול של לופוס נפריטיס מנקודת מבטו של הראומטולוג האמריקאי. כליות אינט 2016;90:487–92.

3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. עדכון לשנת 2019 של המלצות הליגה האירופית המשותפת נגד שיגרון ואיגוד הכליות האירופי-איגוד הדיאליזה וההשתלות האירופי (EULAR/ERA-EDTA) לטיפול בזאבת נפריטיס. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.

4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. שינוי דפוסים בהצגה קלינית-היסטולוגית ובתוצאה הכלייתית במהלך חמשת העשורים האחרונים בקבוצה של 499 חולים עם זאבת נפריטיס. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2

5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. הסיווג של גלומרולונפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נבדק מחדש. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.

6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. עדכון של סיווג האגודה הבינלאומית לנפרולוגיה/פתולוגיה של הכליה לדלקת זאבת: הבהרת הגדרות, ושינוי מדדי פעילות וכרוניות של המכונים הלאומיים לבריאות. כליות אינט 2018;93:789–96.

7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. תת-מחלקות מגזריות ועולמיות של דלקת זאבת מסוג IV הן בעלות תוצאות כליות דומות. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.

8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. דלקת זאבת נפרטיבית מפוזרת: זיהוי של מאפיינים פתולוגיים ספציפיים המשפיעים על התוצאה הכלייתית. Kidney Int 1984;25:689–95.

9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. מנבאים של תוצאה כלייתית ארוכת טווח בניסויים בדלקת זאבת: לקחים שנלמדו מקבוצת ה- Euro-Lupus nephritis. Arthritis Rheumatol 2015;67:1305-13.

10 Moroni G, Gato M, Tamborini F, et al. חוסר בתגובת EULAR/ERA-EDTA לאחר שנה מנבא תוצאות כליות גרועות ארוכות טווח בחולים עם לופוס נפריטיס. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לכליות