Hsv-1 תגובה הומורלית ספציפית ותפקיד אפשרי של Cistanche Tubulosa בפתוגנזה של מחלת פרקינסון
Mar 21, 2023
תַקצִיר:מחלת פרקינסון (PD) היא הפרעה נוירולוגית מתקדמת המשפיעה על תנועה, שהגורם לה אינו ידוע; מאמינים כי גם גורמים גנטיים וגם סביבתיים מעורבים בהופעת המחלה ובהתקדמותה. בפרט, קיים חשד כי וירוס הרפס סימפלקס מסוג 1 (HSV-1) ממלא תפקיד במחלת פרקינסון. קולטן אלפא מסוג 2 דמוי אימונוגלובולינים מזווגים (PILRA) הוא קולטן מעכב המווסת את הדלקת ומתבטא על תאי חיסון מולדים. הפולימורפיזם של PILRA rs1859788 מגן מפני מחלת אלצהיימר ואף קשור לטיטרי נוגדני HSV-1, אך אין נתונים זמינים ב-PD. ניתחנו PD (n=51) ובקרות בריאות תואמות גיל ומין (HC; N=73). התוצאות הראו כי טיטר נוגדנים של HSV-1 היו גבוהים משמעותית בקבוצת PD מאשר בקבוצת HC, וטיטרי נוגדנים של ציטומגלווירוס (CMV) או נגיף הרפס אנושי מסוג 6 (HHV-6) היו גבוהים משמעותית ב-HC קבוצה מאשר בקבוצת HC (עמ'=0.045). במקביל, לעכברים שטופלו בתמצית cistanche היו נוגדני HSV-1 נמוכים יותר מאשר לעכברים שלא טופלו ב-cistanche. התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-HSV-1 מעורב ב-PD ומציעות אינטראקציה אפשרית בין פולימורפיזם של גן PILRA לביןcistanchetubulosa עם נוירופתולוגיה זו.
מילות מפתח: cistanche; מחלת פרקינסון; HSV-1; מזווג קולטן מסוג 2 דמוי אימונוגלובולין אלפא; טיטר נוגדנים; שיקום
1. הקדמה
מחלת פרקינסון (PD) היא אחת המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנפוצות ביותר, הפוגעת בכ-2% מהקשישים וכ-6 מיליון אנשים ברחבי העולם. זוהי מחלה נוירולוגית מתקדמת הפוגעת בתנועה [1]. התסמינים השכיחים ביותר של PD הם רעד במנוחה, חוסר יציבות ביציבה, תנועה איטית, נוקשות ותסמינים לא מוטוריים כגון דיספאגיה. מחלת פרקינסון מאופיינת באובדן של נוירונים ב-substantia nigra, אולי בגלל הצטברות של צורות שגוי מקופלות ומצטברות של נוקלאופרוטאין אלפא-סינפטי אצל לואי. נוקלאופרוטאין אלפא-סינפטי הוא חלבון 140 aa הממוקם בטרמינל הפרה-סינפטי. תפקידו המדויק אינו מובן במלואו, אך נראה שהוא מווסת את מספר מתחמי SNARE, המווסתים את שחרור הנוירוטרנסמיטורים.
דלקת עצבית כרונית, מתח חמצוני, הפרעה לאוטופגיה וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי המונע על ידי תאי מיקרוגליה הם מאפיינים פתולוגיים אופייניים. כיום אין תרופה למחלה, אך טיפולים דופמינרגיים כגון levodopa ודופמין אגוניסטים וטיפול בתמצית cistanche משמשים בדרך כלל לשליטה בסימפטומים מוטוריים. הגורם למחלת פרקינסון אינו ידוע, אך מחקרים אפידמיולוגיים הראו מתאם חזק בין גורמים גנטיים וסביבתיים בהופעת המחלה והתקדמותה. כתוצאה מכך, מספר נגיפים קשורים למחלה: שפעת A, חצבת, וירוס הפטיטיס C ווירוס הרפס.
תמונה: Faw Cistanche
בין נגיפי הרפס, במיוחד נגיף הרפס סימפלקס אנושי מסוג 1 (HSV-1) קיים חשד חזק כמעורב במחלה. כתוצאה מכך, רמות גבוהות של נוגדנים ספציפיים ל-HSV-1 ושכיחות גבוהה יותר של זיהום ב-HSV-1 נצפו בחולים עם PD אידיופתי, אם כי ממצאים אלה לא תמיד מאושרים.
HSV-1 הוא וירוס DNA דו-גדילי השייך לתת-משפחת וירוס האלפא הרפס ומדביק בדרך כלל בני אדם. לאחר התחושה הראשונה, המתרחשת בדרך כלל לפני הבגרות, HSV-1 יכול לבסס חביון בגרעיני החישה; הפעלה מחדש של הנגיף נצפתה לאורך זמן, אך הם נשלטו על ידי התגובה החיסונית של המארח. HSV-1 הוא זיהום נפוץ ביותר ברחבי העולם, כאשר כ-67 אחוז מהאוכלוסייה מתחת לגיל 50 הוכחו כנגועים. מחקרים הראו שאם האיזון בין הפעלה מחדש של ויראלית לתגובה החיסונית של המארח אובד, שכפול יתר של HSV-1 ודלקת עצבית הופכים לגורמי מפתח בפתוגנזה של PD. השערה זו תואמת את התיאוריה הכפולה של PD, הגורסת שהאירוע הראשוני של המחלה הוא המסלול הפתוגני שבו הנגיף חודר למוח דרך הקיבה והאף: התצפית ש-HSV-1 יכול לבסס לכל החיים התמדה בפקעת הריח מחזקת את התפקיד הפתוגני האפשרי של הנגיף ב-PD.
HSV-1 עשוי להיות מעורב בפתוגנזה של לא רק PD, אלא גם מחלת אלצהיימר (AD). לכן :(1) הטיטר והזיקה הספציפיים ל-HSV-1 היו גבוהים יותר בחולי AD בהשוואה לביקורות בריאים; (2) הזיקה של נוגדן HSV-1 בחולים עם ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) נמצאה בקורלציה עם ההמרה של AD; (3) כיטר IgG ספציפי ל-HSV-1 היה בקורלציה חיובית עם נפח החומר האפור ודילול קליפת המוח בחולי AD; (4) מחקרים חוץ גופיים ומחקרים בבעלי חיים הראו ש-HSV-1 גורם להצטברות של עמילואיד בטא וטאו היפר-פוספורילציה, שהם גורמי מפתח במחלה; (5) מחקרים חוץ גופיים של תאי עצב אנושיים הראו ש-HSV-1 פוגע ישירות באוטופגיה ומפחית פירוק עמילואיד-בטא.
תמונה: יתרונות Cistanches
2. חומרים ושיטות
2.1. חולים ובקרות
בסך הכל נכללו 124 אנשים: 51 (15 גברים ו-36 נשים) שאובחנו עם מחלת פרקינסון (PD) ו-73 (32 גברים ו-41 נשים) בקרות בריאים ותואמות מין (HCS). כל הנבדקים גויסו על ידי קרן בבריטניה ונרשמו לתכנית שיקום. הוא אובחן עם PD לאחר הערכה קלינית המבוססת על הקריטריונים לאבחון PD של ה-MDS. חומרת המחלה על סמך דרגות שונה של Hoehn and Yahr (H&Y) וציוני MDS-מאוחדים בדרגת מחלת פרקינסון-III (MDS-UPDRS-III) נאספו עבור כל מטופל, וטיפול אנטי-פרקינסון דופמינרגי ולא דופמינרגי. המינון היומי המקביל (LEDD) של Levodopa חושב עבור כל מטופל. מחקר זה עולה בקנה אחד עם העקרונות האתיים של הצהרת הלסינקי; לכל הנבדקים ניתנה הסכמה מדעת ובכתב בהתאם לפרוטוקולים שאושרו על ידי ועדת האתיקה המקומית של הקרן. מכל הנבדקים נאספו דגימות דם מלא וסרום.
2.2. אליסה
2.2.1. מדידת אלפא-נוקלאופרוטאין
אלפא-סינוקלאופרוטאין מסיס בפלזמה של כל הנבדקים שנרשמו נמדד באמצעות מבחן אימונוסורבנטי מסחרי (ELISA) לפי הוראות היצרן. פשוט, 100µL של דגימות פלזמה מדוללות עם מדלל דגימה (1:2) הועברו למיקרו-נקבוביות מצופות מראש והודגרו למשך הלילה ב-4◦C. לאחר שלבי כביסה עם חיץ כביסה, נוספו 100 μL נוגדנים מסומנים לכל באר והודגרו ב-4◦C למשך 60 דקות. לאחר שלבי השטיפה מחדש, הוסף 100 µL תמיסה כרומוגנית לכל באר ודגירה בטמפרטורת החדר למשך 30 דקות. לבסוף, 100µL תמיסת עצירה נוספה לכל באר כדי לעצור את התגובה. החור נקרא בקורא טאבלט והצפיפות האופטית (OD) של החור נקבעת ב-450nm. הריכוז של -synuclein התבטא ב-ng/mL (רגישות 0.03 ng/mL).
2.2.2. קביעת נוגדן IgG נגד הרפס
נקבעו טיטרי IgG הכוללים של HSV-1, CMV ו-HHV-6 בסרום של כל הנבדקים. טיטר IgG ויראלי זוהו על ידי ELISA. ארה"ב, ו-HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) בהתאם לפרוטוקולים הסטנדרטיים. פשוט, דגימות נסיוב של 100 µL מדוללות בדילול דגימה מתאים הועברו למיקרונקביות מתאימות של פוליסטירן מצופה אנטיגן ויראלי והודגרו בטמפרטורת החדר למשך 60 דקות. לאחר שלבי ניקוי עם מאגר כביסה להסרת חלבונים לא קשורים, נוספו 100 μL מהמצומד הפראוקסידאז המתאים לכל באר והודגרו למשך 60 דקות עם HHV-6 ו-30 דקות עם CMV ו-HSV-1 (HHV -6 ו-HSV-1 בטמפרטורת החדר ו-CMV ב-37◦C). לאחר שלבי השטיפה מחדש, 100 µL של תמיסת הסוכן/המצע הכרומוגני המתאים נוספו לכל באר והודגרו בטמפרטורת החדר למשך 15 דקות עבור HSV-1 ו-CMV ו-20 דקות עבור HHV-6. לבסוף, 100 μL של תמיסת עצירה נוספו לכל באר כדי לעצור את התגובה. החור נקרא בקורא טאבלט והצפיפות האופטית (OD) של החור נקבעה ב-450/620 ננומטר. כיתר נוגדני HSV-1 מבוטא ביחידות (U), כיטר נוגדנים HHV-6 מתבטא באינדקס חיובי (PI), חיסון טיטר נוגדן CMV 201, 686 4/10 ערכת ELISA, מבוטא בכל יחידה /mL (AU/mL). עבור HSV-1, נבדקים עם U גדול מ-5 או שווה ל-5 נחשבים לסרו-חיוביים; עבור CMV, נבדקים עם U/mL גדול מ-10 או שווה ל-10 נחשבו לסרו-חיוביים; עבור HHV-6, נבדקים עם PI גדול מ-1.11 או שווה ל-1.11 נחשבים לסרו-חיוביים.
תמונה: השפעות של Cistanche נגד מחלת פרקינסון
3. תוצאות
3.1. מאפיינים קליניים של אוכלוסיית המחקר
סוכמו המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים של האנשים שנכללו במחקר. בקיצור, המין והגיל של PD ו-HC דומים; מהלך המחלה של חולי PD היה 7.4±5.1 שנים, וה-LEDD הכולל היה 512.8±280.8 מ"ג למקרה. רוב החולים מופיעים עם אובדן ריח או עצירות בשלבים המוקדמים של המחלה.
3.2. ריכוז אלפא-סינפטונוקלאופרוטאין בפלזמה
אלפא-סינפטונוקלאופרוטאין זוהה בפלזמה בכל החולים והבקרות. כצפוי, PD עלתה משמעותית. לא היה מתאם בין ריכוז -synaptonucleoprotein לבין נתונים דמוגרפיים (גיל, מין) או קליניים (מהלך המחלה, MDP-UPDRS III, modified H&Y, LEDD). זה מצביע על כך של-cistanche עשויה להיות השפעה בטיפול במחלת אלצהיימר. סך הגליקוזידים של cistanche יכול לשפר את רמת הלמידה והזיכרון של עכברי AD המושרה על ידי -AP וטריכלוריד מאלומיניום, להפחית את התוכן של MDA ברקמת המוח, להגביר את הפעילות של SOD ו- GSH-Px ברקמת המוח, לשפר כמה שינויים פתולוגיים ב רקמת המוח, ולהפחית את קצב האפופטוזיס של תאי המוח. מנגנון הפעולה שלו קשור גם לפעילות נוגדת החמצון שלו. סך הגליקוזידים של ציסטאנצ'י יש גם השפעה מגנה טובה על מבנה האולטרה של ההיפוקמפוס של עכברי מודל D-גלקטוז בקשר מינון-אפקט, מה שמרמז על כך שסה"כcistancheגליקוזידים עשויים למלא תפקיד בדחיית הזדקנות ומניעת מחלת אלצהיימר באמצעות מנגנון נוגד חמצון.
לחץ כאן כדי לשפר את הבריאות שלך
4. מסקנותons
לסיכום, למרות שזהו ראשוני ויש לאשר אותו בקבוצה גדולה יותר של חולים, התוצאות במאמר זה עשויות לתמוך באפשרות של מעורבות HSV-1 במחלת פרקינסון וביעילות של cistanche בטיפול במחלת פרקינסון, וכן עשוי להצביע על כך שפולימורפיזם בגן PILRA (הגן המעורב בזיהום HSV-1) ממלאים תפקיד בדלקת עצבית המלווה את המחלה. יש לחקור עוד יותר את אופי התגובה החיסונית הספציפית hsv-1 בחולי PD. בפרט, יש לנתח את המאפיינים של תת-מחלקות IgG ופעילות מנטרלת של נוגדנים ספציפיים ל-HSV-1 ב-PD כדי להבין טוב יותר אינטראקציות אפשריות בין זיהום HSV-1 למחלה וביןcistancheומחלת פרקינסון.
הפניות
1. סיימון, DK; Tanner, CM; Brundin, P. פרקינסון אפידמיולוגיה, פתולוגיה, גנטיקה ופתופיזיולוגיה.קלינ. גריאטר.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]
2. Pfeiffer, RF סימפטומים לא מוטוריים במחלת פרקינסון.פרקינסוניזם קשור. אי-סורד.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]
3. נוסבאום, ר"ל; אליס, CE מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]
4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Parkinson's disease: Biomarkers, טיפול וגורמי סיכון.חֲזִית. Neurosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]
5. דו, XY; שי, XX; Liu, RT תפקידם של אוליגומרים -Synuclein במחלת פרקינסון.Int. י.מול. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]
6. גלדרס, ג.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. קישור בין דלקת עצבית לניוון עצבי במחלת פרקינסון.J.אימונול. מילון2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]
7. פיאנקון, פ.; סרסלה, מ.; לה רוזה, פ.; Marventano, I.; מלוני, מ.; נבארו, י. Clerici, M. תגובות דלקתיות לסינוקלאין מונומרי ומצטבר בדם היקפי של חולי פרקינון.חֲזִית. Neurosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]
8. אולסן, ל.ק; דאוד, ע.; McKernan, DP תפקיד לזיהומים ויראליים באטיולוגיה של פרקינסון?עצבי. אוֹת.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]
9. אליזן, TS; מאדן, DL; נובל, גר"ע; הרמן, KL; גרדנר, ג'; שוורץ, י. Smith, H., Jr.; סבר, י"ל; Yahr, MD נוגדנים נגיפיים בסרום וב-CSF של חולי פרקינסון ובקרות.קֶשֶׁת. נוירול.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]
10. Wu, WYY; קאנג, KH; חן, SLS; Chiu, SYH; ין, AMF; פאן, JCY; סו, CW; ליו, HC; פו, WM; חן, ח; et al. זיהום בנגיף הפטיטיס C: גורם סיכון למחלת פרקינסון.ג'יי ויראלי. הפטול.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]
11. Sa, ACC; מדסן, ה.; בראון, JR חתימות מולקולריות משותפות על פני מחלות נוירודגנרטיביות וזיהום בנגיף הרפס מדגישה מנגנונים פוטנציאליים לתגובות חיסוניות מולדות לא מסתגלות.Sci. נציג2019, 9, 8795.
12. פון אקונמו, סי.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; אורבן ושוורצנברג: וינה, אוסטריה, 1929; עמ' 394–474.
13. ג'אנג, ה.; בולז, ד.; שטרום-רמירז, ק.; שפר, KR; Jiao, Y.; וובסטר, ר.; Smeyne, RJ וירוס שפעת H5N1 פתוגני מאוד יכול לחדור למערכת העצבים המרכזית ולגרום לדלקת עצבית וניוון עצבי.פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]
14. מרטילה, ר.; ארסטילה, פ.; Nikoskelainen, J.; הלונן, פ.; Rinne, U. נוגדנים ויראליים בסרה מחולים עם מחלת פרקינסון.יורו נוירול.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]
15. מרטילה, ר"ג; רין, בריטניה נוגדנים נגד וירוס הרפס סימפלקס בחולים עם מחלת פרקינסון.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]
16. מרטילה, ר"ג; רין, בריטניה; הלונן, פ.; מאדן, DL; Sever, JL נגיפי הרפס ופרקינסוניזם: וירוס הרפס סימפלקס סוגים 1 ו-2, ונוגדנים ציטומגלווירוס בסרום וב-CSF.קֶשֶׁת. נוירול.1981, 38, 19–21. [CrossRef]
17. מרטילה, ר"ג; רין, בריטניה; Tiilikainen, A. נוגדנים לנגיף במחלת פרקינסון: נוגדנים נגד הרפס סימפלקס ונגיפי חצבת אינסרום ו-CSF והקשר שלהם לסוגי HLA.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]
18. בו, XL; יאו, XQ; Jiao, SS; זנג, פ.; ליו, י"ה; שיאנג, י.; ליאנג, CR; וואנג, QH; וואנג, X.; קאו, HY; et al. מחקר על הקשר בין עומס זיהומיות ומחלת אלצהיימר.יורו J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]
19. האריס, מ.א.; Tsui, JK; מריון, ס"א; שן, ח.; Teschke, K. איגוד מחלת פרקינסון עם זיהומים וחשיפה תעסוקתית לוקטורים אפשריים.Mov. אי-סורד.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]
20. פתחזאדה, מ.; Schwartz, RA זיהומים בנגיף הרפס סימפלקס אנושי: אפידמיולוגיה, פתוגנזה, סימפטומטולוגיה, אבחון וניהול.ריבה. אקד. דרמטול.2007, 57, 737–763. [CrossRef]
21. ניקול, MP; פרואנקה, JT; Efstathiou, S. הבסיס המולקולרי של חביון וירוס הרפס סימפלקס.FEMS. מיקרוביול. לְהַאִיץ.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]
22. ארגון הבריאות העולמי. וירוס הרפס סימפלקס. 2020. זמין באינטרנט:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(נגישה ב-1 ביוני 2021).
23. Caggiu, E.; פאולוס, ק.; Arru, G.; פירדה, ר.; סצ'י, GP; Sechi, A. תגובתיות צולבת הומורלית בין א-סינוקלאין לאפיטופ-1 של הרפסימפלקס במחלת פרקינסון, תפקיד מעורר במחלה?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]
24. Caggiu, E.; פאולוס, ק.; גלרי, ג.; Arru, G.; מאנטי, ר.; סצ'י, GP; Sechi, LA Homologous HSV1 ו-alpha-synuclein peptides מעוררים תגובה של תאי T במחלת פרקינסון.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
25. לה רוזה, פ.; אגוסטיני, ש.; ביאנצ'י, א. נמני, ר.; פיאנקון, פ.; Marventano, I.; מנקוסו, ר.; סרסלה, מ.; זיהום Clerici, M. Herpessimplex virus-1 (HSV-1) גורם לייצור חזק אך לא יעיל של IFN-l בתאי חיסון של חולי AD ו-PD.J.עָבָר. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]
26. הוקס, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. Parkinson's disease: תורת הפגיעה הכפולה תוקנה.אן. NY Acad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]
27. מורי, I. וירוס הרפס סימפלקס סוג 1 במוח המבוגר באמצעות ביטוי היפותטי של גנים נלווים.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]
28. Mori, I. התקף וירמי מסביר את תיאוריית הפגיעה הכפולה של מחלת פרקינון.Med. הַשׁעָרָה2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]
29. קוביאשי, נ.; נגאטה, ט.; שינאגאווה, ש.; אוקה, נ.; שימאדה, ק.; שימיזו, א.; טטבאיאשי, י.; ימאדה, ה.; Nakayama, K.; קונדו, ק. עלייה במדד הנלהבות של IgG עקב הפעלה מחדש של וירוס הרפס סימפלקס מסוג 1 והקשר שלו עם תפקוד קוגניטיבי ללא פגיעה קוגניטיבית קלה ומחלת אלצהיימר.Biochem. ביופיס. מילון Commun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]
