כיצד מחלת אחסון גליקוגן מסוג 1 לאחר השתלת כבד משפיעה על תפקוד הכליות

לעוד information:ali.ma@wecistanche.com

חלק א': גורמים ניתנים לשינוי המשפיעים על שימור הכליות במחלת אחסון גליקוגן מסוג I לאחר השתלת כבד: מחקר קוהורט של נטייה חד-מרכזית

יי-צ'יה צ'אן1, קאי-מין ליו ואחרים.

לחץ כאן לחלק א'.

דיון

האם תיקון של פגיעה בכבד מונע סיבוכים של GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) נותר לא חד משמעי. ההשתלת כבדנראה כי מקרים הם מודל טוב לחקור אפשרות זו. עם זאת, מחקר כזה מוגבל למדי על ידי אוכלוסיות המחקר הקטנות. בנוסף, ההתקדמות של סיבוכים מאוחרים כגון nephropathy עשוי להיות נצפה בצורה הטובה ביותר עם מעקב לטווח ארוך. בעוד LT (השתלת כבד) הוא תיאוריה כדי לעזור לשמור על סביבה מטבולית בריאה, השימוש הדרוש של חומרים מדכאי חיסון כבר מקור של חקירה האם זה com-pound את הסיכון לפתח את sequelae כי LT טוען למתן, הואכליותבתפקוד.

מחלת אחסון גליקוגן מסוג 1 משפיעה על תפקוד הכליות

לחץ ליתרונות הבריאותיים של אבקת ציסטנצ'ה ולציסטנצ'ה לכליות

כאן סיפקנו נתוני מעקב של עד 22 שנים (מעקב חציוני של 15 שנים), עם מספר נקודות זמן של הערכה, ב-9 GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים שעברותורם חי של השתלת כבד(LDLT) במוסד שלנו. התוצאות שלנו גילו כי בסך הכלכליותפונקציהבמיוחד עם eGFR ואלבומינוריה כמדדים כמותיים, לא היו שונים סטטיסטית בין שתי הקבוצות (חציון eGFR של GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) ו-BA∶111 לעומת.123 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, P=0.168; חציון ACR:16.0 לעומת 7.2 מ"ג/גרם, P=0.099). מטופלים עם מוגדלהכליותב-GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) המטופלים עשויים לחזור לטווח התקין לגיל לאחר LDLT. עם זאת, ניתוח תת-חבורה של ה-GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) cohort הראה כי חולים שיזמו טיפול קורנפלור בגיל 6 שנים או יותר לפני LDLT היו בעלי נטייה לפתח עניים יותרכליותהתוצאות כפי שנמדדו במונחים של אלבומינוריה (P=0.030) ושינויי eGFR (P<0.001) over="">

מחלת כליות כרוניתנחשבת לבעיה מרכזית של GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן), צוין לראשונה בשנת 1988 [2], החמרהכליותפונקציהנצפה ב-6 מתוך 38 GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים (16%)מקבלים טיפול בגלוקוז, עם שכיחות מוגברת לפי גיל, מה שמוביל לשלושה מקרי מוות משניים לכליותכישלון. גם אחרי LT (השתלת כבד), חלק מהחולים עשויים להתקדם ל- CKD. בסקירת הספרות של Boers et al., בין 80 GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) מטופלים העוברים LT (השתלת כבד), כ-20% מהמטופלים חוו לאחר מכןכליותכישלון[15]. בקבוצה שלנו של GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן), ה-eGFR נשאר מיוצב או משופר לאחר LT (השתלת כבד) בקרב 7 מתוך 9 מטופלים (78%) במעקב חציוני של 15 שנים. לעומת זאת, שני המטופלים האחרים (22%) הציגו eGFR<60 ml/min/1.73="" m²and="" marked="" albuminuria="" more="" than="" 20="" years="" after="" lt="">השתלת כבד). בהתחשב בנדירותו היחסית, מספר מוגבל של GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגןניתן היה לכלול את המקבלים במחקר זה, ללא מספיק כדי להסיק עם משתנים מנבאים מובהקים סטטיסטית עבור פוסט-LT (השתלת כבד)כליותתוצאה ופרוגנוזה. עם זאת, באמצעות ניתוח תצפיתי של נתונים רטרוספקטיביים ארוכי טווח שנאספו, מגמות שונות בין קבוצות התחלת הטיפול בקורנפלור<6-years-old and≥6-years-old="" can="" be="" deduced(tables="" 2="" and="" 3;="" fig.2);="" these="" suggest="" a="" possible="">כליותמגןתפקיד מהתקדמות לסבך את ההמשך. למרות המעקב ארוך הטווח של קבוצת מחקר זו, עדיין ייתכן שיהיה זה נבון יותר לדחות כל מסקנות חד משמעיות לגבי התפתחותו שלכליותבתפקודולהמשיך להתבונן בהם באופן פרוספקטיבי, כמוכליותמעורבות נצפתה בדרך כלל בהתקדמות במהלך הבגרות בקרב GSD סוג 1 (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים [24]. בנוסף, הידרדרות שלכליותפונקציהבחולה מס '18 עשוי להיות מוסבר על ידי המהלך הטבעי שלכליהמחלה כמוכליותפונקציהכבר היה בסכנה לפני LT (השתלת כבד). הירידהכליותפונקציהאחרי LT (השתלת כבד) חולה אשפוז מס '28 היה פחות ברור, וטרום LT שלו (השתלת כבד)כליותפונקציהנראה נורמלי; עם זאת, הוא הידרדר בהדרגה לאחר LT (השתלת כבד).

הבעיה העיקרית של GSD-I (מחלת אחסון גליקוגן מסוג 1): מחלת כליות כרונית

עבור GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) מטופלים המקבלים טיפול קורנפלור ללא LT (השתלת כבד), אופטימיזציה של שליטה מטבולית עם רמות נורמליות של חומצת חלב בדם, שומנים בסרום וחומצת שתן עשויה לעכב או למנועכליהנזק[6,10]. דו"ח קודם הראה כי אלבומינוריה נצפתה בדיעבד בחולים שהחלו בטיפול בקורנפלור בגיל מאוחר יותר (9.3±3.8 שנים, n=8); חולים שלא פיתחו אלבומינוריה התחילו טיפול בגיל צעיר יותר (5.7±4.1 שנים, n=18)[25]. התוצאות שלנו עלו בקנה אחד עם ממצאים אלה; שני מטופלים (No.18 ו-28) עם גיל מאוחר של התחלת טיפול בקורנית (≥-6) הפגינו מקרואלבומינוריה וירידה ב-eGFR בהשוואה לחולים אחרים. למרות שהשערה זו התבססה על תצפיות, היא מציעה כי הגיל של התחלת טיפול בעמילן תירס ב- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) מטופלים בגיל הרך עשויים להיות קריטיים עבורכליותתוצאות. Microalbuminuria הוא בדרך כלל הסימן הראשון לנזק גלומרולרי ב- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים, ואחריו פרוטאינוריה, יתר לחץ דם עורקי סיסטמי, וכןכליותכישלון[9,26]. המחקר האירופי משנת 2002 על GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) דיווח כי השכיחות של מיקרואלבומינוריה (ACR 2.5-20) ופרוטאינוריה (ACR>20) הייתה 31% ו -13%, בהתאמה, ב- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים תחת שליטה תזונתית[27]. השכיחות של שניהם עלתה עם הגיל, כך ש-100% מהחולים מעל גיל 25 פיתחו מיקרואלבומינוריה, ויותר ממחציתם הוצגו במקביל עם פרוטאינוריה [27]. עם זאת, במחקר שלנו, שני חולי GSD-I (מס '27 ומס' 235) שהיו מעל גיל 25 במעקב האחרון, לא הציגו מיקרו-אלבומינוריה (טבלה 3). תוצאות אלה מרמזות על כך ש- LT (השתלת כבד) עשוי לשמרכליהפונקציהב-GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים. מעניין, לאחר LT (השתלת כבד) יתר לחץ דם עורקי אובחן גם בשני ה- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) מטופלים עם מקרואלבומינוריה (No.18 ו-28), במקביל לאבחון שלהם שלכליותכישלון(טבלה 2). לכן, ניטור רמת החלבון בשתן ולחץ הדם עשוי להתריע בפני קלינאים לגבי התפרצות או התקדמות שלכליותבתפקוד.

טבלה 2 התפתחות קצב ההחלקה הגלומרולרי המשוער (eGFR, ml/min/1.73 m²) לאורך השנים

כאשר מנתחים את הגורמים המשפיעים על הטווח הארוךכליותפונקציהב-GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים, התרחשות AKI לא הייתה קשורה ל- CKD בתוצאות שלנו. למרות שהראיות האחרונות הצביעו על כך ש-AKI בילדים מיוחס למספר השלכות שליליות ארוכות טווח, כולל פרוטאינוריה, יתר לחץ דם, eGFR מופחת ו-CKD [28,29]. בקבוצה שלנו, לעומת זאת, לאחר LT (השתלת כבד) AKI לא היה קשור לנחותיםכליותתוצאות ב- GSD (מחלת אגירת הגליקוגן) וקבוצות BA. הסיבות עשויות לנבוע מאותו LT (השתלת כבד) ניתוח היה האטיולוגיה העיקרית של AKI ולא אלח דם וההתאוששות המלאה שלכליותפונקציהבחולים שלנו, שניהם הוכחו כאינדיקטורים טובים לפרוגנוזה של AKI [28-30].

השתלת כבד מספקת השתלת כבד בריאה כדי לשמור על סביבה מטבולית תקינה, אולם תופעת הלוואי של דיכוי חיסוני מהווה סיכון לנפרוטוקסיות הקשורה ל-CNI [31, 32]. בדרך כלל, דיכוי חיסוני מתחדד בהדרגה לאחר ניתוח השתלה כאשר הסיכון לדחייה פוחת, ואז GFR עולה בהתאם. מחקרים של Berg et al. ו- Arora-Gupta et al. דיווחו כי GFR הופחת במהלך השנה הראשונה לאחר LT (השתלת כבד) [31, 32], מה שעולה בקנה אחד עם התוצאות שלנו (איור 2). עם הפחתת הטיפול בדיכוי חיסוני למינון נמוך יותר שנה לאחר LT (השתלת כבד), eGFR עלה ולאחר מכן התייצב אצל רוב המטופלים שלנו (איור 2). משטר הדיכוי החיסוני הוחלף מ- CNI ל- mTOR בחולים מס '18 ו - 28 עקב SCr גבוה ואשפוז מס '1344 עקב הפרעת לימפופרוליפרטיבית לאחר ההשתלה של CNI. התקדמות ה- ESRD הייתה בלתי ניתנת לניהול עבור חולה מס '18 אך הפיכה עבור מס '28 (טבלה 2), אשר עשויה להיות מוסברת על ידי קיים מראשכליותבתפקודבחולה מס'18 לפני LT (השתלת כבד).

אי ספיקת כליות: מחלת כליות חריפה וכרונית

הספרות מעריכה כי 46-70% מה-GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים עשויים לפתח נפרומגליה עם אורכים מותאמי גיל העולים על 2 SDs [6,26]. במחקר שלנו, ארבעה מתוך שישה מטופלים (67%; No.164, 235, 281 ו-1344) הדגימו כליות מוגדלות (העולות על 2 SDs) לפני LDLT (טבלה 3). ככל שהילדים גדלים, הכליה צפויה להתרחב מבחינה פיזיולוגית. עם זאת, כאשר אורך הכליה תורגם לציון z והותאם לגיל, ראינו רגרסיה באורך הכליה עד לתוך אורך-גיל מקובל בשלושה מתוך ארבעה חולי GSD-I(75%; מס' 164, 281 ו-1344), ואי-התקדמות בחולה הרביעי (מס' 235)(טבלה 3; איור 4). מתוך תצפיות אלה, LT (השתלת כבד) אכן הפך את הנפרומגליה, וניתן לייחס זאת לסביבה המטבולית המנורמלת עם פתרון של דיסליפידמיה, שנחשבה לאחד מגורמי הסיכון לנפרומגליה [6].

גם מחקר זה היה עקבי מבחינת תפקידו של LT (השתלת כבד) בהיפוך כישלון-לשגשג, שיפור תפקוד הכבד, והיפוך של תפקוד לקוי מטבולי ב- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים [7, 33]. יתר על כן, נויטרופניה ב- GSD-Ib (סוג 1bמחלת אגירת הגליקוגן) המטופל השתפר לאחר LDLT, מה שמרמז על כך שלתיקון של פגיעה בכבד עשויה להיות תועלת פוטנציאלית עם ההפרעה החיסונית המקבילה [14].

ריפוי גנטי, עריכת גנים וטיפול ב-mRNA הן אסטרטגיות פוטנציאליות חדשות לטיפול במחלות גנטיות [34]. הכבד הוא יעד חשוב ונפוץ לאסטרטגיות כאלה [35]. הנתונים שלנו הצביעו על כך שתיקון של פגיעה בכבד על ידי מיקוד בכבד עשוי להיות אסטרטגיה קריטית במניעת סיבוכים הקשורים לאיברים אחרים ב- GSD-I (סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן) חולים.

שיקום תפקוד הכליות: אפשרויות טיפול עבור מחלת אגירת הגליקוגן

מגבלות המחקר

למחקר זה יש מספר מגבלות. ראשית, איננו יכולים לזהות באופן ספציפי גורמים מבלבלים הקשורים לכליותתוצאה מהנתונים הזמינים שלנו, בעיקר בשל מידע מוקדם שהוקלט באופן ידני שלא ניתן היה לאחזר מהרשומות הרפואיות הידניות (הלא אלקטרוניות) הקודמות של בית החולים שלנו, כמו גם פרמטרים חסרים מרשומות רפואיות שהועברו של מטופלים מבתי חולים אחרים. שנית, המחקר נערך במרכז רפואי יחיד, והפרוגנוזה לאחר הניתוח עשויה להשתנות בין בתי חולים שונים מכוח הבדלים בניהול. שלישית, ה-GFR חושב באמצעות נוסחת שוורץ המעודכנת לילדים ונוסחת ה-MDRD למבוגרים, שתיהן עשויות להפריז או לזלזל ב-GFR האמיתי. עם זאת, השתמשנו בנוסחה בשתי הקבוצות לצורך השוואה כדי למזער את ההטיה. רביעית, אנו עשויים לזלזל בשכיחות של AKI מכיוון שרק ערכי SCr שימשו כקריטריון העיקרי בהגדרת AKI ותפוקת השתן בוטלה מהשוויון. לבסוף, המחקר גייס רק 9 חולי GSD-I ו-20 BA. לכן, כדי להתעלות על המגבלות, ניסוי מבוקר גדול יותר, פרוספקטיבי, אקראי יהיה אידיאלי.

מסקנות

הנתונים הקליניים שלנו הראו כי ה-func-tion הכלייתי שלאחר ה-LT השתמר היטב ברוב ה-GSD-I(סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן)חולים. LT לא יכול להפוך את תפקוד הכליות לפני הניתוח, אך עשוי למנוע או להאט את התקדמות האלבומינוריה וה- CKD נקודת הזמן של התחלת טיפול בקורנץ ב- GSD-I(סוג 1מחלת אגירת הגליקוגן)מטופלים בגיל הגן עשויים להיות קריטיים לתפקוד כלייתי ארוך טווח. התחלה מוקדמת של הטיפול גורמת לפרוגנוזה כליתית טובה.