כיצד לשפר פרוגנוזה כלייתית בחולים עם דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA?
Jan 26, 2024
טיפול מוצלח בנוגדנים עצמיים ציטופלזמיים אנטי-נויטרופיליים (ANCA) הקשורים לכלי דם (AAV) מתמקד בדיכוי פעילות המחלה תוך מזעור רעילות הקשורות לטיפול. בשנים האחרונות, אפשרות טיפול נפוצה היא שימוש בריטוקסימאב (RTX) בתוספת גלוקוקורטיקואידים כדי להקל על המחלה.
בניסוי האקראי של ADVOCATE שלב 3, חולים עם AAV [גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (GPA)] או מיקרופוליאנגיטיס (MPA) טופלו בטיפולים מדכאים חיסוניים כגון RTX, cyclophosphamide (CYC) ותיאזולין בזמן נטילת פורין, קיבלו Avacopan (תרגום טנטטיבי: טיפול ב- Avacopan). המחקר הראה ששיעור התגובה של מטופלים בקבוצת הטיפול באבקופן לא היה נחות מזה של קבוצת הפחתת פרדניזון בשבוע 26, והיה טוב יותר מזה של קבוצת הפחתת פרדניזון בשמירה על הפוגה בשבוע 52. מחקר זה ביצע א ניתוח תת-קבוצות של ניסוי ADVOCATE להערכת היעילות והבטיחות של avacopan בחולים עם GPA או MPA המקבלים טיפול אינדוקציה ברקע עם RTX.
1 שיטות מחקר
קבוצת הניסוי של מחקר זה היא RTX + avacopan (30 מ"ג, פעמיים ביום), וקבוצת הביקורת היא RTX + פרדניזון (60 מ"ג ביום, מתמעטת בהדרגה עד להפסקה בשבוע ה-21) (הערה: RTX 375 מ"ג לווריד פעם אחת שבוע/מ"ר למשך 4 שבועות). אקראית על סמך מצב מחלת כלי הדם (אובחן לאחרונה או הישנות), סוג ANCA [אנטיפרוטאז 3 (PR3) או אנטי מיאלופרוקסידאז (MPO) חיובי], ושימוש בדיכוי חיסון (RTX, CYC עם azathioprine) שכבות. המטופלים שנכללו במחקר זה עמדו כולם בתנאים לאבחון חדש או הישנות GPA או MPA, היו בעלי תוצאות חיוביות של בדיקת PR3-ANCA או MPO-ANCA נוגדנים, וקצב סינון גלומרולרי מוערך (eGFR) גדול או שווה ל-15mL /min/1.73m2 שטח גוף.
תוצאות היעילות העיקריות של המחקר היו תגובה למחלה בשבוע 26 (מוגדרת כ-BVAS של 0 וללא טיפול בגלוקוקורטיקואידים ב-4 השבועות הקודמים לפני המדידה) ותגובה מתמשכת (מוגדרת כתגובה בשבועות 26 ו-52 ללא טיפול בגלוקוקורטיקואידים ). טיפול הורמונלי), ו-4 שבועות לפני סיום המחקר, וללא הישנות בין השבועות 26 ל-52. כמו כן ניתחנו את שיעור החולים שחזרו בשני המצבים הבאים: (1) הישנות ראשונה לאחר השגת הפוגה בשבוע 26; (2) הישנות ראשונה לאחר השגת הפוגה בכל עת (BVAS 0). תוצאות אחרות שנותחו כללו שינויים מקו הבסיס במדד הרעילות של גלוקוקורטיקואידים (GTI), שימוש בגלוקוקורטיקואידים (מבוטא במ"ג שווה ערך של פרדניזון), ואיכות חיים הקשורה לבריאות (HRQoL). תוצאות הבטיחות כללו שכיחות של תופעות לוואי (AEs) ו-AEs רציני (SAEs).
2 תוצאת מחקר
סך של 331 חולים נרשמו לניסוי ADVOCATE, אחד מהם לא קיבל תרופות מחקריות. מתוך 330 חולים שקיבלו את תרופת המחקר, 214 חולים (64.8%) קיבלו RTX. הגיל הממוצע (SD) של החולים שנרשמו היה 59.8 (15.7) שנים; 52.8% מהחולים היו גברים, ו-84.6% היו לבנים. PR3-AAV התרחש ב-46.7% מהחולים בקבוצת האבוקופם ו-45.8% בקבוצת הפחתת פרדניזון.
(1) תוצאות יעילות
בשבוע 26, שיעור התגובה היה 77.6% בקבוצת האבוקופם ו-75.7% בקבוצת הפחתת פרדניזון (הפרש משותף משוער של 3.0 נקודות אחוז; 95% CI -8.3 עד 14.2 )). בשבוע 52, שיעור ההפוגה המתמשכת היה 71.0% בקבוצת האבקופן ו-56.1% בקבוצת הפחתת פרדניזון.
שיעור ההישנות לאחר הפוגה בכל זמן היה 8.7% בקבוצת ה-avacopan ו-20.2% בקבוצת הפרדניזון שהופחה. יחס הסיכון (HR) להישנות לאחר הפוגה בכל עת (אוואקופן לעומת התחמצנות פרדניזון) היה 0.42 (95% CI 0.19 עד 0.91), המייצג ירידה של 58% בסיכון של הישנות. בקרב מטופלים שהשיגו הפוגה בשבוע 26, שיעור ההישנות היה 7.2% בקבוצת ה- Avacopan ו-13.6% בקבוצת הפרדניזון המתחמצת.
הערה: *הפוגה מוגדרת כ-BVAS של {{0}} וללא קורטיקוסטרואידים עבור דלקת כלי דם בתוך 4 שבועות לפני הביקור בשבוע 26. †הפוגה מתמשכת הוגדרה כ-BVAS של 0 בשבועות 26 ו-52 וללא שימוש בגלוקוקורטיקואידים כלשהם עבור דלקת כלי דם ב-4 השבועות שלפני וכולל שבועות 26 ו-52 ביקורים, ולא הייתה הישנות בין השבועות 26 ל-52. מספר החולים מי שהשיג הפוגה בכל עת היה 104 בקבוצת הפרדניזון שהופחתה ו-104 בקבוצת האבוקופם. BVAS, ציון פעילות כלי דם בברמינגהם.
רעילות הנגרמת על ידי גלוקוקורטיקואידים, כפי שהוערכה על ידי GTI, הייתה גדולה יותר בקבוצת הפחתת פרדניזון מאשר בקבוצת האבוקופם (טבלה 2). השימוש הכולל בגלוקוקורטיקואידים במהלך 52 שבועות היה נמוך יותר בקבוצת האבוקופם מאשר בקבוצת הפרדניזון שהופחתה. בשתי הקבוצות, חולים עם תפקוד כליות לא תקין בקו הבסיס חזרו למצב תקין לאחר 52 שבועות של טיפול (איור 1); בחולים עם מחלת כליות ופרוטאינוריה בתחילת המחקר, הצטמצמות פרדניזון בהשוואה לקבוצה, היחס בין אלבומין לקריאטינין בשתן (UACR) השתפר מהר יותר בקבוצת האבוקופם. HRQoL נטה להשתפר בשתי קבוצות הטיפול. שיפורים גדולים יותר מקו הבסיס במדד ה-EQ-5D-5L חזותי אנלוגי (VAS) ובמדד EQ-5D-5L דווחו בקבוצת avacopam בשבועות 26 ו 52.
הערה: *הנתונים מייצגים ממוצע LS (95%CI). ציון ההחמרה המצטבר במדד הרעילות של גלוקוקורטיקואידים נע בין 0 ל-410, כאשר ציונים גבוהים יותר מצביעים על השפעות רעילות חמורות יותר. ציון השיפור הכולל במדד הרעילות של גלוקוקורטיקואידים נע בין -317 ל-410, כאשר ציונים גבוהים יותר מצביעים על השפעות רעילות חמורות יותר. כל המינונים הומרו לשווי פרדניזון (מ"ג) וחושב כמינון הכולל במהלך התקופה המצוינת. מינונים מקבילים של פרדניזון כוללים קורטיקוסטרואידים תוך ורידי ואורמי. n (%) נתונים הם מספר החולים הנוטלים גלוקוקורטיקואיד כלשהו במהלך התקופה, ונתוני הממוצע והחציון (טווח) הם עבור כל החולים במהלך התקופה. כל החולים קיבלו rituximab; עם זאת, 7 חולים בקבוצת הפרדניזון המתחדדת ו-10 חולים בקבוצת avacopan לא קיבלו קורטיקוסטרואידים תוך ורידי במהלך 4 השבועות הראשונים של המחקר. רשומות שימוש. ממוצע LS, ממוצע הריבועים הקטנים.
הערה: ממוצעי LS ו-SEM הם ממודלים של השפעות מעורבות במדדים חוזרים, עם קבוצת טיפול, ביקור ואינטראקציה של טיפול בכל ביקור כגורמים וקו הבסיס כמשתנה. eGFR, קצב סינון גלומרולרי משוער; ממוצע LS, ממוצע הריבועים הקטנים.
(2) הערכת בטיחות
34.6% מהחולים בקבוצת avacopan חוו 62 תופעות לוואי; 39.3% מהחולים בקבוצת הפחתת פרדניזון חוו 91 תופעות לוואי. ביניהם, ל-10.3% מהמטופלים בקבוצת avacopan היו 12 אירועי זיהום חמורים, ול-14.0% מהמטופלים בקבוצת הפחתת פרדניזון היו 19 אירועים. לא היו מקרי מוות בקבוצת האבקופן, אך שלושה חולים מתו בקבוצת הפחתת פרדניזון, כולל זיהום פטרייתי מערכתי עם שלשולים והקאות, אוטם חריף בשריר הלב ומוות בלתי מוסבר.
3 דיון מחקרי
התוצאות של ניתוח תת-קבוצה זה הראו שטיפול אינדוקציה של avacopan פלוס RTX היה יעיל באותה מידה כמו טיפול הפחתה ב-RTX בתוספת פרדניזון בהשגת הפוגה בשבוע 26, והיה לו שיעור גבוה יותר של הפוגה מתמשכת בשבוע 52. למרות שהשימוש ב-RTX סיפק פתרון זמין אפשרות טיפול עבור חולים עם AAV, נותרו אתגרים בשמירה על הפוגה, כולל סיכון מוגבר לזיהום והיפוגמגלבולינמיה עקב RTX וסיכון להישנות המחלה לאחר הפסקת הטיפול ב-RTX. לחולים שקיבלו RTX ללא טיפול תחזוקה היו שיעורים נמוכים יותר של הפוגה מתמשכת לאחר 12 חודשים; מחקרים רבים הראו את התועלת של avacopan בחולים המקבלים RTX לטיפול אינדוקציה של AAV.
בנוסף לתוצאות היעילות על שיעורי הפוגה והישנות, התוצאות של מחקר זה מדגימות את היתרונות של avacopan בשילוב עם טיפול אינדוקציית RTX ברקע, כולל התאוששות כלייתית ושיפור ב-HRQoL. בקרב מטופלים שקיבלו RTX, מספר ה-SAEs היה גבוה ב-47% בקבוצת הפרדניזון המתחמצת בהשוואה לקבוצת ה- Avacopam, והיו יותר זיהומים, זיהומים חמורים ומקרי מוות בקבוצת ה-Prednison-speeding מאשר בקבוצת ה- Avacopam.
החוזקות של מחקר זה כוללות גיוס של מספר רב של חולים עם GPA או MPA מ-143 מרכזים בינלאומיים להשתתף בניסויים קליניים, קבוצת הניסויים היא מייצגת של אוכלוסיות ניסויים אחרות ב-AAV, ותכנון וניתוח המחקר קפדניים יחסית. יתר על כן, התוצאות של דוח זה תואמות בדרך כלל את התוצאות הכוללות של ניסוי ADVOCATE. כמובן, למחקר זה יש גם מגבלות מסוימות, כגון היעילות והבטיחות של avacopan בשימוש יחד עם RTX לשמירה על הפוגה אינה ברורה, חולים עם eGFR פחות או שווה ל-15mL/min/1.73m2, ודימום מכתשית הדורשים אוורור מכני. חולים לא נכללו במחקר זה, וישנם נתונים מוגבלים על השימוש באבוקופאן לאחר 52 שבועות.
לסיכום, התוצאות של ניתוח תת-קבוצה זה מצביעות על כך שבקרב חולים עם GPA או MPA המקבלים RTX, שיעורי התגובה בשבוע 26 היו דומים בקבוצת הפרדניזון המתחמצת ובקבוצת האבקופן, אך לא בקבוצת האבקופן בשבוע 52. ההפוגה המתמשכת התעריף גבוה יותר ופרופיל הבטיחות טוב. יתרה מכך, קבוצת avacopan שיפרה משמעותית את תפקוד הכליות הפחיתה אלבומינוריה מהר יותר, והייתה לה רעילות גלוקוקורטיקואידית נמוכה יותר.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, שנמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור הרדיקלים החופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, מערכת החיסון יכולה להיות פגומה, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי וויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, נמצא כי ל-cistanche יש השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלו, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
