כיצד מלטונין יכול להיות תפקיד מגן עצבי במיטוכונדריה?

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 וג'יימס ל. קנדי1,2,3

תַקצִיר

מלטוניןהיא מולקולה עתיקה שניכרת בריכוזים גבוהים ברקמות שונות בכל הגוף. ניתן להפריד אותו לשתי בריכות; אחד מהם מסונתז על ידי האצטרובל וניתן למצוא אותו בדם, והשני על ידי רקמות שונות ונמצא ברקמות אלו. רמות המלטונין של האצטרובל מציגות קצב יממה בעוד שמלטונין רקמות לא. מזה עשרות שנים, מלטונין מעורב בקידום ושמירה על שינה. לאחרונה, עדויות מצביעות על כך שהוא ממלא גם תפקיד חשוב בהגנה עצבית. תחילת הסקירה שלנו תסכם ספרות זו. בתור אינדולאמין אמפיפילי, פלייוטרופי, למלטונין יש גם פעולות ישירות וגם השפעות מתווכות קולטן. לדוגמה, למלטונין יש השפעות מבוססות כנוגד חמצון ונולל רדיקלים חופשיים הן במבחנה והן במודלים של בעלי חיים. הדבר ניכר גם בתפקידו הבולט של המלטונין במיטוכונדריה, אשר נסקור בסעיף הבא. מלטונין מסונתז בתוך, נקלט על ידי ומרוכז במיטוכונדריה, תחנת הכוח של התא. המיטוכונדריה הן גם המקור העיקרי למיני חמצן תגובתיים כתוצר לוואי של חילוף חומרים חמצוני במיטוכונדריה. החלק האחרון של הסקירה שלנו מסכם את התפקיד הפוטנציאלי של מלטונין בהזדקנות ובהפרעות פסיכיאטריות. רמות המלטונין של האצטרובל והרקמות יורדות עם הגיל. ירידה במלטונין האצטרובל אצל אנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות. היכולת של מלטונין לפעול כמגן עצבי פותחת אפיקים חדשים של חקירה עבור המולקולה, שכן היא עשויה להוות טיפול פוטנציאלי למקרים עם מחלה ניוונית עצבית.

יתרונות בריאותיים של cistanche tubolosa

מבוא

מלטוניןהוא אינדולאמין פליאוטרופי שהוא אמפיפילי כך שהוא יכול לעבור בקלות מדם או נוזל עמוד השדרה (CSF) לתוך רקמות ותאים, כמו גם דרך מחסום הדם-מוח.

כבר שנים, מסתובבמלטוניןידוע כמקדם שינה, שמירה על שינה, איפוס השעון הצירקדי, ומלווה במקצבים צירקדיים 1-7. למרות זאת,מלטוניןוהנגזרות שלו מוכרות כעת כבעלות השפעות חזקות מאוד כגורמי ניקוי רדיקלים חופשיים ונוגדי חמצון8. מלטונין קיים באופן נרחב מאוד בגוף.

התכתבות: ג'יימס ל. קנדי ​​(jim.kennedy@camh.ca)

1המחלקה לחקר מדעי המוח המולקולריים, המכון לחקר בריאות הנפש של משפחת קמפבל, המרכז להתמכרות ובריאות הנפש, טורונטו, ON, קנדה

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, קנדה רשימה מלאה של מידע המחבר זמין בסוף המאמר רקמות וכמעט בכולן, האנזימים המסנתזים arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) ו-acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) נמצאו9. מכיוון שהמיטוכונדריה הן תחנת הכוח של הגוף, מסנתז ATP באמצעות זרחון חמצוני, נוכחות שלמלטוניןחיפשו ונמצאו באברון10. למעשה, מיטוכונדריה מביציות אימהיות של מכרסמים יכולות לסנתזמלטוניןמסרוטונין, מה שעולה בקנה אחד עם העובדה שהמיטוכונדריה נגזרת אימהית11,12. לפיכך, לנוגד חמצון רב עוצמה זה יש נוכחות הגנה משמעותית במקור העיקרי של הגוף לרדיקלים חופשיים 13-15.

אנו שואפים לספק סקירה קצרה שלמלטוניןואת שלהנוירו-פרוטקטיביתפקיד, בדגש על מלטונין מיטוכונדריאלי. בשל שפע הראיות המעורבות במיטוכונדריה בתהליך ההזדקנות, כמו גם הפרעות פסיכיאטריות16, נספק דיון תמציתי עלשל מלטוניןתפקיד פוטנציאלי כגורם וסמן של הזדקנות והפרעות פסיכיאטריות לסגירת סקירה זו.

cistanche phelypaes

היסטוריה וסקירה של מלטונין

מלטוניןהיא מולקולה עתיקה, שנמצאת בחיידקים, בצמחים ובעובשים17. במינים שונים, לפני כל רמז לתפקיד הורמונלי היה לו תפקיד רגולטורי מקומי18. אצל זוחלים וציפורים, הוא היה קיים במספר מקומות כולל העיניים. העין הקדמית השלישית ששימשה כחיישן לנוכחות אור הייתה אחת מאותן עיניים המכילות מלטונין19.

ישנן עדויות לכך שהעין השלישית הפרימיטיבית התפתחה לבלוטת האצטרובל אצל יונקים20. הוא נשאר מקושר למערכת חישת האור על ידי קישור עצבי, אבל אז מעביר את המידע הזה על ידי האות הנוירואנדוקריני,מלטונין. ברקמות הגוף, הוא נמצא בריכוזים גבוהים ברקמות רבות, כולל בלוטה קשה, הרשתית, ההיפותלמוס, הכבד, המעי הגס, מערכת העיכול כולו ומערכת החיסון 9,19,21-25. שתי המערכות הללו, הורמונליות ורקמות הן בריכות נפרדות. ידוע מאז 1980 שרמות רקמת מערכת העיכול אינן תלויות ברמות הדם; כריתת אצטרובל אינה מורידה את רמות הרקמה אלא מבטלת למעשה את כל רמות הדם23,26. בריכה אחת מסונתזת באצטרובל, השנייה קיימת כמעט ברקמות של כולם 9,27–29. מאגר המלטונין ברקמות גדול בהרבה (10-400×) מזה המופק מבלוטת האצטרובל26,30,31.

אִצְטְרוּבָּלִימלטוניןהרמות בפלזמה ובנסיוב מציגות קצב יממה (כ-24 שעות) שבו הרמות נמוכות באופן גורף במהלך היום ועולות במהלך תקופת החשיכה, ומגיעות לשיא בסביבות 2-4 לפנות בוקר לפני שיורדות שוב 32-34. הסינתזה וההפרשה שלמלטוניןנשלטים על ידי הגרעין העל-כיאסמטי (SCN), השעון הראשי של הגוף. ה-SCN מכיל קבוצה של גנים המקיימים אינטראקציה בלולאת משוב שלילי עצמאית עם מחזור 24- שעות 35,36. פגיעה ב-SCN מבטלת את קצב המלטונין האנדוגני ומייצר חוסר יכולת של מלטונין אקסוגני לסנכרן מחדש את המערכת37,38. קצב זה מסונכרן עם מחזור האור-חושך (LD) דרך קלט מהרשתית דרך מערכת הרטינו-היפותלמית, הנובעת מקבוצה זעירה של תאי גנגליון (IPGCs) מלידה. IPGCs אלה מכילים את הפוטופיגמנט מלנופסין, הרגיש במיוחד לאור בספקטרום הכחול. נוירונים אלו מעבירים מידע על מחזור ה-LD ל-SCN, לאזורים המווסתים את תגובות האישון וכן למערכות השינה והערות39. ההקרנה אל האצטרובל היא רב-סינפטית בתחילה למקטע האוטונומי של הגרעין הפרא-חדרי ההיפותלמוס, ולאחר מכן מובילה להקרנה לעמוד התאים הבין-אמצעי-צדדי העליון של בית החזה. משם, סיבים נוראדרנרגיים סימפטיים פר-גנגליונים עוברים לגנגליון צוואר הרחם העליון ששולח סיבים פוסט-גנגליונים לבלוטת האצטרובל, ובכך מתחיליםמלטוניןסִינתֶזָה. יש תגובה מהירה במיוחד ב-AANAT לייצור N-אצטילסרוטונין, גדלה פי 10- 100- במהלך הלילה40. החומר הזה הופך למלטונין על ידי האנזים ASMT [שנקרא בעבר הידרוקסי אינדול O-methyl transferase (HIOMT)]41.מלטוניןאינו מאוחסן, מופרש ישירות לזרם הדם שם הוא קשור במידה רבה לאלבומין.

מלטוניןמדידה ב-CSF מראה שהתכולה בחדר השלישי לא רק גבוהה יותר מאשר בחדר הצדי אלא גם גבוהה יותר מאשר בפלזמה, מה שמעיד על כך שיש כניסה ישירה מהאצטרובל ל-CSF ולא רק מהדם במקלעת ה-choroid42, 43.

שני חלבוני G1- מקושריםמלטוניןהקולטנים MT1, ו-MT2 ידועים44,45. כמו קולטני G1- אחרים הקשורים לחלבון (GPCR), הם הופכים לעתים קרובות קשורים כדימרים; ההטרודימר MT1/MT2 שכיח כמו ההומודימר של MT1, בעוד שההומודימר של MT2 נפוץ כמעט 4-פי פחות. לקולטן שלישי, GPR-50, יש רצף שקשור ב-45 אחוזים אך לא יקשרמלטונין. עם זאת, זה יצור הטרודמרים עם MT1 שמבטלים

מחייב ולכן עשוי להיות משמעותי מבחינה תפקודית. ובכל זאת יונק קשור רביעימלטוניןנמצא אתר קישור. יש לו זיקה ננומולרית ולא פיקומולרית למלטונין וכעת אופיינה כאנלוגי של קינון רדוקטאז מסוג 2 בכליה של אוגר46. שני קולטני MT1 ו-MT2 נמצאים ב-SCN. MT1 מעכב ירי, בעוד ששניהם עלולים לגרום להסטת פאזה ולווסת באופן דיפרנציאלי את תפקוד GABAA47,48. גם קולטני MT1 וגם קולטני MT2 מפוזרים באופן נרחב במוח ונראה שיש להם תפקודים דיפרנציאליים בתנועת עיניים מהירה (REM) לעומת שינה לא-REM, חרדה וערנות49-53. שני הקולטנים נמצאים גם בחלקים רבים אחרים של הגוף והוכחו כמתווכים/מפעילים חלק מהמלטוניןנוירו-פרוטקטיביהשפעות54,55.

ניסיון cistanche

מלטונין והגנה עצבית

יש מספיק ראיות לתמוךשל מלטוניןתפקיד בהגנה עצבית. הרעיון הוקם לראשונה על ידי Tan et al. (1993)56 שגילה את יכולתו לסתור רדיקלים חופשיים, ליתר דיוק, רדיקלים הידרוקסיל במבחנה56. הרעיון של מלטונין להיות מסוגל לנקות רדיקלים חופשיים הוצג עוד יותר הן במבחנה והן באמצעות מודלים של בעלי חיים57,58. למעשה, מחקרים בבעלי חיים מצאו שמלטונין יעיל בניקוי רדיקלים חופשיים גם במהלך פוסט איסכמי וגם לאחר טראומה בראש59,60. יש לציין כי הזמן שלמלטוניןניהול הוא קריטי בעת טיפול בטראומה ראש. מלטונין רק מפחית את מלונדאלדהיד, סמן של עקה חמצונית, כאשר מלטונין ניתן במהלך השעתיים הראשונות שלאחר הטראומה. אם ניתן 8 שעות או אפילו 48 שעות לאחר התרחשות הפציעה, אזמלטוניןרק מגביר את רמות המלונדאלדהיד, אם כי הסיבה לכך עדיין לא ברורה60,61. מעניין, Zang et al. (1998)62 לא הצליחו לשחזר את התוצאות עם רדיקלי הידרוקסיל. הם משערים שהממצא השלילי הזה נובע מכך שכל הניסויים שבוצעו היו בנוכחות מי חמצן, שעבורו מלטונין הוא סופח תלוי מינון 62. עם זאת, הגדלת רמות המלטונין גורמת ליכולות שואבות גדולות יותר62.

נַסיוֹבמלטוניןהוכח גם כבעל יכולת נוגדת חמצון, ובהתאם לכך, השיא בקיבולת נוגדי חמצון תלוי בעלייה במלטונין63. ליכולת נוגדת החמצון עשויה להיות גם השלכות חשובות על נוירוקוגניציה אצל אלו עם הפרעת דיכאון64-66.

מלטוניןניתן למצוא גם בכל מערכת החיסון וכיום ידוע כמאפנן חיסון, כזה עם פעולה כפולה67. מצד אחד, הוא מגביר את החסינות מפני פלישה זרה, ומצד שני, הוא מווסת את תגובות הרקמה, מווסת מטה ציטוקינים אנטי-דלקתיים ומווסתים מעלה ציטוקינים אנטי-דלקתיים.מלטוניןהוכח כמשפר תחלואה ותמותה הן באלח דם בבעלי חיים והן בילדים68. כמו כן, הוכח שיש לו מרווח בטיחות גדול מאוד ובבעלי חיים, המתן מעולם לא היה קטלני כאשר ניתן דרך הפה או תת עורית, ומכאן שה-LD50 הוגדר כאינפיניטי68,69.

בסקירה מקיפה שנערכה לאחרונה, צויןמלטוניןפועל הן דרך מסלולים תלויי קולטן והן דרך בלתי תלויים כדי להגן מפני ניוון עצבי55. לדוגמה, אגומלטין, אגוניסט לא ספציפי לקולטן MT1/2 משמש לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), והוא גם משפר את דפוסי השינה ומנרמל את המקצבים הצירקדיים54,70,71. בנוסף,

ניהול שלמלטוניןלעכברי נוק-אאוט מסוג MT1/2 בעקבות זלוף במוח (כדי לגרום לאיסכמיה מוחית מוקדית) הובילו להגנת עצבים מסוימת, כפי שנמדדה על ידי הפחתת נפח האוטם72. קולטני מלטונין עשויים גם למלא תפקיד חיוני בהגנה מפני ניוון עצבי. בקו התא האנושי SH-SY5Y (שיש לו ביטוי חלבון דומה לזה של מחלת אלצהיימר), הוכח כי מתן מלטונין מעכב את האנזים 1 המפריד -secretase -אתר APP

ביטוי (BACE1) ו-Presenilin 1 (PS1) תוך הגברת ה-disintegrin ו-metalloproteinase 10

(ADAM10), שכל אחד מהם מעורב ביצירת עמילואיד-פפטידים הקשורים לאלצהיימר. כל השינויים שנמצאו ב-BACE1, PS1 ו-ADAM10 היו בתיווך קולטן; מתן מעכב חלבון G לפנימלטוניןהטיפול ביטל את השפעות המלטונין. זה מדגיש את החשיבות שלמלטוניןקולטנים בעיכוב ניוון עצבי באמצעות הפעלה של מלטונין73. עם זאת, יש שפע של קולטן בתיווךנוירו-פרוטקטיביהשפעות שנסקרו בשפע לאחרונה במקום אחר (נא ראה refs. 74,75) כך ששאר הסקירה תתמקד בפעולות בתיווך מיטוכונדריה.

הטבות cistanche במדבר

מלטונין ומיטוכונדריה

חשוב,מלטוניןמציגנוירו-פרוטקטיביהשפעות על המיטוכונדריה באמצעות יכולות ניקוי הרדיקלים החופשיים שלה. לדוגמה, הוכח כי מתן מלטונין מגן מפני נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) שעלול להיגרם על ידי ROS76. מתן מלטונין לאם חולדה בהריון מגביר גם את הפעילות של גלוטתיון (GSH) פרוקסידאז, סמן נוגד חמצון, במוחות העובר77. המיטוכונדריה שנמצאת במוח ובכבד מכילות כמויות גבוהות של מלטונין23,78. מרטין וחב'. (2000)79 מצאו כי מנה של 100 ננומולרית של מלטונין הניתנת לממברנות המיטוכונדריה ממוח וכבד של חולדה מייצרת רמות תוך-מיטוכונדריות גדולות פי 100 מהרמות בפלזמה. בהתחשב בתפקידה של המיטוכונדריה בייצור ROS, הגיוני שהריכוז הגבוה ביותר של מלטונין יהיה במיטוכונדריה,

אתר של חילוף חומרים חמצוני במיטוכונדריה. משמעות הדבר היא שהכמות הגדולה ביותר של ROS ולחץ חמצוני מתרחשת באתר שבו המלטונין הוא הגבוה ביותר, ולכן נמצא בעמדה אידיאלית לפעול כגורר של רדיקלים חופשיים אלה23.

עלתה השערה שניתן לייחס את הרמות הגבוהות של מלטונין במיטוכונדריה ל-(1) טרנספורטרים של אוליגופפטידים (PEPT1/2) ו/או (2) מיטוכונדריה המסנתזים את עצמם.מלטונין78. למעשה, מחקר שנערך לאחרונה מצא ששני אנזימים מעורבים במלטוניןסינתזה, AANAT ו-ASMT היו נוכחים במיטוכונדריה במוח10,12,13,80. עם זאת, חשוב גם לציין שרמות המלטונין במיטוכונדריה אכן מגיעות לנקודת רוויה23. אם מלטונין יכול להגיע לרוויה, האם זה אומר שפעילות ניקוי הרדיקלים החופשיים שלו יכולה להגיע גם למקסימום? למיטב ידיעתנו, זה עדיין לא נחקר.

בנוסף לפעילות נוגדת החמצון שלו,מלטוניןמקדם פעילויות של אנזימים נוגדי חמצון ומפחית אנזימים מעודדי חמצון78. דוגמה אחת לאנזים נוגד חמצון הוא GSH שהסינתזה שלו מעוררת על ידי מלטונין81. הפעילות של האנזים נוגד החמצון, סופראוקסיד דיסמוטאז 2 (SOD2) מווסתת על ידימלטוניןבאמצעות קידום הפעילות של sirtuin 3 (SIRT3) אשר מבטל את האצטילציה של SOD2, ובכך מפעיל אותו82,83. יש לציין שזמן מחצית החיים של ROS מגיב מאוד הוא מאוד מאוד קצר (למשל עבור -OH, 10 -9 שניות) ולכן הם עוברים מרחקים קצרים ביותר לפני חמצון מולקולות סמוכות81. לפיכך, הצירוף של נוגדי חמצון וחומרי נבלות עם אתר ייצור ה-ROS במיטוכונדריה, כפי שקורה למלטונין והשפעותיו המשניות, חיוני כדי שהם יהיו יעילים ביותר.

של מלטוניןהשפעות על המיטוכונדריה יכולות להיות מתווך ישירות באמצעות קולטני MT1/2. לדוגמה, טיפול בחולדות באגומלטין לאחר איסכמיה מוחית, הוביל לייצור ROS מופחת במוח, תכונות נוגדות חמצון גדולות יותר ופחות אפופטוזיס נוירוני בגלל עלייה בגורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2 (NRF2)84.מלטוניןמפעיל את NRF2, הנחשב למנגנון הגנה מפני ROS שכן הוא שולט בביטוי של אוסף של גנים המעורבים בהגנות נוגדות חמצון ובתגובות דלקתיות85-88. טיפול במלטונין מונע אפופטוזיס ונזק מיטוכונדריאלי הנגרם על ידי מי חמצן בתאי אפיתל פיגמנטיים ברשתית באמצעות הפעלה שלמלטוניןדרך קולטן MT189. למרבה הפלא, הוכח גם שקולטן המלטונין MT1 קיים על גבי ממברנות חיצוניות של המיטוכונדריה וכי מלטונין פועל על קולטן זה כדי לעכב שחרור ציטוכרום C המתווך באמצעות מתח, ובכך מדגיש עוד אחדנוירו-פרוטקטיביתכונה של מלטונין10.

רמות מלטונין כסמן ביולוגי פוטנציאלי?

לצערי,מלטוניןהרמות אינן נשארות קבועות לאורך החיים או עלולות להשתנות. זה נראה במהלך ההזדקנות ואצל אנשים עם הפרעות פסיכיאטריות90-92. אלה יידונו להלן.

תמצית cistanche: רדיקלים חופשיים שקופים

הזדקנות וירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל

ספרות משמעותית הוכיחה זאתמלטוניןידוע כי הרמות יורדות עם הגיל 92-96. ההשפעות המשוערות המיוחסות לשינויים אלו עשויות להיות קשורות לשינויים בכל אחד ממאגר המלטונין97,98. ניתוחי שתן מצאו, בממוצע, אנשים בין 20 ל-39 שנים מפרישים כ-12 מיקרוגרם של 6- סולפא-למלטונין (6SMT), המטבוליט העיקרי של מלטונין, ושזה ירד בהתמדה לכ-6 ug אצל חלק מהאנשים. מעל 8094. למעשה, זה נמצא באותו היוםמלטוניןהרמות ב-CSF יורדות בכמחצית בין הגילאים 15 ל-5092. בהסתכלות על כל תוחלת החיים, רמות המלטונין בנסיוב הלילי נראות נמוכות במהלך 6 חודשי החיים הראשונים, ואז הן מגיעות לשיא בגיל 1-3 שנים. בגילאי 15-20 אנשים כבר חווים, בממוצע, ירידה של 80 אחוז ברמות המלטונין וירידה זו נמשכת גם בגיל המבוגר (70-90 שנים)95. אנשים צעירים יותר חווים את שיא הפרשת המלטונין שלהם מאוחר יותר בשינה מאשר אנשים מבוגרים 99,100. אולי הסיבה לכך היא שהפרשת מלטונין קשורה לזמני השינה הרגילים של המשתתפים, שהם מאוחרים יותר עבור מבוגרים צעירים99. מחקר אחר מצא שרמות המלטונין בנסיוב הלילי שונות באופן משמעותי בין אנשים<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

ישנם גם מקרים שבהם המתאם ביןמלטוניןרמות והזדקנות לא נראו כלל. זייצר ואח'. (1999)101 מניחים שהממצאים השליליים שלהם בפלזמה היו בגלל שהמשתתפים הצעירים והמבוגרים שלהם עברו בדיקה רפואית מקיפה והיו נקיים מאבחונים, תרופות, ניקוטין, אלכוהול וקפאין, צעדים שלא תועדו במחקרים אחרים. המחקר של זייצר ואח'. (1999)101 גם כללה רק אנשים בין הגילאים 18 עד 81, בעוד שרוב המחקרים האחרים כללו פרטים מחוץ לטווח גילאים זה93,94,96. דבר אחד שיש לשים לב לכל המחקר הזה הוא שרמות המלטונין משתנות מאדם לאדם וכל המחקרים הללו משתמשים בעיצוב חתך רוחב 102-105. וריאציה זו מאדם לאדם עשויה להיות מוסברת חלקית על ידי גנטיקה106.

מחקרים בבעלי חיים מצאו גם ששינויים הקשורים לגיל אינם רק במלטוניןנגזר מהאצטרובל אבל גם במלטונין ברקמות. ירידה בפעילות mRNA של AANAT ו-ASMT נמצאה באתר 107. ירד AANAT

רמות mRNA היו ניכרות בטחול ובכבד של חולדות בנות 12- חודש (בהשוואה לחולדות בנות 3-חודש) בעוד שרמות ASMT מופחתות נמצאו בטחול בלבד. רמות ביטוי mRNA מוגברות של שני האנזימים נמצאו בלב. יתרה מכך, פעילות מוגברת של האנזים AANAT נמצאה בכבד ובכליות, מה שהכותבים מציעים עשוי להיות מנגנון מפצה107.

על פי תיאוריית ההזדקנות של הרדיקלים החופשיים שהוצעה על ידי הרמן, תגובות של רדיקלים חופשיים מייצרות רדיקלים חופשיים, כגון ROS, התורמים לתהליך ההזדקנות באמצעות שינויים חמצוניים כולל נזק ל-DNA גרעיני ול-mtDNA108. mtDNA רגיש פי שלושה ללחץ חמצוני שעלול להוביל לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולאפופטוזיס109. הסיבה לכך היא ש-mtDNA חסר היסטונים ובשל קרבתו לשרשרת העברת האלקטרונים110. נוגדי חמצון כגוןמלטוניןואחרים המצויים במיטוכונדריה (למשל GSH peroxidase) הם הגנות שפותחו לאורך זמן כדי לנקות ישירות את הרדיקלים החופשיים או לחילוף באופן עקיף את חילוף החומרים שלהם או את תוצרי הביניים שלהם כדי לנטרל אותם, ובכך למנוע את ההשפעות המזיקות שהם עלולים לגרום110-113. למרות שגורמים אחרים, כגון גורם שעתוק מיטוכונדריאלי A עשויים גם הם להיות חשובים15. למרבה הצער, ההזדקנות מובילה גם לירידה בקיבולת נוגדי החמצון הכוללת במקביל לירידה במלטונין63.

תוצאה שכיחה נוספת של ההזדקנות היא ירידה קוגניטיבית. ירידה זו בקוגניציה נקשרה הן לעלייה בעקה חמצונית והן לירידה באצטרובלמלטוניןרמות. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה מצא ירידה ברמות GSH בקו הבסיס, מה שמעיד על מתח חמצוני גדול יותר וירידה בתפקוד המנהלים במשך 4 שנים114. במחקר אחר, אנשים עם דמנציה חוו השטחה בעקומה הצירקדית של הפלזמהמלטוניןרמות בהשוואה לאנשים בריאים נפשית בני אותו גיל115. יתר על כן, הפלזמה הליליתמלטוניןהשיא היה קשור באופן מובהק לליקוי קוגניטיבי, כפי שנקבע על ידי ה-Mini-Mental State Examination116. כמו כן דווח על הבדלים ברוקמלטוניןרמות. וולר וחב'. (2016)117 הפרידו אנשים על סמך ציוני המודיעין שלהם ב-Draft Board; אנשים שקיבלו ציון גבוה במיוחד סווגו כקבוצה בעלת תפקוד גבוה מבחינה קוגניטיבית, ואלו שקיבלו ציון נמוך סווגו כקבוצה לקוגניטיבית. באמצעות דגימות רוק שנאספו במשך תקופה של 24- שעות, הם הבחינו שהתגובה החציונית של המלטונין הלילית בשעה 4 בבוקר הייתה נמוכה משמעותית בקבוצה עם לקויות קוגניטיביות. עם זאת, לא היו הבדלים משמעותיים בכל נקודת זמן אחרת117. אז נשאלת השאלה: האם מלטונין אקסוגני יביא תועלת? למרות שלא ניתן לענות ישירות על השאלה, יש לנו קצת תובנות ממודלים של בעלי חיים. לדוגמה, עכברים שנחשפו לפורמלדהיד סובלים מליקויים קוגניטיביים וחווים עלייה בלחץ חמצוני, כפי שצוין על ידי רמות גבוהות יותר של ROS, ירידה של 50 אחוז ב-GSH וירידה במלטונין אנדוגני.

למרות זאת,מלטוניןהטיפול הצליח לשפר את הירידה ב-GSH, לשחזר את רמות המלטונין ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי118. ביחד, עדויות אלו תומכות בירידה במלטונין ובעלייה במתח חמצוני במהלך הירידה הקוגניטיבית, ללא תלות בגיל. זה גם מצביע על כך שמלטונין אקסוגני עשוי להיות מועיל במאבק בשינויים הללו, אך מחקר נוסף בעניין זה מוצדק. במחקר עדכני יותר, מלטונין וניקוטינמיד מונונוקלאוטיד (NMN) בנפרד או ביחד הפכו ליקויים קוגניטיביים הקשורים לגיל והפחיתו את ה-ROS המיטוכונדריאלי שנוצר בקליפת המוח הקדם-מצחית ובהיפוקמפוס של חולדות מזדקנות119. NMN הוא המבשר של nicotinamide adenine dinucleotide, אשר ממלא תפקיד מרכזי ב- OXPHOS. בסך הכל, הספרות מציעה כי הקשר בין מלטונין מופחת ולחץ חמצוני מוגבר הוא קשר מורכב הדורש מחקר נוסף.

יתרונות cistanche tubolosa

הפרעות פסיכיאטריות

חלק זה סוקר את הספרות על אצטרובלמלטונין. למיטב ידיעתנו, עדיין לא היו מחקרים על רמות מלטונין ברקמות באף הפרעה פסיכיאטרית.

הפרעה דכאונית קשה

במשך עשרות שנים, ירידה ליליתמלטוניןרמות דווחו הן בסרום והן בפלזמה, מה שמרמז על הפרשה לילית נמוכה יותר אצל אנשים MDD120-123. עם זאת, ישנה חוסר עקביות ברמות הבוקר, שכן מחקר אחד מצא שגם הן ירדו בעוד מחקר שני מצא שהן למעשה עלו אצל אנשים עם MDD121,124. אצל אנשים בריאים, רמות מלטונין ליליות מופחתות נקשרו לאיכות שינה ירודה יותר, כולל שינויים בשינה REM125. מעניין שדפוסי שינה משתנים אלה קיימים גם בחולי MDD126.

אין שינויים במלטוניןרמות ב-CSF זוהו בחולי MDD2124

סכִיזוֹפרֶנִיָה

מספר מחקרים, כולל מטה-אנליזה עדכנית, דיווחו שלאנשים עם סכיזופרניה יש ירידה במלטונין לילי הן בסרום והן בפלזמה, ללא קשר לשאלה אם הם היו בטיפול פסיכוטרופי127-131. הירידה ברמות הממוצעות בסרום ניכרת לאורך כל 24 שעות 128. כאשר משווים רמות של טיפול אנטי-פסיכוטי טרום-יעיל ואחר-אפקטיבי, תרופות אנטי-פסיכוטיות לא שינו את הלילהמלטוניןהפרשה129. לציין, שלושה מתוך ארבעה מחקרים חיוביים כללו רק אנשים עם סכיזופרניה כרונית. המחקר האחד שכלל גם אנשים עם סכיזופרניה כרונית וגם כאלה שזה עתה התחילו לחוות תסמינים פסיכוטיים מצא שהקבוצה שהסימפטומים שלה זה עתה התחילו גדלו בהפרשה לילית בהשוואה לאנשים שהיו חולים כרוניים127. המחקר הרביעי, מאת Afonso et al. (2011)132, שהיו לו ממצאים שליליים, לא ציינו אם קבוצת האנשים עם סכיזופרניה סובלת

(1982)127 הצביעו על כך שמשקל הגוף גם משחק תפקיד במלטוניןהַפרָשָׁה. למעשה, כאשר משקל הגוף שימש כמשתנה, ההבדל ברמות המלטונין בין המקרים והביקורות הפך לבלתי משמעותי127. מעניין, כאשר השוו את רמות הפלזמה הלילית בין אנשים עם סכיזופרניה ו-MDD, נמצא כי הרמות ב-MDD נמוכות מאלה הנראות בסכיזופרניה130. לא היו הבדלים ברמות המלטונין ב-CSF133. בהתחשב בתפקידו של המלטונין בשינה ובדפוסי השינה המשתנים שחווים עד 78 אחוז מהאנשים עם סכיזופרניה, מחקר מלטונין בהקשר של סכיזופרניה עשוי להיות קריטי125,134.

הפרעה דו קוטבית (BD)

מחקרים מוקדמים על ריכוזי מלטונין בפלזמה בחולי BD העלו שלא היו שינויים135. עם זאת, עדויות ראשוניות מצביעות כעת על ירידה ברמות המלטונין בסרום בקרב חולי BD בכל נקודות הזמן בתוך פרק זמן של 24-שעות. כאשר נחקר במצבי מצב רוח שונים, דווח על ירידה משמעותית ברמות המלטונין של אנשים עם BD במצבם המדוכא בהשוואה לביקורות בריאים בשעה 01:00 (הופעת שיא המלטונין) ובשעות הבוקר המוקדמות. רמות המלטונין ירדו רק בחולים euthymic בהשוואה לביקורות בריאים בשעה 01:00 אך לא נמצאו שינויים בהשוואה בין חולים מאניים לביקורות בריאים. לא נרשמו שינויים ברמות המלטונין בשתן בהתבסס על רמות של 6SMT או136. מחקרים עדכניים יותר מאשרים ירידה ברמות המלטונין בערב ברוק וב-CSF, אך מחקרים לא הצליחו לשחזר את התוצאות בדם124,137.

למעשה, הפרשת מלטונין ברוק הייתה נמוכה כמעט פי שניים במהלך השינה הרגילה אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים עם BD בהשוואה ל-MDD137. הירידה ברמות המלטונין עשויה, בחלקה, להיות מוסברת על ידי

רמות מוגברות של אינטרלויקין-6, ציטוקין פרו-דלקתי, הגורם ל-monoamine oxidase A, מה שמוביל לעלייה בפירוק של סרוטונין, מבשר של מלטונין138,139.

למרות שלא ניתן לומר זאת בוודאות, הסבר אפשרי אחד לירידה במלטונין מבין שלוש ההפרעות הפסיכיאטריות שנדונו יכול להיות הבדלים גנטיים. ליתר דיוק, הגנטיקה שלמלטוניןסִינתֶזָה. שני גנים בעלי חשיבות הם AANAT ו-ASMT, המקודדים לאנזימים האחראים להמרת סרוטונין למלטונין. סוריה וחב'. (2010)140 זיהה שני סמנים של AANAT, rs3760138 ו-rs4238969, שלשניהם יש הבדלי תדירות אלל וגנוטיפ (מודל דומיננטי) בין חולים מדוכאים (כולל אנשים חד-קוטביים ודו-קוטביים) ובקרות בריאות. שלושה הפלוטיפים זוהו גם, שניים מהם היו מגנים מפני דיכאון ואחד שהיה הפלוטיפ רגישות140. במחקרים אחרים, סמנים של ASMT נקשרו גם לדיכאון כמו הגנוטיפ 'AA' של rs4446909 והגנוטיפ 'GG' של rs5989681 שהם גנוטיפים מגנים בשתי דגימות של פרטים ממוצא פולני141,142. המחקר דיווח גם על רמות ביטוי mRNA דיפרנציאליות בדם עבור ASMT, כך שמקרי דיכאון עם 'G'allele עבור rs4446909 או 'G' אלל rs5989681 הפחיתו את רמות ביטוי mRNA141. ב-BD, זוהו הבדלים אללים בין מקרים וביקורות עבור סמנים של ASMT ('G' של rs4446909, 'G' של rs5989681 ו-'A' של rs56690322) אם כי רק הממצא עבור rs4446909 נותר סימן חוזר בדגימה בלתי תלויה. זוהה גם הפלוטיפ מגן באמצעות שלושת הסמנים שכבר הוזכרו ו-rs6644635. אנשים עם הגנוטיפ 'GG' של rs4446909 הראו פעילות אנזימטית ורמות mRNA נמוכות יותר143.

בשלב זה, לא ברור אילו מחקרים על רקמותמלטוניןעשוי לחשוף בקבוצות אלו של חולים ואנו יכולים רק לשער על המשמעות הקלינית הפוטנציאלית שלהם. עם זאת, ניתן היה לצפות ששינויים בגנים הסינתטיים של מלטונין ישפיעו על שני המאגרים הידועים שלמלטוניןבצורה דומה.

סיכום

אין ספק שמלטוניןהוא אינדולאמין רב תכליתי, עם התפקידים והתפקידים השונים שיש לו בגוף. בנוסף לתפקידו הידוע כהורמון, הובאו שפע של ראיות התומכות בתפקידו כמגן עצבי, מאפנן חיסוני ואפילו כנוגד חמצון למוח ולגוף. סיפקנו סקירה קצרה של חלק מהמחקרים הללו. למען הפשטות, יצרנו תרשים (איור 1) לסיכוםנוירו-פרוטקטיבירכוש שלמלטוניןנסקר במאמר זה. הנוירו-פרוטקטיביהשפעות תצוגות המלטונין דומות בין המסלולים הבלתי תלויים ברצפטורים והתלויים. שני המסלולים יכולים לקדם הגנה נוגדת חמצון, בעלי יכולות ניקוי רדיקלים חופשיים, ומסוגלים להגן על המיטוכונדריה.מלטוניןמתן יכול גם לעורר את השפעותיו באופן עצמאי או תלוי קולטן. יתרה מכך, בגלל התפקיד החדש יותר שהתגלה למלטונין, חשוב לחקור את ההשלכות שעשויות להיות לו כסמן ביולוגי בנסיבות שונות.

בהתבסס על הכמות העצומה של ספרות, ירידה באצטרובל וברקמותמלטוניןנראה כסמן ביולוגי להזדקנות. נראה כי הפחתה במלטונין האצטרובל היא גם סמן ביולוגי של הפרעות פסיכיאטריות, לפחות שלושת הנדונים בסקירה זו (MDD, סכיזופרניה ו-BD), ועשויה להעיד על נוכחות של תהליכי ניוון עצביים המקבילים להזדקנות144.

מדאיג עבור הפסיכיאטריה, קריטריונים אבחנתיים כיום מגבשים מטופלים בקטגוריות עם מאפיינים פתולוגיים משתנים. תת-טיפוס של הפרעות אלו צריך להיעשות כדי לקחת מערכות פתופיזיולוגיות כוללמלטוניןלקחת בחשבון על מנת לחדד ולהתאים את הטיפול. ישנם לפחות שלושה גורמים לירידהמלטונין: שינויים בגנים הסינתטיים של מלטונין מפתח כפי שצוין לעיל; הפחתת הזמינות של סרוטונין עקב מתח מוגבר וציטוקינים פרו-דלקתיים המכוונים טריפטופן לאורך מסלול הקינורן ומגדילים את החשיפה לאור במהלך שעות שינה רגילות65. אלה יכולים להפחית את ההגנה העצבית הנראית אצל חלק מהמטופלים. כדי למנוע פגיעה בניוון, ניתן לתת מלטונין כטיפול לשיקום הגנה עצבית.

ככזה, אנו ממליצים למחקרים עתידיים לבדוק וריאציות בגנים המעורבים במלטוניןסינתזה (למשל ASMT), במיוחד ביחס להופעת ליקויים קוגניטיביים באוכלוסיות פסיכיאטריות זה 140-143. בנוסף, מדד של רמות 6SMT בן לילה יכול להיות רלוונטי גם להערכת כל הגוף הלילימלטוניןהן באמצעות הייצור והן באמצעות סילוקו. ניתן להשיג זאת על ידי השגת דגימת השתן של הבוקר הראשון וקביעת רמת 6SMT ונורמליזציה לריכוז הקריאטינין. יתר על כן, ניתן לבצע ניסויים טיפוליים בקלות באלה עם מלטונין מופחת במטרה לנסות למנוע הידרדרות של הגנת העצבים.

לבסוף, רמות המלטונין במיטוכונדריה גבוהות בכ-100× מהרמות שנמצאות בדם. מתימלטונין, ובהמשך פעולות ההגנה שלו חסרות, נזקי החמצון גבוהים להפליא79. לכן, התחום צריך להשקיע יותר מאמץ בתפקיד רב עוצמה זה שלמלטוניןבשליטה בחילוף החומרים החמצוני על ידי בחינת, למשל, המתאם בין רמות המטבוליטים של מלטונין וסמנים לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה או מתח חמצוני145.

ל- Cistanche יש השפעה נוירו-פרוקטיבית

תודות

פרדריק באנטינג וצ'רלס הטוב ביותר בקנדה למלגת דוקטורט (LMMB), BBRF/NARSAD Investigator Young Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry and Judy Tanenbaum Family Foundation.

פרטי מחבר

1המחלקה לחקר מדעי המוח המולקולריים, המכון לחקר בריאות הנפש של משפחת קמפבל, המרכז להתמכרות ובריאות הנפש, טורונטו, ON, קנדה. 2המכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טורונטו, טורונטו, ON, קנדה. 3המחלקה לפסיכיאטריה, אוניברסיטת טורונטו, טורונטו, ON, קנדה

ניגוד אינטרסים

המחברים אינם מצהירים על עניין מתחרה