צמחי מרפא למחלת כליות המייצרת IGA-אימונוגלובולין א נפרופתיה מאופיינת בתגובות חיסון הומורליות אנטי-קומנסליות

דִיוּן

סימן ההיכר האבחוני של IgAN הוא שיקוע של קומפלקסים חיסוניים המכילים IgA חסרי גלקטוז נפריטוגני במסנגיום הגלומרולרי; עם זאת, המקור והטריגר ל-Gd-IgA1 הפתוגני אינם ידועים. מחקרים הקשורים לגנום הוכיחו שוריאנט של TNFSF13 (APRIL) קשור לרגישות ל-IgAN (9) ותורם לפתולוגיה של IgAN במודל ניסיוני, ורמות גבוהות של APRIL מתועדות בחולים עם IgAN. העבודה שלנו מציעה שבמסגרת של רמות גבוהות של BAFF/APRIL, IgA ספציפי לפתוביונט מיוצר באתרו בתוךכִּליָהעל ידי תאים מפרישי נוגדנים שמקורם ברירית שעשויים לתרום להתפתחות של IgAN.

איור 2. התגובה האנטי-נייסריה בפלזמה של חולים עם נפרופתיה IgA. חולים עם IgAN הפגינו תגובות אנטי-נייסריה מוגזמות ל-IgA למינים פתוגניים ולא-פתוגניים של Neisseria. נוגדנים ספציפיים ל- Neis seria הוערכו על פני פאנל של 4 זני N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 ו-860800) ו-4 זנים קומנסאליים (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca, ו-N. cinerea). ממוצע ו-SD מוצגים, מבחן Mann-Whitney U, 2-ערך P זנב).

בהתחשב בקשר הקליני והניסיוני בין חשיפה לחיידקים ברירית לבין IgAN, שיערנו תחילה שיהיו הבדלים במיקרוביוטה של ​​הרירית הקומנסלית בחולים עם IgAN. ראינו שיעורים גבוהים יותר באופן משמעותי של התיישבות שקדים עם Neisseria בקבוצה גדולה של חולים עם IgAN בהשוואה לביקורות בריאות שאינן קשורות בהתאמה למשק בית. יתרה מכך, מטופלים עם IgAN הראו רמות מוגברות של IgA בסרום המכוונות ספציפית כנגד מיני Neisseria commensal ופתוגניים כאחד.

ניסוח צמחי מרפא חדש עבורמחלת כליות המייצרת את IGA

שיערנו כי מוגברתתגובת IgAל- Neisseria עשוי לתרוםפתוגנזה של IgAN. אמנם אין זה סביר שמיני Neisseria הם הטריגר החיידקי היחיד שתורם לפתוגנזה של IgAN, ממצא זה שימש הזדמנות חשובה לחקור כיצד תגובה חיסונית הומורלית לפתוביונט רירית עשויה לתרום לפתוגנזה של IgAN. פנינו למודל ה-IgAN הניסיוני שלנו שבו הדגמנו בעבר שביטוי יתר BAFF מקדם אמחלת כליות מסוג IgANזה תלוי בנוכחות של מיקרוביוטה קומנסלית (8).

בהתחשב בדרישה של הקולטן האנושי ל-CEACAM ליישב את עכברי ה-B-Tg שלנו עם Neisseria, המודל שלנו סיפק הזדמנות להעריך את ההשפעה של קולוניזציה על ידי אורגניזם נבחר על תגובות חיסוניות ברירית ועל נדידת תאים מפרישי נוגדנים. הממצאים שלנו במודל זה אישרו את התצפיות שלנו בבני אדם כי תגובת המארח לפתוביונט אורופרינגלי, כגון Neisseria, קשורה להצטברות חריגה שלתאים המייצרים IgA בכליהוכי ציר BAFF/APRIL הוא גורם מרכזי בתגובה זו.

לא ראינו הבדלים משמעותיים בהיסטופתולוגיה הכלייתית לאחר זיהום Nme, ככל הנראה בשל המגבלות של המודל שלנו. יצירת הבדלים ניכרים בפתולוגיה הכלייתית ידרוש ככל הנראה יותר זמן. עם זאת, מסגרת הזמן שבה נוכל לשמור על קולוניזציה של Nme בבטחה מבלי לפגוע בבריאות העכברים הייתה קצרה יחסית וזה הגביל את יכולתנו להעריך לטווח ארוךפגיעה בכליות

ישנן עדויות מתעוררות לכך שתאים מייצרי IgA תגובתיים נגד אנטיגנים הנמצאים במשטחי רירית יכולים להימצא מעבר לרקמות לימפואידיות הקשורות ברירית. לדוגמה, ניתן לזהות תאי פלזמה המייצרים IgA ממוקדי קומנסלי בדם ובמח העצם (13). לאחרונה גילינו שתאי פלזמה המייצרים IgA ו/או פלזמה-בלסטים יוצאים מהמעי ונודדים ל-CNS בתגובה להשראת דלקת מוח ניסיוני (2). העבודה הנוכחית שלנו מציעה שתאים המייצרים IgA המושרים על ידי חשיפה ל-Nme בדרכי הנשימה נודדים אל הכליה. מאמר שנערך לאחרונה מציע את נוכחותם של תאי B חיוביים ל-CD19- שמתמקמים יחד עם IgA בביופסיות IgAN אנושיות (14). נדרשת עבודה נוספת כדי לקבוע את הפנוטיפ של האנטי-Nmeתאים מייצרי IgA הממוקמים בכליהוהמנגנונים האחראים להקל על יציאת התאים לאתרים מרוחקים.

התרומה היחסית של רקמת הלימפה הקשורה לשקד לעומת המעי להתפתחות של IgAN היא נושא לוויכוח מתמשך בקהילת הנפרולוגיה ויש לה השלכות עלטיפול קליני (15, 16). 

איור 3. ההשפעה של ביטוי יתר של BAFF על חסינות עיקור נגד N. meningitidis 90/18311. (א) שיעור התיישבות Nme על פי הגנוטיפ במהלך זיהום נאיבי. (ב) עומס חיידקים 24 שעות לאחר זיהום משני בבקרות של חבר המלטה. עכברי hC-Tg תמימים שימשו כהשוואה לנטל החיידקים. (ג) 24 שעות לאחר זיהום באף, עכברי B × hC-Tg לא הפגינו תגובה מוגזמת נגד Neisseria IgA בלוע האף. לא זוהה IgG נגד Neisseria בעכברים (לא מוצג). (ד) לאחר זיהום באף, עכברי hC-Tg הפגינו תגובה סיסטמית מוגברת של anti-Nme IgG אבל עכברי B × hC-Tg לא (1-way ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, מותאם P < 0.05 עבור השוואות מצוינות). (E) עכברי B × hC-Tg הפגינו תגובה מערכתית אנטי-Nme IgA משופרת עם ייצור אנטי-Nme IgA פי 10- (1-דרך ANOVA F 2.6, P=0.07) . (ו) היחס בין IgA/IgG אנטי-Nme גילה תגובה מערכתית מוטה ל-IgA בעכברי B × hC-Tg (1-דרך ANOVA F 2.3, P=0.09, ערך P לא מותאם כ מוצג). כל המבחנים הם 1-בדרך ANOVA עם המבחן של Tukey; מוצגים ערך P מותאם, ממוצע ו-SD.

כריתת שקדים מבוצעת באופן שגרתי לטיפול ב-IgAN ביפן, בתמיכתניסויים קלינייםהוכחת יעילות (4, 17). ייצור של APRIL בתוך דגימות של כריתת שקדים מוגבר בחולים עם IgAN בהשוואה לדגימות שאינן IgAN (18).

בהתחשב בתפקיד החשוב של רקמת הלימפה הקשורה למעיים בייצור IgA, מפתיע שלא ראינו הבדלים במיקרוביוטה של ​​הצואה בחולים עם IgAN, במיוחד מכיוון שממצא זה מנוגד לדיווחים קודמים (19). יש כמה הסברים אפשריים. ייתכן שהמחקר שלנו לא קיבל כוח מספיק כדי לזהות הבדלים אלה. כפי שהוכח במחלות מעי דלקתיות, ייתכן שתידרש גישה רגישה יותר, כגון רצף ממוקד של חיידקים מצופים IgA, כדי לזהות מינים גורמי מחלה (20). ייתכן גם שבעכברים או ביחידים שמייצרים יתר של IgA, הובלת IgA לתוך לומן דרך הקולטן הפולימרי ל-IgA עשויה להיות שלב מגביל קצב, ורוויה של מנגנון הובלה זה עשויה לגרום להשפעה מוגבלת או זניחה על המיקרוביום. למרות המגבלות הפוטנציאליות הללו, מפתה לשער שהנתונים שלנו תומכים באפשרות שחשיפה של חיידקים שקדים ממלאת תפקיד דומיננטי יותר בייצור IgA נפריטוגני.

איור 4. פתולוגיה של כליות וביטוי IgA בנפרופתיה ניסיוני של IgA. (א) ניקוד חצי כמותי חשף התרחבות מסנגיאלית בעכברים שהביעו יתר על המידה BAFF. (ב) תמונות מייצגות המתאימות לניקוד מטריצת מזן (כתם PAS, 40× הגדלה מקורית) ב-BAFF-Tg × hCEACAM+ (א), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (ב) , BAFF-wt × hCEACAM–/– (ג), ו-BAFF-wt × hCEACAM1–/– (ד). החץ האדום מציג ריבוי תאי; החץ הכחול מראה התרחבות מנזגיאלית. (ג) קטעים מייצגים המציגים צביעת IgA על ידי אימונוהיסטוכימיה (בסדר זהה ל-B), המאשרים שיקוע מסנגיאלי של IgA. (ד) הערכה כמותית של ביטוי IgA RNA (צורת ספייס מופרש) ברקמת הכליה. כליות שהתקבלו מעכברים מהונדסים כפולים (B × hC-Tg) הדגימו את הדרגה הגבוהה ביותר של ביטוי IgA mRNA (P <0.05 מותאם של Dunn להשוואה עם קבוצות אחרות על ידי בדיקת Kruskal-Wallis 1-דרך ANOVA). הגדלה מקורית כוללת, ×40. ממוצע ו-SD מוצגים.

למרות הקשר החשוד ארוך שנים בין חשיפות חיידקים ל-IgAN, מחקרים על תגובות IgA סיסטמיות ספציפיות לחיידקים מוגבלים. המחקר שלנו הראה שתגובות IgA למיקרוב קומנסלי בדרכי הנשימה העליונות הוגברו ב-IgAN. מודל העכבר שלנו הוכיח שציר BAFF/APRIL יכול לעורר תגובות IgA שעלולות להיות לא מותאמות לאתגרים של חיידקים בדרכי הנשימה העליונות. יתרה מכך, תאים מייצרי IgA ספציפיים לאורגניזם היו ניתנים לזיהוי בתוך רקמת הכליה. לפיכך, במקרה של פרטים רגישים מבחינה גנטית, אורגניזם קומנסאלי לא מזיק בדרך כלל יכול לקבל את התפקיד של פתוביונט במידה שיש לו את היכולת, בשיתוף עם מערכת החיסון המארחת, לעורר תגובה פתוגנית הגורמת למחלת כליות דומיננטית של IgA.