Herba Cistanche (Rou Cong Rong): סקירה של הפיטוכימיה והפרמקולוגיה שלו-Ⅰ

1. הקדמה

הרבהCistancheכולל 22 מינים בכל רחבי העולם ומופץ בעיקר בארצות צחיחות ואף במדבריות ברחבי אירואסיה וצפון אפריקה, כגון בסין, יפן, איראן, הודו ומונגוליה.1)בין כל הצמחים הללו, ארבעה מינים עיקריים ומינים שונים נמצאים בסין לפי המדד הטקסונומי של צמחים גבוהים סיניים; כל המינים הללו נקראים בסינית Rou Cong Rong.2)מינים אלה כולליםCistanche deserticolaYC מא,C. tubulosa (Schenk) R. Wight, C. sinensis G. Beck, C. salsa (CA Mey.) G. Beck, and C. salsavar.albifloraP.F.TuetZ.C.Lou.3) הגבעולים הבשרניים המיובשים של סוג Cistanche Hoffmg. Et Link שייך למשפחת ה-Orobanchaceae.4) מבין ארבעת צמחי ה-Cistanche הללו, רק C. deserticola ו-C. tubulosa אושרו כצמחים רשמיים בפרמקופיה הסינית (מהדורת 2015), אם כי נעשה שימוש נפוץ ב-C. salsa ו-C. sinensis באזורים של Ningxia ו-Xinjiang בשל ההשפעות הרפואיות המדהימות שלהם ומחסור במקור של C. deserticola ו-C. tubulosa. באשר לפרמקופיה היפנית, הגבעולים המיובשים של סי. סלסה, סי. deserticola ו-C. tubulosa מורשים כתרופה גולמית "Nikujuyou". 5) בנוסף, שלושה מינים כולל C. tubulosa, המופץ בעיקר באזור המרכז. סהרה (טאסילי נ'אג'ר); C. tinctoria, הידוע מקומית כמינוי לטיפול בסוכרת, שלשולים וכאבי בטן באזור הסהרו-ים תיכוני, C. violacea, שהוא צמח הולופרזיטי ב-Chenopodiaceae ו-Limoniastrum בצפון אפריקה, הם ה-Cistanche המיוצגים בסהרה האלג'יראית. .6) Cistanche תועד לראשונה ב-Shen Nong Herbal Classic ויש לו היסטוריה רפואית ארוכה מאוד בסין.7) C. tubulosa (Kanka-nikujuyou ביפנית) שימש באופן מסורתי לקידום זרימת הדם.8) בקוריאה, Cistanche יש לו גם היסטוריה רפואית ארוכה ו-C. דיווח על מחלות לא תפקודיות בספר רפואה קוריאני בשם DonguiBogam.9) כיום, הוא משמש בדרך כלל לטיפול במחלות כליות כרוניות, אי פוריות נשית, לוקורריאה חולנית, מטרורגיה שופעת ועצירות בקרב קשישים. 10) היא שימשה גם מאז ימי קדם כתרופה צמחית לטיפול במחסור בכליות. 11) בין הטניקים ברפואה הסינית המסורתית (TCM), תרופה זו מקובלת כעליונה וזכתה לכבוד כ"ג'ינסנג של המדבר ." מלבד השימושים המדהימים בסין, Herba Cistanche משמש גם כתוסף מזון בריא ביפן ובדרום מזרח אסיה וחוקרים במדינות רבות כמו יפן, קוריאה, גרמניה, רוסיה, אוסטרליה, יוון, אלג'יריה ואיטליה עשו הרבה מדעי מודרניים מחקרים על צמח זה מאז שנות ה-80.12) מחקרים כימיים הצביעו על כך שגליקוזידים פנילתנואידים (PhGs), אירידואידים, ליגננים ופוליסכרידים הם המרכיבים העיקריים של מינים אלה, 13,14) ותמציות הרבה סיסטאנצ'ההוכחו כבעלי מגוון תפקודים פעילים תרופתית הכוללים שיפור מחלת כליות כרונית ועצירות אצל קשישים, הגברת יכולות הלמידה או השינון, טיפול במחלת אלצהיימר (AD) ושיפור חסינות על ידי חוקרים בכל העולם.1,15– 18)

מאמר זה מעדכן בעיקר את המידע הזמין על המרכיבים הפיטוכימיים, הפעילויות הפרמקולוגיות והבטיחות של Cistanches Herba כדי לספק מידע שימושי לפיתוח תרופות שמקורן בצמחים ותכשירי רפואה סינית מצמח מרפא זה.

NATURAL CISTANCHE TUBULOSA רפואה סינית מסורתית PHGS75% ECH 30% ACT 12%

2. פיטוכימיה

בתור הטוניק הרפואי המזרחי ביפן, דווח כי C. salsa מכיל מרכיבים, כגון מונוטרפן גלוקוזיד, אירידואידגלוקוזיד, גליקוזיד פניל ​​פרופנואיד, וליגנאן גליקוזידבתחילת 1983-1986 מאת Kobayashi, שעשוי להיות דוח המחקר המודרני המוקדם ביותר על המרכיבים הכימיים של Cistanche. עד כה, 213 תרכובות, כולל PhGs, בנזיל גליקוזידים, אוליגוסוגרים phenylacylated, אירידואידים, מונוטרפנואידים, ליגנאנים, סטרולים, אלקלואידים, פוליסכרידים ותרכובות אחרות, הושגו מצמחי Cistanche. ביניהם, PhG מהווים את השיעור הגדול ביותר ביחס לשאר סוגי התרכובות. מבנים כימיים שדווחו בעבר ממפעלי Cistanche מוצגים באיורים 1-9.

2.1. PhGs

נחשבו ל-PhGs להיות הרכיבים הפעילים העיקריים במין Cistanche. הם סוג של תרכובת פנולית המאופיינת במבנה -glucopyranoside הנושאת חלק הידרוקסי פנילתיל כאגליקון. סוג זה של תרכובות כולל בדרך כלל מספר קבוצות אציל, כגון חומצה קינמית, חומצה p-קומרית, חומצה קפאית, חומצה פרולית, והיא חומצה פרולית, וסוכרים שונים, כגון רמנוזה וקסילוזה, המחוברים לשארית הגלוקוז באמצעות אסטר. או קשרים גליקוזידיים, בהתאמה. בעשורים האחרונים דווחו בצמחי Cistanche 85 PhG כולל 6 גליקוזידים חד-סוכרים, 52 גליקוזידים דו-סוכרים ו-27 גליקוזידים של טריסכרידים (טבלה 1). המבנים של תרכובות PhG מוצגים באיור 1. באופן כללי, גלוקוזידים חד-סוכרים מכילים רק גלוקוזיל מקושר במיקום C-8 של הפנילטנול. הגליקוזידים הדו-סוכרים מכילים בדרך כלל קישור Rha (1→3) Glc. בגליקוזידים הטריסכרידים, קיים גלוקוז נוסף או רמנוזה במיקום C-6 של הגלוקוז הפנימי.

2.2. בנזיל גליקוזידים

ליי וחב'. השיג ארבעה בנזיל גליקוזידים מ-C. salsa בפעם הראשונה בשנת 2007.47) ואז, בשנת 2013, בודדו עוד שלושה בנזיל גליקוזידים וזוהו מ-C. deserticola. 44) המבנים של הבנזיל גליקוזידים דומים לאלו של ה-PhGs. הגלוקוסיל מקשר לעתים קרובות ישירות לאגליקון של אלכוהול בנזיל, וקבוצת קומארויל או קפאויל ממוקמת בדרך כלל במיקום ההגלוקוסילC-4אוC-6 (איור 2; טבלה 2).

2.3. אוליגוסוגרים פנילציליים

עד כה התקבלו תשעה אוליגו-סוכרים עם פנילאצילציה מהסוג Cistanche (איור 3; טבלה 3). באוליגו-סוכרים אלה, חלק הסוכר מורכב מגלוקוז ו-rhamnose המחוברים באמצעות קישור Rha (1→3) Glc, ובדרך כלל יש קבוצת קומארויל או קפאואיל מקושרת במיקום גלוקוזיל C-4. מדי פעם, חלק גלוקוזיל נוסף מקושר במיקום גלוקוזיל C-6.

NATURAL CISTANCHE TUBULOSA לשיפור התפקוד המיני PHGS75% ECH 30% ACT 12%

2.4. אירידואידים

אירידואידים הם סוג של מונוטרפנואיד שנבנה מ10-שלד פחמן של יחידות בונה איזופרן עם מערכת טבעות ציקלופנטנופיראן. במהלך מחקרי זיהוי והבהרת מבנה של מרכיבים אירידואידים ממין Cistanche, בודדו 4 אגליקונים אירידואידים ו-23 גליקוזידים אירידואידים (טבלה 4; איור 4). ניתן לסכם את התכונות המבניות שלהם כדלקמן. גלוקוזיל מקושר בדרך כלל במיקום אגליקון C-1, קרבוקסיל מקושר בדרך כלל במיקום אגליקון C-4, ו-H-5 ו-H-9 מכוונים -. הידרוגנציה מופיעה בטעות ב-C-3 ו-C-4 ואילו הידרוקסילציה מתרחשת לעתים קרובות ב-C-6, C-7, C-8 ו-C-10 . לפעמים, עלולה להתרחש התייבשות בין ההידרוקסיל C-10 לזה שב-C-1 או C-3 כדי ליצור תת-מבנה אפוקסי.

2.5. מונוטרפנואידים

עד כה בודדו 14 מונוטרפנואידים מצמחי Cistanche, ביניהם 4 מונוטרפנים ו-10 שייכים למונוטרפן גליקוזידים (טבלה 5; איור 5). ניתן לסכם את המאפיינים המבניים שלהם באופן הבא: מתיל מקושר בדרך כלל במיקום האגליקון C-2 או C-6 ומתרחש קשר כפול בין C-2 ו-C-3 . למיקומים בין C-6 ל-C-7 או בין C-7 ל-C-8 יש לעתים קרובות גם קשר כפול. קבוצות הידרוקסיל או קרבוקסיל מקושרות לרוב במיקום C-1 והידרוקסיל מקושר בדרך כלל ב-C-8 במונוטרפנים. מונוטרפן גליקוזידים הם כולם מונוגליקוזידים המכילים רק גלוקוזיל המקושר במיקום אגליקון C-1 או C-8.

2.6. ליגנאנים

עד כה, היו 2 אגליקונים של לינאן ו-15 ליגנאן-גליקוזידים מדורגנים מצמחי צ'יסטאנש (טבלה 6; איור 6).

2.7. סטרולים

סטרולים נדירים יחסית בצמחי Cistanche, ורק חמש תרכובות כאלה דווחו בסוג זה (טבלה 7). המבנים של תרכובות הסטרול מוצגים באיור 7.

2.8. אלקלואידים

צמחי סיסטאנצ'ה מכילים גם אלקלואידים, וכ-19 תרכובות נמצאו והובהרו (איור 8; טבלה 8).

NATURAL CISTANCHE TUBULOSA HERB CISTANCHE PHGS75% ECH 30% ACT 12%

2.9. סוגים אחרים של תרכובות

כמה תרכובות אחרות, כגון גליקוזידים פנוליים, פלבנואידים ונגזרות חומצות שומן ארוכות שרשרת, בודדו מצמחי Cistanche (טבלה 9; איור 9). חלק ניכר של פוליסכרידים דווח גם במינים של Cistanche.75) מספר רב של מחקרים הראו שפוליסכרידים נחשבים כמרכיבים פעילים לקידום חסינות הגוף ולהראות פעילות אנטי-אייג'ינג ואנטי סרטנית ב-Herba Cistanche. 76–78)

3. פרמקולוגיה

Cistanches Herbaיש שימושים רפואיים נרחבים כסוג של TCM. חוקרים רבים חקרו את הפעולות הפרמקולוגיות שלו ברשומות מסורתיות ואימתו את הפוטנציאל הטיפולי שלה בשיטות מודרניות. מחקרי פעילות ביולוגית הראו ש-Cistanches Herba מציג מגוון רחב של פעילויות תרופתיות כגון נוגד חמצון, דמנציה אנטי-סנילית,אנטי-פרקינסון, ויסות חיסוניהשפעות אנטי-הזדקנות, הגנת הכבד ואיסכמיה אנטי-שריר הלב, אשר עשויות להיות מיוחסות בעיקר למרכיבים הביו-אקטיביים שלה, כולל PhGs, פוליסכרידים וכן הלאה. כמרכיבים הפעילים העיקריים במפעלי Cistanche, רכיבים 2 ו-11 נבחרו כחומרי ייחוס לבקרת איכות ב

פרמקופיה סינית. נקבע כי התוכן הכולל של שתי תרכובות אלה לא יפחת מ-0.30 ו-1.5% בC. deserticola, ו-C. tubulosa, בהתאמה, מה שעשוי להצביע על תגובות פרמקולוגיות שונות המבוססות על PhGs.86) עם זאת, אין די להעריך את האיכות של עשבי תיבול Cistanche רק בהתבסס על שתי תרכובות PhG אלה מכיוון שהם לא יכלו לייצג את מרכיבי PhGs היעילים. עד כה, עשרות PhGs ביו-אקטיביים שימשו כחומרי ייחוס להערכת איכות של עשבי תיבול Cistanche אפילו הניסוחים המקבילים שלהם.87) שיטה של ​​RPLChydrophilic Interaction Chromatography (HILIC)-MS/MS עבור 23 האנליטים, כולל שלוש חומצות אורגניות, ארבע נוקלאוזידים, שני סוכרים, חומצת אמינו אחת, בנזיל גלוקוזיד אחד, שני ליגנאנים, שבעה PhG ושלושה אירידואידים, בוצעו ב-C. tubulosa על ידי Yan et al. ב-2017, והתוצאות הראו שאותם 23 רכיבים הציגו טווחי תכולה רחבים ושונות משמעותיות בין 20 קבוצות של C. tubulosa, מהן תרכובות 2, 11 ו-202 היו בשפע בתוכן, בעוד שחומצה פרולית הראתה התפלגות עקבות ב-20 קבוצות אלו. .88) בשנת 2018, Dong et al. ערכו השוואה של שבעת ה-PhGs כולל תרכובות 1, 2, 3, 5, 11, 12 ו-67 בין C. deserticola ו-C. tubulosa על ידי סמן אחד בלבד תוך שימוש בשיטה חדשה שחושבה של גורם תיקון יחסי. תוצאות הניתוח הראו שההרכבים הכימיים והתכולה של 7 PhGs אלה היו שונים לגמרי.89) בשנת 2019, Zhang et al.90) ניתחו את השינויים בסך ה-PhGs, סך הפוליסכרידים וארבעה תכולת PhGs בתוצר הגולמי של C deserticola והמוצר המעובד שלה באמצעות שיטת ספקטרופוטומטריית UV, שיטת חומצה פנול גופרתית ושיטת HPLC, בהתאמה. התוצאות הראו כי C. deserticola המעובד מכיל כמויות גבוהות יותר של סך פוליסכרידים, סך PhGs ותרכובות 12 ו-14 מאשר C. deserticola גולמי, בעוד שתכולת התרכובות 1 ו-2 ירדה לאחר העיבוד. יתר על כן, ישנם גם מחקרים רבים אחרים על ניתוח כמותי של Cistanche Herba בשל פעילותם הפרמקולוגית הברורה והמדהימה.91–97) יש לאשר שהמחקר הכמותי הקשור למרכיבים הפעילים של Cistanche הניח בסיס מוצק ליצירתו. מחקר בנושא פעילויות פרמקולוגיות.

3.1. נוגד חמצון

פעילות נוגדת חמצון היא נגד רדיקלים חופשיים. תרופות נוגדות חמצון יכולות להפחית את הנזק של רדיקלי חמצן חופשיים לדופן כלי הדם, ובכך למלא תפקיד של טרשת אנטיבקטריאלית. Shi et al.98) מצאו לראשונה כי לתמציות ממינים של Cistanche יש אפקט של דיכוי חמצון שומנים ואפקט שיפור אימונולוגי. ה-PhGs מ- Cistanches Herba יכלו להוריד את רמות הליפיד הידרופרוקסיד בבני אדם, שנחשב יעיל לפעילות נוגדת חמצון. 99,100) קבוצת ההידרוקסיל הפנולית ב-PhGs הכרחית לפעילות נוגדת החמצון. מחקר מצא שבגלל ההידרוקסי פנולימבנה, PhGs יכולים לשלב עם רדיקלים חופשיים ולהפעיל מערכות הגנה נוגדות חמצון, ועל ידי הגדלת מספר קבוצות ההידרוקסיל הפנוליות, פעילות נוגדת החמצון מוגברת.34) במחקר אחר, Cistanche glycosides הראו השפעות מעכבות על שומנים בדם.ייצור הידרופרוקסיד וטרומבוקסן בדם ארנב, שחושף שלגליקוזידים אלה היו השפעות הגנה מפני הלם דימומי ופציעה מחדש.101) Wu et al.102) גילו של-PhGs מ-C. salsa יש פעילות נוגדת חמצון גבוהה מאוד. מחקרים אחרים מצאו ש-PhGs מ-C. deserticola הגדילו באופן דרמטי את פעילויות הסופראוקסיד דיסמוטאז, שהפחיתו את רמות המלונדאלדהיד בלבבות, כבדים ומוחות של עכברים; לפיכך, המחברים האמינו ש-PhGs יכולים להגן על שרירי השלד מפני פגיעה חמצונית על-ידי ביטול הצטברות יתר של רדיקלים חופשיים.103) חוקרים התמקדו בנוגדי חמצון טבעיים כדי להילחם במחלת נפרופתיה סוכרתית, ותוצאות מחקר הצביעו על כך ש-PhGs מ-C. deserticola יכולים מעכבים רדיקלים חופשיים של חמצן תגובתיים במבחנה ותיקון נזקי רדיקלים חופשיים הקשורים לנפרופתיה סוכרתית.104) Liang et al.105) ציינו כי PhGs המופקים מ-Herba Cistanche היו בעלי השפעות מגנות על DNA של זרע אנושי עם נזק חמצוני בשנת 2015. תרכובת 18 שהתקבלה מצמחי Cistanchephromocyte יכולה להגדיל כדאיות תאים (תא PC12) כנגד H2O2-גרמה ציטוטוקסיות והפחתת קצב האפופטוטי בו-זמנית.106) Wang ו-Zhao107) ביססו את הפעילות נוגדת החמצון של פוליסכרידים C. deserticola במבחנה ומצאו שפוליסכרידים יכולים לסלק רדיקלים חופשיים כולל רדיקל ההידרוקסיל, רדיקל אניון סופראוקסיד, חמצן יחיד ודיפניל אציל. בשנת 2016, הוקמה מיצוי יעיל בעזרת צלולאז על-קולית של פוליסכרידים מסוג C. tubulosa, והפוליסכרידים שלו הראו פעילות נוגדת חמצון ניכרת.108) מחקר אחר הצביע על כך שלפוליסכרידים מ-C. tubulosa יש גם פעילויות נוגדות חמצון נהדרות כאשר הוערכו עבור דיפניל אציל ואציל. רדיקלי הידרוקסיל וכן יכולת הניקוי של יוני נחושת במבחנה. 109) לסיכום, PhGs ופוליסכרידים בצמחי Cistanche הם נוגדי החמצון העיקריים.

3.2. נגד מחלת אלצהיימר

AD היא אחת המחלות הנוירולוגיות המזיקות ביותר הניצבות בפני אנשים קשישים והיא מוקד מחקר רב. כ-TCM, מחקרים הוכיחו שלתמציות מים ואלכוהול של Cistanches Herba יש השפעות טובות נגד אלצהיימר. מסד הנתונים של מדד המחירים לצרכן של סין הודיע ​​כי הגליקוזידים בקפסולות Cistanche ו- Cistanche Yizhi מורשים לטיפול ב- AD.110) גורם גדילה עצבי (NGF) יכול לשפר את תפקוד הזיכרון, וחוקרי קוריאה111) מצאו ש- Cistanches Herba יכול לעורר הפרשת NGF, שיפור התנהגויות קוגניטיביות הקשורות ליכולות הזיכרון. עירוי תוך-מימי של עמילואיד פפטיד 1-42 (A 1-42) לחולדות הופקד בעיקר בקליפת המוח הקדמית ובהיפוקמפוס, מה שגרם לליקויים בזיכרון במשימות התנהגותיות וגרם לפתולוגיה דמוית AD. התמציות מ-C. tubulosa הוכחו כמפחיתות פגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי A 1-42 על ידי היפוך של תפקוד עצבי כולינרגי וחסימת שקיעת עמילואיד. שהוא גורם מכריע חשוב לתפקוד קוגניטיבי. מוֹדָעָה. Luo113) הסביר את ההשפעות והמנגנון של גליקוזידים של Cistanche במודל חולדות של AD המושרה על ידי A 25-35, והציע ש-PhGs יכולים להפחית את פעילות האצטילכולין אסטראז ואת תכולת Ca2+ בהיפוקמפוס בחולדות מודל AD, מה שיקדם נורמלי רמות אצטילכולין ומשפרים את יכולות הלמידה והזיכרון של חולדות AD.114) בנוסף,תמצית C. tubulosa, המכיל PhGs, בדומה לתרכובות 2 ו-11, יכול לשפר את התפקוד הקוגניטיבי הנגרם על ידי A 1-42 באמצעות חסימת שקיעת עמילואיד והיפוך תפקוד עצבי דופמינרגי כולינרגי והיפוקמפוס.115) Li et al.116) העריכו את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של Cistan Herba על חולי AD ומצא שרמות חלבון הטאו הכולל, גורם נמק של גידול ואינטרלוקין-1 ירדו בקבוצת קפסולות Cistanches Herba, מה שהוכיח שלצמח זה יש השפעות נוירו-פרוטקטיביות פוטנציאליות עבור AD. ל-PhG יש השפעות הגנה על תפקוד קוגניטיבי על ידי שיפור הפלסטיות הסינפטית במודל של חולדה AD. Jia et al.117) חשפו כי מנגנון הגנה זה של AD עשוי לעכב ציטוטוקסיות המתווכת על ידי מתן A 1-42 ולהפחית מתח חמצון. ניסוי אחר מצא גם ש-PhG מגנים על נוירונים על ידי הורדת הביטוי של חלבוני A 1-42 ו-A 1-40 בהיפוקמפוס העכבר. כל התוצאות הללו מספקות תמיכה תיאורטית להמשך פיתוח תרופות חדשות נגד AD.118)

TURAL CISTANCHE TUBULOSA עבור מחלת אנטי-אלז'מימר PHGS75% ECH 30% ACT 12%