אימונומודולציה בתיווך מיקרוביוטה במעיים בגידול

תַקצִיר

חסינות הגידול מורכבת מסוגים שונים של תאים, הממלאים תפקיד חשוב בטיפול נגד גידולים. מערכת העיכול מושבתת על ידי טריליוני מיקרואורגניזמים, היוצרים את המיקרוביוטה של ​​המעיים. בנוסף להגנה על פתוגנים ושמירה על המערכת האקולוגית של המעי, למיקרוביוטה של ​​המעיים תפקיד מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים שונים. לאחרונה, הקשר בין סימביונים אלה לסרטן, החל מאונקוגנזיס והתקדמות סרטן ועד עמידות או רגישות לטיפולים אנטי-גידוליים, משך תשומת לב רבה. ניתוח מטאנום גילה הבדל משמעותי בין הרכב החיידקים במעיים של חולי סרטן ואנשים בריאים. יתר על כן, אפנון של המיקרוביום יכול לשפר את התגובה הטיפולית למעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs). ממצאים אלה מצביעים על כך שהמיקרוביום מעורב בפתוגנזה של סרטן ובהתקדמות באמצעות ויסות המעקב החיסוני של הגידול, אם כי המנגנונים המדויקים נותרו לא ידועים במידה רבה. סקירה זו מתמקדת באינטראקציה בין המיקרוביום לחסינות הגידול, עם דיון מעמיק בנוגע לפוטנציאל הטיפולי של מווסת מיקרוביוטה של ​​המעי ב-ICIs. מחקרים נוספים מוצדקים לפני שניתן יהיה להכניס מיקרוביוטה של ​​המעיים לתרגול קליני.

תוסף תוסף cistanche-הגברת חסינות

מילות מפתח: מיקרוביוטה במעיים, חסינות גידול, אנטיביוטיקה, מעכב נקודת ביקורת חיסונית

רקע כללי

חסינות גידול יכולה להיות מסווגת כחסינות מולדת או חסינות אדפטיבית. חסינות מולדת מערבת סוגים שונים של תאי שושלת מיאלואידים ותאי לימפה מולדים (ILCs), כולל הסוכנים החיסונים שהם מייצרים [1]. כמחסום ההגנה הראשון, החסינות המולדת מאופיינת בתגובה מיידית ורחב-ספקטרום שלה, שמתחילה באמצעות זיהוי ישיר על ידי רפרטואר מצומצם של קולטנים מקודדים לקו הנבט [2]. לעומת זאת, חסינות אדפטיבית יכולה לבצע את המטרה באופן ספציפי ומדויק יותר. זה מתחיל עם הצגת אנטיגן גידול לקולטן תאי T (TCR). ניאואנטיגנים שנוצרו במהלך אונקוגנזה יכולים לעבור הצגה על ידי תאי גידול או תאים מציגי אנטיגן (APCs), במיוחד תאים דנדריטים (DCs) [3]. פפטיד אנטיגן מעובד מוצג ל-TCR בצורה של קומפלקס היסטו-תאימות מרכזי של פפטיד (pMHC) (איור 1). אינטראקציה בין TCR-pMHC בשילוב עם אות קוסטימולטורי מובילה ל-priming של תאי T effector (איור 1). לאחר מכן, תאי ה-T המופעלים, שיכולים לכוון ספציפית לתאי סרטן, נודדים למיטת הגידול והורגים את התאים הסרטניים באמצעות אפקט ציטוטוקסי ישיר או ייצור ציטוקינים כדי לגייס אימונוציטים נוספים (איור 1). חוץ מזה, תאי B גם ממלאים תפקיד בחסינות נגד גידולים באמצעות פעולת APC והפרשת ציטוקינים ונוגדנים. זה האחרון נדרש עבור ציטוטוקסיות בתיווך תאים תלויי נוגדנים (ADCC) המתווך על ידי תאי רוצח טבעי (NK) ומקרופאגים (איור 1). עם זאת, מעקב חיסוני כנגד תאי גידול אינו יעיל כמצופה. תאי גידול יכולים להימלט מסילוק חיסוני ואף לעורר סובלנות חיסונית באמצעות מנגנונים מרובים כגון החלשת אנטיגניות כדי להתחפש לתאים נורמליים, ויסות מטה את הביטוי של MHC I ומולקולות קוסטימולטוריות. יתרה מכך, הם עשויים אפילו לשחרר ציטוקינים מדכאים חיסוניים ולעורר תאי T רגילים (Tregs) ותאי מדכאים שמקורם במיאלואיד (MDSCs). לפיכך, התגובה הקלינית לטיפול אימונותרפי בסרטן משתנה מאוד בין אנשים. הסיבות הבסיסיות מאחורי יעילות שונות טרם הובהרו. בין השערות רבות, המיקרוביוטה של ​​המעיים הגיחה בהדרגה לעיני הציבור. מערכת העיכול מושבתת על ידי טריליוני מיקרואורגניזמים, היוצרים את המיקרוביוטה של ​​המעיים. קהילה מיקרוביאלית בריאה ממלאת תפקיד מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים רבים, כגון הגנה על פתוגנים, תזונה, חילוף חומרים וחסינות [4]. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך ששינוי בהרכב ובתפקוד של המיקרוביוטה של ​​המעי, המכונה דיסביוזיס, עשוי להיות מעורב בפתוגנזה של מחלות, כגון זיהום Clostridium difficile, מחלת כבד כרונית, אלרגיה ותסמונת מטבולית. השתלת מיקרוביוטה צואה (FMT), דרך לשחזר את המיקרוביום של המעי, הוכחה כהתערבות טיפולית מבטיחה [5, 6]. לאחרונה, תפקידם של סימביונים אלה בסרטן משך תשומת לב רבה. ניתוח מטאנום גילה הבדל משמעותי בין הרכב החיידקים במעיים בחולי סרטן ובריאים. לדוגמה, לחולים עם סרטן המעי הגס (CRC) יש ירידה במגוון המיקרוביאלי והגברה של נשיאה של Fusobacterium nuclear tum, שהוא תושב נפוץ במיקרוביום הפה האנושי, אך לעתים רחוקות נמצא במעיים בריאים [7, 8]. שפע גבוה של F. nuclear tum קשור גם לגרורות אזוריות של בלוטות הלימפה ולהישרדות קצרה יותר [9, 10]. יתרה מכך, מטופלים עם קרצינומה כבדית (HCC) הראו עלייה בחיידקי Bacteroides ו-Ruminococcaceae, כמו גם שפע נמוך יותר של Bifidobacterium [11]. למרות שהגדלת הנתונים מצביעים על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי מעורבת בפתוגנזה של סרטן, המנגנונים הבסיסיים נותרו לא ידועים במידה רבה. בסקירה זו, אנו מתמקדים באינטראקציה בין מיקרוביום המעי לחסינות הגידול, בניסיון לפענח כיצד המיקרוביום הקומנסלי משפיע על התחלת הגידול והתקדמותו. עוד תיארנו מספר ממצאים חשובים בוויסות המיקרוביוטה של ​​המעי כדי לשפר את היעילות של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs).

איור 1 מעקב חיסוני של גידולים. ניתן לחלק את המעקב החיסוני של הגידול לשני חלקים, כלומר חסינות מולדת וחסינות אדפטיבית. הראשון כולל סוגים שונים של תאי שושלת מיאלואידים ותאי לימפה מולדים (ILCs), כגון מקרופאגים ותאי NK. תאי NK יכולים להרוג תאי גידול באמצעות ציטוטוקסיות מתווכת תאים (ADCC), מסלולי FAS-FASL ו-perforin-granzyme B. בנוסף ל-ADCC ואופסוניזציה, מקרופאגים פועלים גם כתאים מציגי אנטיגן (APC). חסינות מסתגלת מתחילה עם אנטיגן גידול המוכר על ידי קולטן תאי T (TCR), שבמהלכו תאים דנדריטים (DCs) ממלאים תפקיד דומיננטי. ניאואנטיגנים הנוצרים במהלך אונקוגנזה משתחררים ונלכדים על ידי DCs לעיבוד. DCs מציגים פפטידים אנטיגן לתאי T בצורה של קומפלקס פפטיד-MHC (pMHC). אינטראקציה בין TCR-pMHC בשילוב עם אות קוסטימולטורי מביאה ל-priming של תאי T effektor. אז תאי ה-T המופעלים, שיכולים לכוון ספציפית לתאי הסרטן, נודדים למיטת הגידול והורגים את התאים הסרטניים באמצעות השפעה ציטוטוקסית ישירה או ייצור ציטוקינים כדי לגייס יותר תאי חיסון

תפקידים פוטנציאליים של מיקרוביוטה בחסינות הגידול

בעשור האחרון, עבודה משמעותית אישרה את תפקידה של מיקרוביוטה בחסינות. Kawahara et al. הראה כי מתן אוראלי עם Bifidobacterium longum יכול להפעיל אפקט אנטי-שפעת וירוס בעכברים על ידי גרימת עלייה בפעילות תאי NK וביטוי גנים של IFN-, IL-2, IL-12 ו-IL{{ 4}} בריאות [12]. אפילו בעכברים לא נגועים, מתן פרוביוטיקה גרר גם שיפור משמעותי הן בייצור IFN והן בפעילות תאי NK בטחול [12]. עדויות אחרונות הוכיחו שהמיקרוביום יכול להשפיע גם על תגובה אנטי-גידולית, מה שעשוי לספק נקודת מבט חדשה על שיפור היעילות של אימונותרפיה בסרטן.

היתרונות של cistanche tubulosa-לחזק את המערכת החיסונית

חסינות מולדת

מקרופאג

כמרכיב חיוני של חסינות מולדת, למקרופאגים יש יכולות מגוונות כגון פגוציטוזיס ישיר וציטוטוקסיות, הצגת אנטיגן ואימונומודולציה. עם זאת, מעריכים יותר ויותר שמקרופאגים במיקרו-סביבה של הגידול (TME) מציגים יכולת מוגבלת לעורר חסינות נגד גידולים ואף לתפקד כתאים מדכאים חיסוני [13]. מונוציטים היקפיים שגויסו למיטת הגידול יכולים לקטב לעבר פנוטיפים שונים בתגובה לגירויים מ-TME [14]. הם מכונים ביחד מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM), אשר מסווגים לדיכוטומיה M1 (אנטי גידול) ו-M2 (פרו-גידול). בהתחלת הגידול, TAM מפעיל בעיקר פעילות קוטלת גידולים, לאחר שהגידול הוקם, התאים נוטים להציג פנוטיפ כמו M2- בהשפעת TME [15]. עדויות מתפתחות הוכיחו שהשיבוש במיקרוביוטה הביא לדיכוי חיסוני באמצעות גרימת M2-כמו TAM. לי וחב'. הציע ש-Dysbacteriosis הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה הקלה על הפעלה מושרה של IL-25- של מקרופאגים M2, מה שעודד התקדמות HCC באמצעות הפרשת CXCL10 והגברת מעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT) [16]. מחקר נוסף מצא שדיסבקטריוזיס הביא להיפרפלזיה של תאי אפיתל במעיים, שמהם נגזר IL-25 [16]. מחקר נוסף שפורסם זיהה את cathepsin K (CTSK) כמתווך ליבה בין דיסבקטריוזיס והתקדמות ממאירה [17]. לי וחב'. מצא כי דיסביוזיס במעיים הגביר את שחרור הליפופוליסכריד (LPS), אשר תרם לביטוי של CTSK בתאי CRC [17]. ביטוי יתר של CTSK היה קשור לפנוטיפים אגרסיביים של תאי CRC וכן פרוגנוזה גרועה בחולים [17]. מחקר נוסף הראה ש-CTSK המופרש על ידי CRC הפעיל את מסלול ה-mTOR באמצעות אינטראקציה עם קולטן דמוי Toll 4 (TLR4) על ממברנת המקרופאג', מה שגרם לקיטוב M2 וייצור ציטוקינים, כגון IL- 4 ו-IL{{27 }} [17]. לפיכך, המרה ממקרופאגים M2 ל-M1 עשויה להיות יעד מבטיח באימונותרפיה של סרטן. מיקרוביום חיובי יכול ככל הנראה להקל על הקיטוב מחדש הזה. ניסוי במבחנה מצא כי Bacteroides fragilis מקדם פגוציטוזיס של מקרופאגים ואת הקיטוב שלהם לכיוון הפנוטיפ M1 [18].

MDSC

בדרך כלל, תאי מיאלואיד לא בשלים שמקורם במח עצם (IMC) מתמיינים למקרופאגים, נויטרופילים ו-DC [19]. בנוכחות דלקת כרונית כמו זו שמתווכת על ידי סרטן, ההתמיינות נפגעת, מה שמוביל להצטברות של IMC עם פונקציות מדכאות חיסון, כלומר MDSC [20]. הם תורמים ל-TME מדכא חיסון באמצעות מנגנונים מרובים, שתוארו בפירוט בסקירה האחרונה [19]. חלק מהמיקרוביוטות של המעי דווחו כתורמות לאונקוגנזה ולהתקדמות הגידול באופן תלוי MDSC. לדוגמה, התיישבות של עכברים עם Enterotoxigenic Bacteroides fragilis אושרה כגורם לגיוס17-תלוי ב-Th של תאים מיאלואידים ל-TME, כמו גם את ההתמיינות שלהם ל-MDSCs מדכא חיסון, מה שעודד גידול המעי הגס [21].

היתרונות של cistanche tubulosa-Antitumor

אימונוציטים מולדים אחרים

בנוסף לתאים שהוזכרו לעיל, אימונוציטים מולדים אחרים מעורבים גם הם בציטוטוקסיות של הגידול. נויטרופילים מגויסים יכולים להפעיל פעילות אנטי-גידולית באמצעות ייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS). תאי NK יכולים לכוון לתאי גידול, המווסתים למטה את הביטוי של MHC-I כדי לברוח מהתקף מלימפוציטים T ציטוטוקסיים [22, 23]. תאי δT מבטאים קולטן לתאי T ואינם דורשים הצגת אנטיגן מ-APC, מה שגורם להם להגיב מוקדם יותר מתאי T רגילים [24, 25]. דווח שמיקרוביוטה של ​​המעי יכולה גם להשפיע על תאים אלה. עיידה וחב'. מצא כי ההשפעה המופחתת של oxaliplatin בעכברים נטולי חיידקים נובעת חלקית מייצור ROS מופחת מנויטרופילים [26]. דווח כי Barnesiella intestinihominis מפעיל השפעה משלימה על חסינות הגידול המושרה על ידי ציקלופוספמיד (CTX) על ידי קידום חדירת תאי δT המייצרים IFN- - בנגעים סרטניים [27]. ממצאים אלו מצביעים על כך שדרוש מיקרוביום חיובי לתפקודים תקינים של לויקוציטים חודרים לגידול ולתגובה טיפולית טובה יותר. גור וחב'. מצא שחלבון Fap2 של Fusobacterium nucleatum יכול לכוון ספציפית לקולטן המעכב TIGIT, הקיים על תאי NK אנושיים, ולכן מעכב את ההשפעה הציטוטוקסית [9]. מחקר קליני בחולים עם סרטן ריאות לא-קטן (NSCLC) הצביע על כך שמגוון גבוה יותר של מיקרוביום נמצא בקורלציה עם תדירות גבוהה יותר של תאי NK היקפיים ותגובה טובה יותר ל-ICIs [28]. לעומת זאת, טיפול אנטיביוטי שינה את המיקרוביוטה של ​​המעי ברמה משפחתית, ואחריו הפחתת תאי NK ציטוטוקסיים וגדילה מוגברת של גליומה תוך גולגולתית, דבר המצביע על כך שמיקרוביום בשפע הקל על הצטברות תאי NK והגברת מעקב הגידול [29].

חסינות הסתגלותית

תא דנדריטי

למרות ש-DC שייך לחסינות מולדת, הוא נדון בחסינות אדפטיבית, בהתחשב בתפקידו הקריטי בהתחלת תגובה חיסונית מתווכת תאי T [30]. בדומה למקרופאגים, דיכוי חיסוני בתיווך TME יכול לגרום לתפקוד לקוי של DC, מה שמוביל לכשל בתחול תאי T [30]. נתונים עדכניים גילו שחלק מהקומנסלים במעיים עשויים לשפר את התגובה החיסונית על ידי ויסות DC, מה שמספק נקודת מבט חדשה על שיפור היעילות של אימונותרפיה. הן Bacteroides fragilis [31] והן Bifidobacterium [32] דווחו כמקדמים את ההפעלה וההבשלה של DCs. שפע של Ruminococcaceae היה קשור לביטוי גבוה יותר של סמנים של עיבוד והצגה של אנטיגן [33]. מלבד התפקיד של הצגת אנטיגן, DCs מספקים גם אותות מעוררים משותפים להפעלת תאי T [34]. עיידה וחב'. מצא שאנטיביוטיקה הפחיתה את ביטוי CD86 (B7-2) ב-DC הקשור לגידול [26]. בתור הליגנד של CD28 על תאי T, השילוב תורם לביטוי וייצור של IL-2, ומקל על התפשטות והתמיינות של תאי T.

תא אפקטור T

מצד אחד, DCs מצליבים אנטיגנים של גידול על מולקולת MHC-I לתאי CD8+ וגורמים להם להתמיין ללימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs). CTLs יכולים לא רק לנצל את מסלול ה-perforin-granzyme ואת ליגנד המוות כדי לתווך אפופטוזיס של תאי גידול, אלא יכולים גם להפריש סדרה של ציטוקינים, כגון IFN- ו-TNF-, כדי להפעיל ציטוטוקסיות ישירה או לקיים אינטראקציה עם תאי חיסון אחרים. מצד שני, תאי CD4+ T מופעלים על ידי אנטיגנים אנדוגניים המוצגים על מולקולת MHC-II ואז מתמיינים לתאי T עוזרים (Th). תאי CD4+ Th יכולים ליצור סביבה חיסונית חיובית ולהקל על הצטברות והפעלה של אימונוציטים אחרים באופן תלוי ציטוקינים. בשל התפקיד הדומיננטי של תאי T במעקב אחר גידולים, רוב הטיפולים האימונותרפיים מתמקדים בהגדלת תאי T החודרים לגידול או בשחרורם מהדחקה על ידי TME. המיקרוביום התגלה גם כמקדם תאי T לציטוטוקסיות של הגידול. Tanoue et al. בודדו 11 זנים של מיקרוביוטה צואתית ממתנדבים בריאים וגילו שתערובת החיידקים מסוגלת לעורר תאי IFN + CD8+ בעכברים המקבלים, ולהפעיל אפקט אנטי-גידול עצמאי [35]. ניתוח של דגימות צואה העלה כי להעשרה של קומנסלי מעיים ספציפיים, כגון Bifidobacterium [32] ו- Ruminococcaceae [33], היה מתאם חיובי מובהק עם חדירת תאי T CD8+ במיטת הגידול או בלוטת הלימפה המנקזת את הגידול. . יתר על כן, commensals במעיים גם לעורר תאי אפקטור T באמצעות ייצור ציטוקינים. כמפעיל של תגובת Th1, IFN- יכול לא רק להפעיל השפעות ציטוטוקסיות ישירות ולהגביר את ה-MHC-I בתאי גידול, אלא גם לווסת את הביטוי של perforin ו-granzyme. עכברים שטופלו ב-Bifidobacterium הראו ייצור מוגבר של IFN, ואחריו תגובות חזקות יותר של תאי T ספציפיים לגידול וצמיחת גידול איטית יותר [36]. לעומת זאת, דיסביוזה הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה קידמה את צמיחת הגידול באמצעות רמה מדוכאת של TNF- וירידה שלאחר מכן במולקולות ההיצמדות של האנדותל של הגידול, במיוחד מולקולת הידבקות בין-תאית 1 (ICAM-1). האחרון ממלא תפקיד מכריע בסחר של לויקוציטים לרקמת הגידול [37]. כתוצאה מכך, מספר תאי ה-CD8+ המופעלים ירד [37].

תא T רגולטורי

מאופיינים בביטוי מכונן של קולטני IL-2 בעלי זיקה גבוהה אך הפרשה מוגבלת של IL-2 [38]. לפיכך, IL-2 אקסוגני, שמקורו בעיקר מתאי T משופעלים, הוא הכרחי להישרדותם ולתפקודם [38]. Tregs מתווכים תגובה חיסונית שלילית באמצעות מגע ישיר עם תאי מטרה ושחרור מולקולות מדכאות חיסון כמו TGF- ו-IL-10 [38]. בדרך כלל, הם הכרחיים לשמירה על סבילות אוטואימונית והומאוסטזיס חיסוני. עם זאת, במצב של ניאופלזיה, הם אחראים על בריחה חיסונית. מספר רב של נתונים אישר כי שפע של Tregs ב-TME ניבא פרוגנוזה גרועה בחולים [39, 40]. לפיכך, מיקוד של Tregs להיפוך TME מדכא עשויה להיות אסטרטגיה יעילה באימונותרפיה של סרטן. מחקרים אחרונים הראו שלמטופלים שהמיקרוביוטה הבסיסית שלהם מונעת על ידי סוג Faecalibacterium ו-Firmicutes אחרים, היה שיעור נמוך יותר של Tregs היקפי [41], בעוד שמיקרוביום צואה עשיר ב-Bacteroidales נמצא בקורלציה עם רמה גבוהה יותר של Tregs [33]. יתר על כן, עכברים נטולי חיידקים שקיבלו FMT עם שפע גבוה של Bacteroidales הראו גם רמה גבוהה יותר של תאי CD4+ Foxp3+ T בטחול [33], מה שמרמז על הפחתה של Tregs באמצעות קולוניזציה עם מיקרוביום חיובי.

תא B

תאי B משתתפים במעקב אחר הגידול על ידי הפרשת אימונוגלובולינים וציטוקינים, וכן משמשים כ-APC. אבל לכל מטבע יש שני צדדים. בין תת-סוגים שונים, תאי B מווסתים יכולים לדכא חסינות אנטי-גידולית באמצעות הפרשת ציטוקינים מדכאים חיסוניים, כגון IL-10 ו-TGF-, והשראת Tregs [42, 43]. ממצאים קודמים גילו שקומנסלי מעיים יכולים ליצור אינטראקציה הדוקה עם תאי B. אנטיגנים שמקורם במיקרוביוטה במעיים נקשרים לקולטנים שונים בתאי B כדי לתווך הפעלה והתמיינות של תאי B [44]. הם יכולים גם להפעיל השפעה עקיפה על תאי B דרך תאי אפיתל, תאי T ותאי מיאלואיד [44]. חוץ מזה, נדרשת מיקרוביוטה קומנסלית לרמות נורמליות של IgA, המשמשת כחלק חיוני של חסינות הרירית [45]. בתורו, הפרשת או תפקוד פגומים של IgA מעוררים דיסביוזה מיקרוביאלית [46, 47]. יתרה מכך, הוכח שמיקרוביוטה תושבת גם עוררה את יכולת הוויסות של תאי B להפחית את הפעלת תאי T המעי הגס, תוך שמירה על הומאוסטזיס רירי [48]. Ramakrishna et al. הוכיח כי Bacteroides fragilis או פוליסכריד קפסולרי A שלו יכולים להיקשר לתאי B enteric כדי לגרום לייצור IL-10 ולבלום תגובות דלקתיות מולדות במערכת העצבים המרכזית [49]. עם זאת, עדויות לגבי תאי B המווסתים על ידי מיקרוביוטה בחסינות הגידול נותרו נדירות, מה שדורש תשומת לב רבה יותר במחקרים עתידיים.

הטרוגניות של אימונוציטים ותפקוד כפול של דלקת

לגבי השפעת המיקרוביוטה על אימונוציטים, חשוב לציין שאימונוציטים חודרים לגידול מראים פלסטיות רבה מבחינת תת-קבוצות ותפקודים. לפיכך, זה לא מתאים פשוט להגדיר את ההשפעות האימונולוגיות שלהם כמעודדות גידולים או מדכאות גידול. לדוגמה, Foxp3+ Treg אינו קשור לדיכוי חיסוני. מיארה וחב'. מחולקים CD4+ Foxp3+ תאי Treg לשלוש תת-אוכלוסיות על ידי שילוב של צביעת Foxp3 ו-CD45RA: 1) תאי FoxP3loCD45RA+: Tregs נחים שהתרבו והומרו ל-Tregs מופעלים; 2) תאי FoxP3hiCD45RA−: Tregs מופעלים שהיה מובחן סופני ומדכא מאוד; 3) תאי FoxP3loCD45RA−: Tregs לא מדכאים שייצרו כמויות גדולות של IL-2 ו-IFN- [50]. מחקר שנערך לאחרונה תמך עוד יותר בקיומו של Foxp3+ Treg הטרוגנית ב-CRC, אשר נמצא בקורלציה עם תחזיות שונות [51]. טרגים עם ביטוי נמוך של FOXP3 הפגינו ביטוי נמוך באופן ניכר של מולקולות מדכאות חיסון, מה שמצביע על פרוגנוזה טובה יותר בחולי CRC, בהשוואה ל-Tregs עם ביטוי גבוה של FOXP3 [51]. לפיכך, הערכת ההשפעה האימונולוגית של Tregs המושרה על ידי מיקרוביוטה במעיים ללא ניתוח פונקציונלי ופנוטיפי עלולה לגרום לתוצאות סותרות. כמו כן, ידוע שתאי δT מציגים פנוטיפ מדכא חיסון באמצעות ייצור IL-17 [52]. IL-17-ייצור תאי δT (δT17) ב-TME היו קשורים להישנות גבוהה יותר, גרורות בבלוטות לימפה ושיעורי תמותה מוגברים [53]. עם זאת, דווח גם על תפקיד מועיל עבור δT17 ברגרסיה של גידול בתיווך מיקרוביוטה. צ'נג וחב'. מצא כי עכברים שטופלו באנטיביוטיקה הפגינו אינדוקציה לקויה של תגובת תאי δT17, מה שהוביל ליותר מוקדי גידול גדולים יותר וכן לזמן הישרדות קצר יותר [54]. הוספת תאי δT או תוספת IL-17 יכולה לשחזר את המעקב החיסוני הפגוע בעכברים שטופלו באנטיביוטיקה [54]. בנוסף, למרות שאימונוציטים וציטוקינים הם מרכיבי מפתח במעקב אחר הגידול, הם עשויים גם לתרום להתקדמות הגידול על ידי מווסת דלקת [55]. לדוגמה, הפעלה של תאי T CD8+ ואיתות NF-κB עשויה להקל על מעבר סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולי (NASH) ל-HCC [56]. לעומת זאת, האכלה מונעת של פרוביוטיקה יכולה לעכב באופן משמעותי את צמיחת HCC בעכברים על ידי אפנון של מיקרוביוטה במעיים, מה שקדם את ההתמיינות של תאי Treg/Tr1 אנטי דלקתיים במעי והפחית את הגיוס של Th17 פרו-דלקתי לכבד [57]. ההשפעות האימונולוגיות עשויות להיות מסובכות יותר כאשר בוחנים סוגי גידול שונים ושלבים שונים. לפיכך, צפויות ראיות נוספות לפני רתימת המיקרוביום בטיפול בסרטן. יחד, מערכת החיסון היא אינטגרציה של תאי חיסון וציטוקינים שונים. התפקודים האימונולוגיים של המיקרוביום עשויים להיות סינרגטיים בין חסינות מולדת לחסינות אדפטיבית מכיוון שלמיקוד לתא בודד או מולקולה יש השפעה מוגבלת. לפיכך, יש צורך במחקרים נוספים כדי לזהות מינים שיכולים להפעיל אימונוציטים מרובים כדי להגביר את התגובה האנטי-גידולית.

מנגנונים פוטנציאליים לאימונומודולציה בתיווך מיקרוביוטה בגידול

אינטראקציה PAMP-TLR/NF-κB

הממצאים שהוזכרו לעיל העלו שמיקרוביוטה יכולה להשפיע על חסינות הגידול באמצעות אינטראקציה עם אימונוציטים שונים, אך המנגנונים הבסיסיים נותרו חמקמקים. ידוע היטב שחסינות מולדת מופעלת עם זיהוי של דפוס מולקולה הקשור לפתוגן (PAMP) על ידי קולטן לזיהוי דפוסים (PRR). מחקר קודם הראה שפוליסכרידים משטח התא של Bifidobacterium bifidum יכולים להפעיל את מסלול הקולטן דמוי Toll 2 (TLR2)/MyD88 כדי לגרום ל-Tregs, תוך הצגת יכולת דיכוי חזקה כלפי קוליטיס ניסיוני [58]. לפיכך, סביר ש-PAMP שמקורו במיקרוביוטה יכול לפעול על PRR, המווסת את התגובה החיסונית נגד גידולים. בין המסלולים השונים, איתות TLR/MyD88/גרעיני גורם-κB (NF-κB) הוא הידוע ביותר. קוסטיק וחב'. מצא מתאם בין שפע גבוה של F. nucleatum ו-NF-κB משופעל ב-CRC. ההפעלה של NF-kB קידמה את השעתוק של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF- ו-IL-6, מה שעשוי להסביר את הצטברות של תאים מיאלואידים מדכאים חיסוניים ב-TME [59] (איור 2). הרעיון נתמך עוד יותר על ידי מחקר אחר שמראה פלגלין חיידקי מגרה דלקת פרוטומורלית באמצעות איתות TLR5 [60]. האינטראקציה הביאה לגיוס-6-תלוי ב-IL של MDSCs ולאחר מכן ליותר תאי δT המייצרים גלקטין מדכא חיסוני-1, ואחריו תגובת אנטי-גידול לקויה והתקדמות ממאירה מואצת [60] (איור 2).

איור 2 מנגנונים פוטנציאליים לאימונומודולציה בתיווך מיקרוביוטה בגידול (ראה קובץ מצורף). מיקרופלורה של המעי יכולה להשפיע על חסינות הגידול הן מקומית והן מערכתית. באופן מקומי, Fusobacterium עשוי לפעול על תאי CRC באמצעות מסלול האיתות TLR4/MYD88. ההפעלה של NF-kB קידמה את השעתוק של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF- ו-IL-6, מה שהוביל להצטברות של תאים מיאלואידים מדכאים חיסוניים ב-TME. מבחינה מערכתית, פלגלין חיידקי האיץ את התקדמות הממאירה הדיסטלית באמצעות איתות TLR5, וכתוצאה מכך הגדילה את ה-IL-6 מערכתית ולאחר מכן תאי δT נוספים לייצור גלקטין מדכא חיסון-1. יתר על כן, זרימת הדם האנטרו-הפטית אפשרה ל-PAMP ולמטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה למלא תפקיד ב-HCC. מצד אחד, בהקשר של HCC, יש עלייה משמעותית ב-LPS הפורטל והמערכתי, עקב דיסביוזיס וחדירות מעיים מוגברת. עלייה ב-LPS הפעילה NF-KB ב-HSC, מה שגורם לייצור של כימוקינים דלקתיים. ציטוקינים אלה יכולים לשפר את הגירה של מקרופאגים ו-MDSCs לכבד. באופן דומה, LTA שמקורו במעיים גרמה לביטוי של COX2 כדי לקדם ייצור מקומי של PGE2. לאחר מכן PGE2 דיכא את התגובה האנטי-גידולית דרך הקולטן PTGER4 על תאי מערכת החיסון, שהתבטאה בירידה בייצור של IFN- ו-TNF-, הפחתת CD103+ DC והגברת CD4+ FOXP3+ Treg. מצד שני, דלדול של חיידקים גרם חיוביים המעורבים בהמרת חומצת מרה ראשונית למשנית הגביר את הביטוי של CXCL16. וויסות עלייה של CXCL16 גרם להצטברות והפעלה של תאי CXCR6+ NKT, אשר דיכאו את צמיחת הגידול בכבד. בנוסף, מיקרוביוטה של ​​המעי יכולה גם לשלוט בגוון החיסון של איברים לימפואידים משניים באמצעות טרנסלוקציה חיידקית. הטרנסלוקציה של מינים נבחרים של חיידקים גראם חיוביים לטחול היא הכרחית להצטברות מונעת על ידי CTX של תאי pTh17, מה שמגביר את תאי ה-CD8+ T מערכתיים ואת יחס ה-CTL/Treg התוך-גידולי. BA: חומצת מרה; CRC: סרטן המעי הגס; TLR: קולטן דמוי אגרה; TME: מיקרו-סביבה של גידול; PAMP: דפוס מולקולה הקשור לפתוגן; HCC: קרצינומה הפטוצלולרית; LPS: ליפופוליסכריד; MDSC: תאים מדכאים שמקורם במיאלואיד; LTA: חומצה ליפוטאית; HSC: hepatic stellate cell; HSEC: תא אנדותל סינוסואידי בכבד; SCFA: חומצות שומן קצרות שרשרת

היתרונות של cistanche tubulosa-Antitumor

יש לציין, אימונומודולציה בתיווך PAMP הגיוני גם בגידולים מחוץ למערכת העיכול. מבין סוגי הגידול השונים, HCC הוא הנחקר ביותר שכן הכבד קשור באופן סבוך לדרכי המעיים הן מבחינה אנטומית והן מבחינה תפקודית, כלומר ציר המעי-כבד [61]. לפיכך, מיקרוביוטה של ​​המעי ומטבוליטים שלהם יכולים להשפיע על סרטן הכבד באמצעות מחזור הדם האנטו-הפטי. רן וחב'. מצא כי חיידקים המייצרים LPS הועשרו בחולים עם HCC מוקדם לעומת בקרות, מה שמצביע על תפקיד פוטנציאלי ל-LPS בפיתוח HCC [62]. LPS, מרכיב ספציפי של דופן תא החיידקים הגראם-שלילי, מפעיל חסינות מולדת באמצעות אינטראקציה עם TLR4. בדרך כלל, LPS המועבר לכבד דרך מערכת הפורטל מתנקה במהירות על ידי תאי קופפר [63]. עם זאת, בהקשר של מחלות כבד כרוניות, יש עלייה משמעותית ב-LPS הפורטל והמערכתי, עקב דיסביוזה וחדירות מעיים מוגברת [61] (איור 2). נתונים מצטברים הוכיחו שהפעלה של תאי כבד (HSC) שמקורו ב-LPS המושרה במעיים כדי להניע פיברוגנזה והתמרה ממאירה שלאחר מכן. NF-KB מוגבר ב-LPS ב-HSC באמצעות איתות TLR-4, ואחריו ייצור של כימוקינים דלקתיים וביטוי של מולקולות הידבקות משטח התא [63, 64] (איור 2). ציטוקינים אלה יכולים לשפר את הגירה של מקרופאגים ו-MDSCs לכבד [64, 65] (איור 2). יתר על כן, LPS עשה רגישות ל-HSC ל-TGF- -מתווך הפעלה באופן תלוי TLR4/MyD88/NF-κB [64]. דווח כי ה-HSCs המופעלים משפיעים באופן מועדף על אוכלוסיות מונוציטים ומעבירים את ביטוי הגנים שלהם מחתימה דלקתית לחתימה מדכאת חיסונית, התומכים בפיתוח HCC [66]. עם זאת, LPS יכול לתפקד גם כמרכיב מפתח בהפעלת חסינות הגידול. עכברים נושאי מלנומה B16 הראו ייצור TNF מופחת על ידי תאים מיאלואידים הקשורים לגידול לאחר טיפול אנטיביוטי ובכך הגיבו בצורה גרועה לאימונותרפיה. מתן דרך הפה עם LPS יכול לשחזר במידה רבה את כמות הלויקוציטים המייצרים TNF תוך גידולי ותגובה טיפולית בעכברים מסוג פרא, אך לא TLR4-, מה שמצביע על כך שהפעלת TLR4 בתיווך LPS נדרשה להשפעה האימונולוגית של מיקרוביוטה [26 ]. עם זאת, כיצד PAMPs שמקורם בפלורה במעי משפיעים על ייצור ציטוקינים באיברים מרוחקים אחרים דורשת חקירה נוספת.

בנוסף ל-LPS, חומצה ליפוטאיכואית (LTA), מרכיב דופן התא העיקרי של חיידקים גראם חיוביים, השתתפה גם בדיכוי חיסוני בסרטן כבד הקשור להשמנה [67]. לו וחב'. מצאו כי עכברים עם סרטן כבד הקשור להשמנה הפגינו עלייה דרמטית במיקרוביוטה גראם חיובית של המעי, מלווה ב-LTA מוגבר ברקמות הגידול בכבד [67, 68]. LTA גרמה לביטוי של cyclooxyganese2 (COX2) כדי לקדם ייצור מקומי של PGE2 ב-HSCs מתבגרים באמצעות איתות TLR2-NF-κB [67] (איור 2). ואז PGE2 דיכא את התגובה האנטי-גידולית דרך הקולטן PTGER4 על תאי חיסון, שהתבטאה בירידה בייצור של IFN- ו-TNF-, הפחתת CD103+ DC והגברת CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (איור 2). ביחד, ממצאים אלה הציעו תפקיד פוטנציאלי לשילוב TLR-PAMP בתגובה אנטי-גידולית בתיווך מיקרוביוטה. במובן זה, פולימורפיזמים גנטיים של PRR יכולים לפגוע באינטראקציות בין המיקרוביום למערכת החיסון, מה שעשוי להסביר רגישות שונה לטיפול ממוקד מיקרוביוטה בחולים [69]. ראוי לציין, בהתחשב בעובדה ש-PAMPs, כגון LPS ו-flagellin, באים לידי ביטוי נרחב בקבוצת חיידקים, ממצאים אלה מרמזים על כך שלכל ה-commensals המעיים עם אותם PAMPs יש השפעות אימונולוגיות דומות. זה לא עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים, מה שמצביע על מנגנונים נוספים להסביר את האימונומודולציה המושרה על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי.

מטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה

בהתחשב בתפקידה החיוני של המיקרוביוטה במטבוליזם, סביר להניח שהמטבוליטים שלהם מעורבים בוויסות חסינות הגידול. ניתוח של דגימות צואה מחולי HCC מוקדמים הראתה ירידה בחיידקים המייצרים בוטיראט, מה שמצביע על כך שחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) קשורות להתפתחות HCC [62]. SCFAs הם מוצרי תסיסה מיקרוביאליים המיוצרים במעי הגס. מעריכים יותר ויותר ש-SCFAs, בפרט פרופיונאט ובוטיראט, מתווכים השפעות אנטי דלקתיות ודיכוי חיסוני באמצעות אינטראקציה עם קולטן GPR (צמוד חלבון) [70-72]. סינג et al. הוכיח כי בוטיראט היה אגוניסט ל-GPR109A [73]. איתות Gpr109a קידם תכונות אנטי דלקתיות במקרופאגים של המעי הגס ובתאים דנדריטים ואיפשר להם לעורר התמיינות של תאי T נאיביים לתאי Treg [73]. עכברים עם מחסור ב-Gpr109a היו רגישים לקוליטיס ולקרצינוגנזה של המעי הגס הנגרמת על ידי דלקת [73]. באופן דומה, השפעות אנטי דלקתיות הנגרמות על ידי פרופיונאט היו תלויות ב-GPR 43 [74]. בנוסף, גם פרופיונאט וגם בוטיראט יכולים לפעול כמעכבי היסטון דאצטילאז (HDAC) [74-76], שדרכם הגביר SCFA אצטילציה של היסטון בפרומוטור ושימר אזורים לא מקודדים (CNS) של לוקוס Foxp3, גורם התעתוק הראשי וספציפי סמן של Tregs מדכא [75]. ממצאים אלה הדגישו את התפקיד המדכא את מערכת החיסון של SCFA. עם זאת, Kespohl et al. תיאר כי בוטיראט יכול להפעיל השפעות דו-כיווניות, בהתאם לריכוז ולסביבה האימונולוגית שלו [77]. בהתאם למחקרים קודמים, ריכוז נמוך יותר של בוטיראט הקל על התמיינות של Tregs, בעוד שריכוז גבוה ללא TGF- יכול לגרום לביטוי של גורם השעתוק T-bet בכל תת-הקבוצות של תאי T שנחקרו ולקדם ייצור IFN-, ותורם לקיטוב לכיוון Th1 תאים [77].

יתרונות cistanche לגברים - מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

חומצת מרה היא מטבוליט נוסף שמשך תשומת לב רבה בשנים האחרונות. בבני אדם, חומצות מרה ראשוניות שמקורן בכולסטרול מועברות אל התריסריון [78]. לאחר מכן הם עוברים עיבוד נוסף המבוצע על ידי חיידקי מעיים, מה שיוצר חומצות מרה משניות [78]. כ-95% מחומצות המרה נספגות מחדש באמצעות מחזור הדם האנטי-הפטי [78]. מחקרים קודמים הראו השפעות אנטי דלקתיות המתווכות בחומצות מרה באמצעות גירוי של קולטנים TGR5 וקולטן פרנסואיד X (FXR) [79, 80]. McMahan et al. מצא כי הפעלה בו זמנית של FXR ו-TGR5 ​​הביאה להצטברות תוך-כבדית של מונוציטים Ly6Clow, אשר התמיינו לאחר מכן למקרופאגים אנטי דלקתיים [79]. יתר על כן, אגוניזם של FXR ו-TGR5 ​​עיכב את הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים על ידי מקרופאגים כבדיים, מה שגרם למעבר פנוטיפי ל-M2-כמו מקרופאגים [79]. למרות שההשפעות האנטי דלקתיות מאפשרות לחומצות מרה להחליש נזקים הקשורים לדלקת, דיכוי חיסוני עשוי גם לגרום לסרטן. מחקר אחר שנערך לאחרונה הראה שחסימת הביו-טרנספורמציה של חומצת מרה דיכאה סרטן הכבד באמצעות תאי T הורגים טבעיים (NKT), שהם לימפוציטים מסוג T דמויי T המבטאים גם TCR וגם קולטנים דמויי חיסון מולדים. הם מזהים אנטיגנים ליפידים המוצגים על ידי מולקולה CD1d [81-83]. מא ועוד. מצאו כי חומצות מרה ראשוניות הגבירו את ביטוי CXCL16, בעוד שחומצות מרה משניות הראו השפעה הפוכה [81]. טיפול אנטיביוטי גרם לדלדול של חיידקים גרם חיוביים המעורבים בהמרה של חומצות מרה ראשוניות למשניות, ולכן הגביר את הביטוי של CXCL16 [81] (איור 2). בתור הליגנד היחיד ל-CXCR6, העלאת ויסות של CXCL16 גרמה להצטברות והפעלה של תאי CXCR6+ NKT, שיצרו יותר IFN ודיכוי צמיחת גידולי כבד [81] (איור 2). האכלה של חומצות מרה משניות או התיישבות עם חיידקים המטבולים חומצת מרה ביטלה גם את הצטברות תאי NKT וגם את עיכוב הגידול בעכברים [81]. ממצאים דומים אושרו בחולים עם סרטן כבד ראשוני [81].

אימונומודולציה באיברים לימפואידים משניים

מחקרים קודמים אישרו כי מיקרוביוטה של ​​המעי השפיעה גם על ניאופלזיה מחוץ למערכת העיכול, מה שמצביע על גישה לקומנסלים במעיים כדי להפעיל השפעה מערכתית. מחקרים אחרונים הראו שהמערכת האקולוגית של המיקרוביוטה של ​​המעי עשויה לשלוט לא רק על ההומאוסטזיס החיסוני של המעי, אלא גם על הטון החיסוני של איברים לימפואידים משניים באמצעות טרנסלוקציה חיידקית, ובסופו של דבר מעצב את ה-TME. Viaud et al. מצא ש-CTX סכן את שלמות מחסום המעי, מה שהוביל לטרנסלוקציה של מיני חיידקים נבחרים גראם חיוביים (כולל Lactobacillus johnsonii ו-Enterococcus hirae) לאיברים לימפואידים משניים, דבר הכרחי להצטברות מונעת CTX של תאי pTh17 (שחולקים להם סימני היכר). תאי Th1 ותאי Th17) והשפעות טיפוליות [84] (איור 2). ניתוח נוסף הראה שהטרנסלוקציה של E. hirae לאיברים לימפואידים משניים יכולה להשפיע על תגובות חיסוניות מערכתיות ומקומיות בתיווך CTX [2]. מבחינה מערכתית, E. hirae הקל על הצטברות של תאי T effektor CD8+ [27] (איור 2). באופן מקומי, זה הגדיל את יחס CTL/Treg התוך-גידולי [27] (איור 2). באופן מסקרן, שני המחקרים הדגישו את תגובת תאי Th1 בזיכרון כנגד חיידקים ספציפיים בעקבות טיפול ב-CTX. יתרה מכך, Daillere et al. מצאו שתאי Th1 זיכרון המזהים את E. hirae ו-B. intestinihominis חזו הישרדות ארוכה יותר ללא התקדמות (PFS) בחולי סרטן ריאות ושחלות מתקדמים שטופלו בכימותרפיה [27]. לתמיכה בתפיסה זו, מחקר אחר מצא שתאי CD8+ T מזרימים מחולי HCC הקשורים ל-HBV הראו תגובות מוגברות משמעותית לחיידקים כולל Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis ו-Enterococcus hirae, בהשוואה ל בקרות בריאות [85]. תגובות תגובתיות לחיידקים אלו היו תלויות בנוכחות של מונוציטים מציגי אנטיגן והיו מוגבלות מסוג MHC I [85]. יתרה מזאת, הם גם הבחינו שהפרופורציות של תאי T מסוג Bifidobacterium longum-reactive ו-Enterococcus hiraereactive CD8+ נמצאו בקורלציה חיובית עם יחס תאי CD8+ T ל-Foxp3+ Treg, כמו כן. כזמן ההישרדות ללא מחלה (DFS) של חולי HCC לאחר כריתת גידול [85]. ממצאים אלו מאשרים קשר בין תגובה ספציפית לחיידקים של תאי T, חסינות מוגברת נגד גידולים ותוצאות טובות יותר, מה שמצביע על חיקוי מולקולרי פוטנציאלי בין קומנסלים ספציפיים לאנטיגנים של הגידול [86]. למרות שהמנגנונים המדויקים לחסינות גידול בתיווך מיקרוביוטה נותרו לא ידועים ברובם, עדויות קיימות מצביעות על קשר פוטנציאלי של סיבה ותוצאה, שבה למיקרוביום המעי עשויה להיות השפעה ברורה על חסינות הגידול הן מקומית והן מערכתית. ממצאים אלו מעוררים את האפשרות לרתום את המיקרוביום באימונותרפיה של סרטן.

מיקרוביוטת מעיים ו-ICIs

תפקיד המחסום החיסוני בחסינות הגידול

חלבוני נקודת ביקורת חיסונית, כולל אנטיגן לימפוציטים ציטוטוקסי T-4 (CTLA-4), מוות מתוכנת 1 (PD-1), וליגנד מוות מתוכנת 1 (PDL1), יכולים לספק אותות מעכבים לוויסות שלילי של מערכת החיסון. PD-1 מתבטא בעיקר על תאי T, B ו-myeloid פעילים, בעוד שהליגנד שלו PD-L1 מתבטא באופן נרחב על תאי חיסון שונים ולא חיסון [87]. עם הפעלת תאי T, ציטוקינים המופרשים מלימפוציטים חודרים לגידול פעילים (TIL), כגון IFN-, יכולים לגרום לביטוי של PD-L1 ב-TME. קשירה בין PD-1 ו-PD-L1 מובילה לאנרגיה, תשישות ואפופטוזיס של תאי T מופעלים באמצעות עיכוב מסלולי איתות PI3K-Akt ו- Ras-MEK-Erk [88, 89]. בנוסף, מחקרים מצטברים הוכיחו שציר PD-1/PD-L1 השפיע גם כן על הפעילות האנטי-גידולית של אימונוציטים אחרים. לדוגמה, Karyampudi et al. מצא ש-PD-1 היה מווסת עלייה ב-DC החודר לגידול ועיכוב מתווך של ייצור ציטוקינים תלויי NF-κB, הצגת אנטיגן וביטוי מולקולה קוסטימולטורית [90]. מחקר אחר אחר הראה גם שביטוי PD-1 ב-TAM נמצא בקורלציה שלילית עם עוצמה פגוציטית כנגד תאי גידול, וחסימת PD-1/PD-L1 הגביר פגוציטוזיס מקרופאג, הפחית את צמיחת הגידול והאריך את ההישרדות בעכברים [91]. CTLA-4 הוא קולטן מעכב נוסף המתבטא על תאי T משופעלים. כפי שהוזכר קודם לכן, ההפעלה של תאי T דרשה אותות קוסטימולטורי בשילוב איתות TCR, ביניהם, אינטראקציה בין B7 על APCs ו-CD28 על תאי T ידועה ביותר. כחבר במשפחת CD28, CTLA-4 חולק את אותו ליגנד עם CD28 אך יש לו זיקה גבוהה יותר לליגנד. כתוצאה מכך, CTLA-4 נקשר באופן תחרותי ל-B7 ומוביל לתפקוד לקוי של תאי T. יתרה מכך, במהלך אנדוציטוזיס של הקולטן, ניתן להפנים את הליגנד יחד עם CTLA-4 ולהתפרק בתוך תאים המבטאים CTLA-4-, מה שמוביל לחוסר בליגנד קוסטימולטורי ל-CD28 ובכך להעלות את הסף לתא T. הפעלה [92]. חוץ מזה, CTLA-4 מתבטא באופן מכונן ב-Tregs וממלא תפקיד קריטי בדיכוי חיסוני בתיווך Treg [93].

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מיקוד למיקרוביום ב-ICIs

מחסומים חיוניים למניעת גירוי יתר של תגובות חיסון ולשמירה על סבילות חיסונית לאנטיגנים עצמיים. עם זאת, בהקשר של גידולים, הם קשורים לחסינות אנטי-גידולית נפגעת ולתוצאות קליניות גרועות. ICIs כגון נוגדן CTLA-4 ו-anti-PD-1/PD-L1 נוגדן, יכולים לחסום באופן ספציפי את נקודות הבידוק החיסוניות הללו ולהעצים חסינות נגד גידולים, ולכן נחשבים כפריצת דרך באימונותרפיה של סרטן. יעילותו הוכרה במחלות ממאירות רבות כגון מלנומה, NSCLC וקרצינומה של תאי כליה (RCC). עם זאת, לא כל החולים מגיבים היטב לטיפול. סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לחיזוי טיפולי כוללים ביטוי PD-L1, עומס מוטציות גידול, חוסר יציבות של מיקרו-לוויינים ולימפוציטים חודרים לגידול, אך אף אחד מהם לא יכול להסביר במלואו את ההבדל בתגובה הטיפולית. נתונים עדכניים הצביעו על פוטנציאל למיקרוביוטה של ​​המעי לשפר תגובה קלינית ל-ICIs [31-33, 36, 94]. כבר בשנת 2015, Vetizou et al. מצא שעכברים נטולי חיידקים הראו השפעות אנטי-גידול לקויות של חסימת CTLA-4 בעוד עכברים נטולי חיידקים שעברו שיבוץ מחדש עם מינים חיידקיים כגון Bacteroides fragilis יכולים לשחזר את התגובה הטיפולית [31]. סיון ואח'. כמו כן, הראו כי עכברים עם חיידקים קומנסאליים שונים הראו הבדלים בקצב צמיחת המלנומה ובתגובה לחסימה של PD-L1, אשר ניתן היה לחסל על ידי אחסון משותף ו-FMT צואה [32]. ניתוח נוסף זיהה את Bifidobacterium כמווסת חיובי של תגובה טיפולית [32]. מודלים פרה-קליניים אלו העלו כי נדרשת מיקרוביוטה של ​​המעי ליעילות של ICIs. Gopalakrishnan et al. אישר את ההשערה בחולי סרטן [33]. במסגרת הטיפול נגד PD-1, הם גילו הבדלים משמעותיים במגוון ובהרכב של מיקרוביום המעי ממגיבים לעומת לא מגיבים [33]. מיקרוביום מעי חיובי, המאופיין במגוון גבוה יותר ובשפע יחסי של Ruminococcaceae, קשור לתוצאה קלינית טובה יותר לאחר טיפול נגד PD-1 [33]. תוצאה דומה התגלתה בחולים סיניים [29]. לאחר מכן, נמצאו יותר commensals בקורלציה עם תועלת קלינית מ-ICIs (טבלה 1), כגון Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genus ו-Firmicutes אחרים [41]. עכברים ללא חיידקים שהוחזרו מחדש עם דגימות צואה ממגיבים או מיקרוביוטה דומיננטית במגיבים יכולים לשפר את ההשפעות האנטי-גידוליות של ICIs [36, 94]. יש לציין, ישנם גם חיידקים ספציפיים ששפעם נמצא בקורלציה עם חוסר רגישות לאימונותרפיה (טבלה 1). Zheng et al. דיווח על השונות הדינמית של המיקרוביום של המעי במהלך אימונותרפיה נגד PD-1 בחולי HCC [97]. באנשים שאינם מגיבים, פרוטאובקטריות עלו בצורה ניכרת והפכו להיות דומיננטיים בשבוע 12 [97]. Chaput et al. מצא ששיעורים גבוהים של Bacteroides היו נוכחים בקו הבסיס בחולים עם תועלת קלינית נמוכה מ-ICI [41], מה שסתר נתונים קודמים שהראו את הסינרגיה של מיני Bacteroides ב-ICI [31, 95]. התאמה נמוכה בין מחקרים הקשורים למיקרוביוטה עשויה להיות מיוחסת לטכניקות המשמשות לניתוח מיקרוביום, מה שמדגיש את החשיבות של סטנדרטיזציה של טכניקות לניתוח מיקרוביום [95]. מאמינים שרצף רובה ציד מטאנומי (MSS) עדיף על רצף RNA 16S הנפוץ יותר מכיוון שהוא יכול לא רק למנוע הטיית PCR הנגזרת מבחירת הפריימרים והאזור המשתנה של 16S rRNA, אלא גם לשפוך אור על מסלולים תפקודיים [95, 102 ]. חשוב מכך, MSS טוב יותר מנקודת המבט של רזולוציה גבוהה יותר שכן חיידקים השייכים לאותו סוג יכולים להפגין השפעות שונות על חסינות הגידול ואימונותרפיה [103]. בנוסף, משתני מארח יכולים לעשות הבדל במיקרוביום המעי, אך רוב המחקרים ממוקדי מיקרוביוטה לא לקחו בחשבון את הגורמים המבלבלים הללו. מחקר שנערך לאחרונה הדגים משתני מארח, כגון תדירות צריכת אלכוהול ואיכות תנועת המעיים, יכולים להשפיע רבות על הרכב החיידקים [104]. לפיכך, כאשר חוקרים את הקשר בין סרטן/תגובה טיפולית למיקרוביוטה של ​​המעי, בחירת קבוצות השוואה ללא התאמת גורמי מארח אלו עשויה לקבל מתאם מזויף. התאמת מקרים ובקרות למשתנים מבלבלים יכולים להפחית הבדלים במיקרוביוטה, ולהגביר את החוסן והשחזור בזיהוי טקסיות חיידקים הקשורים באמת למחלות אנושיות [104].

מכיוון שמיקרוביוטה של ​​המעי קשורה לתגובות טיפוליות, כל תרופה שיכולה לשנות את המיקרוביוטה של ​​המעי עשויה להשפיע על היעילות של ICIs. Routy et al. חקרו חולי סרטן עבור שימוש באנטיביוטיקה תוך חודשיים לפני, או חודש אחד לאחר הטיפול הראשון במעכבי PD-1/PD-L1 [94]. הם גילו שאנטיביוטיקה פוגעת בתועלת הקלינית, שהתבטאה ב-PFS קצר יותר ובהישרדות כללית (OS) [94]. עם זאת, מעכבי משאבת פרוטון (PPI) לא השפיעו על יעילות הטיפול, מה שניתן לייחס לעובדה ש-PPI לא שינה את מגוון הקומנסלים במעיים [35]. מעניין לציין כי מיקרוביוטה של ​​המעי הייתה מתאמת גם להתרחשות של תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs) שנגרמו על ידי ICIs. טיפול מקדים ב-vancomycin גרם להופעה הרבה יותר מוקדמת יותר ו-{10}}אנטי-CTLA חמור יותר בעכברים, בעוד מתן Bifidobacterium יכול לשפר את הקוליטיס מבלי להשפיע על התגובה האנטי-סרטנית [105]. כמו כן, מחקר אחר זיהה את B. breve ו- L. rhamnosum כשני המינים התפקודיים האחראים להקלה על irAEs במעיים [106]. אתגר לאימונותרפיה ממוקדת מיקרוביוטה הוא כיצד לאזן בין יעילות ו-irAEs שכן הפעלה מחדש של מערכת החיסון בתיווך ICI אינה מוגבלת ל-TME. רצף 16S rRNA הראה ש-Firmicutes היה דומיננטי במיקרוביוטה הבסיסית של חולים הנוטים לפתח קוליטיס הנגרמת על ידי ICI, בעוד ש-Bacteroidetes phylum היה קשור לעמידות לקוליטיס [41]. תוצאות אלו היו עקביות עם נתונים קודמים שהראו כי נוכחות irAEs מנבאת תוצאה קלינית טובה יותר בהקשר של ICIs [107-110]. עם זאת, 11 זני חיידקים מבודדים מצואה בריאה של תורם יכולים לשפר בו זמנית את רגישות ICI ולהחליש את תופעות הלוואי הקוליטוגניות שלהם בעכברים עם אדנוקרצינומה [111]. צפויות ראיות נוספות לפני שנוכל לתפעל כראוי את המיקרוביוטה של ​​המעיים כדי לשפר את היעילות וכן להקל על irAEs.

טבלה 1 קשר בין פרופילים טקסונומיים/מטבולומיים מיקרוביאליים ותגובה טיפולית ל-ICI

טבלה 1 קשר בין פרופילים טקסונומיים/מטבולומיים מיקרוביאליים ותגובה טיפולית ל-ICI (המשך)

למרות שנתונים אדירים הצביעו על כך שמתן אנטיביוטיקה משפיע לרעה על התוצאות של ICIs (טבלה 2), הטיות פוטנציאליות מקשות על הכללת אנטיביוטיקה בתרגול אימונותרפיה בסרטן. ראשית, מחקרים אלה הם בדרך כלל ניתוחים רטרוספקטיביים ללא התערבות. לא ניתן לאחד את המעמד, המינון ומשך הזמן של אנטיביוטיקה שיכולים לעשות הבדל גדול בהרכב המיקרוביום. יתרה מכך, חולים המטופלים באנטיביוטיקה עשויים להתאושש בחזרה להרכב המיקרוביום המקורי שלהם לפני הטיפול הראשון ב-ICIs. לפיכך, חיוני לנתח את הרכב המיקרוביוטה לאחר שימוש באנטיביוטיקה ולפני טיפולים. שנית, אנטיביוטיקה מיועדת לזיהום, כלומר המצב הדלקתי הבסיסי in vivo של קבוצת האנטיביוטיקה שונה מקבוצת הביקורת. ייתכן שזיהום, במיוחד זיהום חמור, פוגע ביעילות של ICIs ובפרוגנוזה. שלישית, הפונקציות של אנטיביוטיקה אינן מוגבלות לשיבוש של commensals. מוערך יותר ויותר כי אנטיביוטיקה ממלאת תפקיד מורכב בהתפתחות וטיפול בסרטן. מצד אחד, חלק מהאנטיביוטיקה משמשת כתרופות אנטי סרטניות באמצעות מנגנונים בלתי תלויים במיקרוביום. אנטיביוטיקה אלו הן בעיקר פפטידים ואנתרקינונים, בעלי תכונות אנטי-פרוליפרטיביות, פרו-אפופטוטיות ואנטי-EMT [134]. מצד שני, מתן מוגזם של אנטיביוטיקה יכול לגרום גם לסרטן באמצעות דלקת כרונית הנגרמת על ידי דיסביוזיס במעיים, שינויים במטבוליזם תקין של רקמות או גנוטוקסיות ישירה [134, 135]. לכן, לא ניתן לייחס תועלת קלינית מופחתת מ-ICIs לדלדול המיקרוביוטה של ​​המעיים. לבסוף, גודל המדגם של קבוצת האנטיביוטיקה קטן יחסית, מה שעשוי להוריד את אמינות המסקנות.

טבלה 2 מחקרים אחרונים שחקרו את הקשר בין שימוש באנטיביוטיקה ויעילות ICI בחולי סרטן

טבלה 2 מחקרים אחרונים החוקרים את הקשר בין שימוש באנטיביוטיקה ויעילות ICI בחולי סרטן (המשך)

טבלה 2 מחקרים אחרונים החוקרים את הקשר בין שימוש באנטיביוטיקה ויעילות ICI בחולי סרטן (המשך)

בנוסף לאנטיביוטיקה, אסטרטגיות אחרות לוויסות מיקרוביום במעיים מבטיחות גם באימונותרפיה של סרטן. מחקר שנערך לאחרונה בזרוע אחת העריך את הבטיחות והיעילות של FMT שמקורו במגיב בשילוב עם אנטי-PD-1 במלנומה עמידה נגד PD-1- [136]. שילוב זה נסבל היטב והפך את חוסר הרגישות לחסימת PD-1 ב-6 מתוך 15 חולים [136]. באופן דומה, ניסוי קליני נוסף בשלב I צפה בתגובות קליניות ב-3 מתוך 10 חולי מלנומה עמידה נגד PD-1 לאחר FMT [137]. שני המחקרים הראו ש-FMT יכול לשנות את המיקרוביום של המעי, שתכנת מחדש את ה-TME כדי להתגבר על עמידות ל-ICI. הערך הטיפולי של אפנון מיקרוביוטה באימונותרפיה של סרטן נותר להוכח בניסויים קליניים מתוכננים היטב יותר המשתתפים בדגימות גדולות יותר (טבלה 3).

מסקנה והשקפה

עדויות מצטברות הראו שמיקרוביוטה קומנסלית יכולה להשפיע על חסינות אנטי-גידול באמצעות מנגנונים שונים. עם זאת, לאימונותרפיה ממוקדת מיקרוביוטה במעיים יש עוד דרך ארוכה לעבור. ראשית, הקשר בין מיקרוביום המעי לסרטן הוא רב-צדדי וככל הנראה דו-כיווני. חשוב להבהיר איזה סוג או אפילו מינים ניתן לנצל כדי לקדם תגובה אנטי-גידולית בבני אדם. שנית, מכיוון שרוב המחקרים נעשו בעכברים או במבחנה, יש צורך במחקרים קליניים נוספים לפני הרחבת המסקנה מעכברים לבני אדם. בפרקטיקה הקלינית, המצב מורכב יותר, מאחר שסוגי גידול ושלבים שונים, טיפולים קודמים וגורמי מארח שונים עלולים לשבש את הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי. שלישית, הפנוטיפים והתפקודים של אימונוציטים ב-TME היו הטרוגניים. יתר על כן, TME נוטה לגרום לפנוטיפ אנרגי או מדכא חיסון, מה שמוביל לעמידות טיפולית. לפיכך, הגדלת האימונוציטים החודרים לגידולים נחוצה אך אינה מספקת להפעלת תגובה אנטי-גידול-אימונית יעילה. חשוב לא פחות לגרום לקיטוב שלהם לכיוון הפנוטיפ הרצוי. ICIs, בשילוב עם טיפולים אחרים שמטרתם להפוך את ה-TME המדכא כנראה עושים את ההבדל. לבסוף, חלק מהנתונים הראו שמיקרוביוטה יכולה למלא תפקיד אדג'ובנטי רק בנוכחות טיפולי סרטן אחרים [27, 84], בעוד שמחקרים מסוימים מצאו שקומנסלים במעיים מסוגלים להשפיע על צמיחת הגידול באופן עצמאי [33, 138]. האם מינים מסוימים שנחשבו "חסרי תועלת" במחקרים קודמים יכולים למלא תפקיד בשילוב עם טיפולים קונבנציונליים אחרים טרם נקבע. בסך הכל, ראיות קיימות הן רק "קצה הקרחון" של רשת חמקמקה בין מיקרוביום למעקב אחר גידולים. למרות הנתונים המתעוררים המאשרים את הפוטנציאל של מניפולציה של מיקרוביוטה בשיפור התוצאות הקליניות, יש צורך בהבנה ברורה יותר של המנגנונים העומדים בבסיס האינטראקציה הזו לפני שניתן יהיה להכניס מיקרוביוטה של ​​המעי לפרקטיקה הקלינית כמשטר אדג'ובנטי, שהוא גם אתגר בעבודה הנוכחית והעתידית.

טבלה 3 ניסויים קליניים מתמשכים החוקרים את הקשר בין התערבויות של מיקרוביום במעיים ואימונותרפיה

טבלה 3 ניסויים קליניים מתמשכים החוקרים את הקשר בין התערבויות של מיקרוביום במעיים ואימונותרפיה (המשך)

הפניות

1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. רתימת חסינות מולדת בטיפול בסרטן. טֶבַע. 2019;574(7776):45–56.

2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. חסינות מולדת או הסתגלותית? הדוגמה של תאים הורגים טבעיים. מַדָע. 2011;331(6013):44–9.

3. Chen DS, Mellman I. אונקולוגיה פוגשת אימונולוגיה: מחזור הסרטן-חסינות. חֲסִינוּת. 2013;39(1):1–10.

4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Gut microbiota בפתוגנזה של מחלות מעי דלקתיות. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.

5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. השתלת מיקרוביוטה צואה לטיפול בזיהום Clostridium difficile סקירה שיטתית. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.

6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. בטיחות ויעילות לטווח ארוך של השתלת מיקרוביוטה צואתית בקוליטיס כיבית פעילה. בטיחות סמים. 2019; 42(7):869–80.

7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 מתווך העשרה של Fusobacterium nucleatum adenocarcinoma של המעי הגס על ידי קישור ל-Gal-GalNAc המובע מגידול. Cell Host Microbe. 2016;20(2): 215–25.

8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. מיקרוביום מעי אנושי וסיכון לסרטן המעי הגס. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.

9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum ברקמת קרצינומה של המעי הגס ופרוגנוזה של המטופל. מְעִי. 2016;65(12):1973–80.

10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. זיהום Fusobacterium nucleatum נפוץ בקרצינומה של המעי הגס בבני אדם. Genome Res. 2012;22(2):299–306.

11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. קרצינומה כבדית קשורה לפרופיל המיקרוביוטה של ​​המעי ולדלקת במחלת כבד שומני לא אלכוהולי. הפטולוגיה. 2019;69(1):107– 20.

12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, ​​Masuda M, Takahashi S, et al. מתן אוראלי רצוף של Bifidobacterium longum MM-2 משפר את מערכת ההגנה מפני זיהום בנגיף שפעת על ידי שיפור פעילות תאי הרג טבעי במודל עכברי. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.

13. DeNardo DG, Ruffel B. Macrophages כמווסתים של חסינות גידול ואימונותרפיה. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.

14. Noy ​​R, Pollard JW. מקרופאגים הקשורים לגידול: ממנגנונים לטיפול (כרך 41, עמ' 49, 2014). חֲסִינוּת. 2014;41(5):866.

15. Qian B, Pollard JW. מגוון מקרופאגים משפר את התקדמות הגידול וגרורות. תָא. 2010;141(1):39–51.

16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. IL-25 המושרה בדיסבקטריוזיס במעיים מקדם את התפתחות HCC באמצעות הפעלה חלופית של מקרופאגים במיקרו-סביבה של הגידול. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).

17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. הפרשת קתפסין K מעוררת מיקרוביוטה במעיים מתווך TLR4-תלוי בקיטוב מקרופאגים M2 ומעודד גרורות של גידול בסרטן המעי הגס. מוות תאים שונה. 2019;26(11):2447–63.

18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. זן חדש של Bacteroides fragilis משפר פגוציטוזיס ומקטב מקרופאגים M1. נציג Sci-UK. 2016;6(29401).

19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. דיכוי חיסוני המתווך על ידי תאי מדכאי מיאלואיד (MDSCs) במהלך התקדמות הגידול. ברית ג'יי סרטן. 2019;120(1):16–25.

20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. דלקת כרונית מקדמת הפעלה של תאי מדכא שמקורם במיאלואידים, החוסמת חסינות נגד גידולים במודל מלנומה טרנסגני של עכבר. P Natl Acad Sci ארה"ב. 2011;108(41):17111–6.

21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. החתימה החיסונית המיאלואידית של גידול המעי הגס של עכברים הנגרמת על ידי Bacteroides fragilis. רירית אימונול. 2017;10(2):421–33.

22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. מעקב חיסוני בתיווך תאי רוצח טבעי של סרטן אנושי. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.

23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. התמקדות בתאי הורגים טבעיים באימונותרפיה של סרטן. נאט אימונול. 2016;17(9):1025–36.

24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. תאי גמא דלתא T והפוטנציאל שלהם לאימונותרפיה. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.

25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. תפקידם של תאי גמא דלתא T במחלות כבד והקשר שלו עם מיקרוביוטה של ​​המעיים. World J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.

26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. חיידקים קומנסליים שולטים בתגובת הסרטן לטיפול על ידי אפנון המיקרו-סביבה של הגידול. מַדָע. 2013;342(6161):967–70.

27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae ו-Barnesiella intestinihominis מקלים על השפעות אימונומודולטוריות טיפוליות הנגרמות על ידי ציקלופוספמיד. חֲסִינוּת. 2016;45(4):931–43.

28. גור ג', איברהים י', אייזקסון ב', ימין ר, עבד ג', גמליאל מ' ועוד. קישור של חלבון Fap2 של fusobacterium nucleatum לקולטן מעכב אנושי TIGIT מגן על גידולים מפני התקפת תאי חיסון. חֲסִינוּת. 2015;42(2):344–55.

29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. המגוון של המיקרוביום במעיים קשור לתגובות חיוביות לאימונותרפיה של מוות אנטי מתוכנת 1 בחולים סיניים עם NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.

30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. שינויים במיקרוביוטה במעיים משפיעים על צמיחת גליומה ותאי חיסון מולדים המעורבים במעקב חיסוני של גידול בעכברים. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.

31. Fu C, Jiang A. תאים דנדריטים וחסינות תאי CD8 T במיקרו-סביבה של גידול. אימונול קדמי. 2018;9(3059).

32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. אימונותרפיה אנטי סרטנית על ידי חסימת CTLA-4 מסתמכת על המיקרוביוטה של ​​המעיים. מַדָע. 2015;350(6264):1079–84.

33. סיון A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium מקדם חסינות נגד גידולים ומקל על יעילות אנטי-PD-L1. מַדָע. 2015;350(6264):1084–9.

34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. תאים דנדריטים חודרים לגידול בפתוגנזה של סרטן. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.

35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. קונסורציום קומנסאלי מוגדר מעורר תאי CD8 T וחסינות אנטי-סרטנית. טֶבַע. 2019;565(7741):600–5.

36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. המיקרוביום הקומנסלי קשור ליעילות נוגדת PD-1 בחולי מלנומה גרורתית. מַדָע. 2018;359(6371):104–8.

37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. דיסביוזיס של מערכת העיכול משפר את התקדמות הגידול הדיסטלי באמצעות דיכוי הסחר של לויקוציטים. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.

38. Tanaka A, Sakaguchi S. תאי T רגולטורים באימונותרפיה של סרטן. Cell Res. 2017;27(1):109–18.

39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+תאי T, תת-קבוצות DC, Foxp3 וביטוי IDO הם אינדיקטורים מנבאים לפרוגנוזה של סרטן קיבה. Cancer Med-US. 2019;8(17):7330–44.

40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. ערך פרוגנוסטי של תאי T מווסתים FoxP3(+) חודרים לגידול בסרטן: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Sci RepUK. 2015;5(15179).

41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. מיקרוביוטת המעיים הבסיסית מנבאת תגובה קלינית וקוליטיס בחולי מלנומה גרורתית שטופלו באיפילימומאב. אן אונקול. 2017;28(6):1368–79.

42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. תאי פלזמה מדכאים חיסון מונעים כימותרפיה אימונוגנית תלוית תאי T. טֶבַע. 2015;521(7550):94–235.

43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. היעדר לימפוציטים מסוג B מפחית את מספר ותפקודם של תאים מווסתים T ומגביר את התגובה האנטי-גידולית במודל של גידול עכברי. סרטן Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.

44. Kim M, Kim CH. ויסות חסינות הומורלית על ידי מוצרים מיקרוביאליים במעיים. חיידקי מעיים. 2017;8(4):392–9.

45. הונדה K, ליטמן DR. המיקרוביוטה בהומאוסטזיס חיסוני אדפטיבי ומחלות. טֶבַע. 2016;535(7610):75–84.

46. ​​Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. הרצפטור המעכב PD-1 מווסת את בחירת IgA ואת הרכב החיידקים במעיים. מַדָע. 2012;336(6080):485–9.

47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. התרחבות חריגה של חיידקים חוטים מפולחים במעי חסר IgA. P Natl Acad Sci ארה"ב. 2004;101(7):1981–6.

48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. מיקרוביוטה שומרת על הומאוסטזיס של המעי הגס על ידי הפעלת איתות TLR2/MyD88/PI3K בתאי B מווסתים של IL-10-. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.

49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polysaccharide A גורם להפרשת IL-10 תאי B ו-T המונעים דלקת מוח ויראלית. נאט קומון. 2019;10(2153).

50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. דינמיקה פונקציונלית של תיחום ובידול של תאי CD4(+) T אנושיים המבטאים את פקטור התעתוק של FoxP3. חֲסִינוּת. 2009;30(6):899–911.

51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. שתי תת-אוכלוסיות של תאי T FOXP3(+)CD4(+) שולטות באופן מובהק על הפרוגנוזה של סרטן המעי הגס. נאט מד. 2016;22(6):679.

52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gamma delta T Cells: Regulators Unexpected of Cancer Development and Progression. מגמות סרטן. 2017; 3(8):561–70.

53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. גידולי תאי קשקש מגייסים תאי גמא דלתא T המייצרים גמא IL17 או IFN בהתאם לשלב הגידול. Cancer Immunol Res. 2017; 5(5):397–407.

54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. מיקרוביוטה מווסת מעקב חיסוני של גידולים בריאה באמצעות מנגנון תלוי תא חיסון של גמא דלתא T17. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.

55. Schwabe RF, Greten TF. מיקרוביום מעיים ב-HCC - מנגנונים, אבחון וטיפול. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.

56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. הפעלה מטבולית של תאי CD8(+) T תוך כבדי ותאי NKT גורמת לסטאו-הפטיטיס לא אלכוהולי ולסרטן הכבד באמצעות הצלבה עם הפטוציטים. תא סרטן. 2014;26(4):549–64.

57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. מיקרוביוטת מעיים מווסתת פרוביוטיקה מדכאת את צמיחת קרצינומה הפטוצלולרית בעכברים. P Natl Acad Sci ארה"ב. 2016;113(9):E1306–15.

58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. פוליסכרידים משטח התא של Bifidobacterium bifidum גורמים ליצירת תאי T מווסתים Foxp3(+). Sci Immunol. 2018;3(aat697528).

59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum מחזק את הגידול במעיים ומווסת את המיקרו-סביבה הגידול-אימונית. Cell Host Microbe. 2013;14(2):207–15.

60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. TLR המונע על ידי חיידקים5-תלוי איתות שולט בהתקדמות ממאירה דיסטלי דרך דלקת מעודדת גידול. תא סרטן. 2015;27(1):27–40.

61. Yu L, Schwabe RF. מיקרוביום המעי וסרטן הכבד: מנגנונים ותרגום קליני. נת ר' גסטרו הפט. 2017;14(9):527–39.

62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. ניתוח מיקרוביום במעיים ככלי לסמנים ביולוגיים לא פולשניים ממוקדים לקרצינומה כבדית מוקדמת. מְעִי. 2019;68(6):1014–23.

63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. קולטן דמוי אגרה 4 מתווך איתות דלקתי על ידי ליפופוליסכריד חיידקי בתאי כבד אנושיים. הפטולוגיה. 2003;37(5):1043–55.

64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 משפר איתות TGF-beta ופיברוזיס בכבד. נאט מד. 2007; 13(11):1324–32.

65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. אינטרלוקין המיוצר על ידי גידול -8 מושך תאי מדכא אנושיים שמקורם במיאלואיד ומעורר שחול של מלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.

66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. אינטראקציה בין תאי כבד ומונוציטים תורמים לפרוגנוזה גרועה בקרצינומה כבדית. הפטולוגיה. 2015;62(2):481–95.

67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. מיקרוביוטה של ​​המעיים מקדמת סרטן כבד הקשור להשמנה באמצעות דיכוי PGE(2) של חסינות נגד גידולים. סרטן דיסקוב. 2017;7(5):522– 38.

68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oydomari S, et al. מטבוליט מיקרוביאלי במעיים המושרה על ידי השמנת יתר מקדם סרטן כבד באמצעות הפרשת הזדקנות. טֶבַע. 2013;499(7456):97–101.

69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. הגודל לא משנה: מיקרואורגניזמים commensal יוצרים דלקת מעודדת גידול וחסינות נגד גידולים. מדע אונקו. 2015;2(3):239–46.

70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii מייצרת בוטיראט כדי לשמור על איזון Th17/Treg ולשיפור קוליטיס המעי הגס על ידי עיכוב היסטון Deacetylase 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.

71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. מטבוליט מיקרוביאלי בוטיראט מקל על קיטוב ותפקוד מקרופאגים M2. נציג Sci-UK. 2016;(6, 24838).

72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. בוטיראט שמקורו במיקרוביוטה מגביל את התגובה האוטואימונית על ידי קידום ההתמיינות של תאי T מווסתים זקיקים. ביו-רפואה. 2020; 58(102913).

73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. הפעלה של Gpr109a, הרצפטור לניאצין ולמטבוליט הקומנסלי בוטיראט, מדכאת דלקת המעי הגס וקרצינוגנזה. חֲסִינוּת. 2014;40(1): 128–39.

74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. המטבוליטים המיקרוביאליים, חומצות שומן קצרות שרשרת, מווסתים הומאוסטזיס T-reg Cell של המעי הגס. מַדָע. 2013;341(6145):569–73.

75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. בוטיראט שמקורו בחיידקים קומנסאליים משרה את ההתמיינות של תאי T מווסתים של המעי הגס. טֶבַע. 2013;504(7480):446–50.

76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. מטבוליטים המיוצרים על ידי חיידקים קומנסאליים מקדמים יצירת תאי T רגולטוריים היקפיים. טֶבַע. 2013;504(7480):451–5.

77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. המטבוליט המיקרוביאלי בוטיראט גורם לביטוי של Th1-גורמים הקשורים בתאי CD4(+) T. אימונול קדמי. 2017;8(1036).

78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Crosstalk במעיים בין חומצות מרה ומיקרוביוטה והשפעתה על מטבוליזם המארח. Cell Metab. 2016;24(1):41–50.

79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. הפעלת קולטן חומצת מרה מווסתת פעילות מונוציטים בכבד ומשפרת מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. J Biol Chem. 2013;288(17):11761– 70.

80. Calmus Y, Poupon R. עיצוב תפקוד מקרופאגים וחסינות מולדת על ידי חומצות מרה: מנגנונים והשלכה במחלות כבד כולסטטיות. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.

81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. מטבוליזם של חומצת מרה בתיווך מיקרוביום במעיים מווסת את סרטן הכבד באמצעות תאי NKT. מַדָע. 2018;360(eaan59316391).

82. Nair S, Dhodapkar MV. Natural Killer T Cells באימונותרפיה נגד סרטן. אימונול קדמי. 2017;8(1178).

83. כהן NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. תוכניות תמלול משותפות ומובחנות עומדות בבסיס האופי ההיברידי של תאי iNKT. נאט אימונול. 2013;14(1):90–9.

84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. המיקרוביוטה של ​​המעיים מווסתת את ההשפעות החיסוניות האנטי-סרטניות של ציקלופוספמיד. מַדָע. 2013;342(6161):971–6.

85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. תגובתיות כלפי Bifidobacterium longum ו-Enterococcus hirae מדגימה תגובה חזקה של תאי CD8(+) T ופרוגנוזה טובה יותר בקרצינומה כבדית הקשורה ל-HBV. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.

86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. תָא. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. מסלולים קוינביטוריים במשפחת B7-CD28 Ligand-Receptor Family. חֲסִינוּת. 2016;44(5):955–72.