קבוצה I MGluRs בטיפול ואבחון של מחלת פרקינסון: התמקדות בתת-סוג MGluR5 חלק 1

תַקצִיר

הוכח כי קולטני גלוטמט מטבוטרופיים (mGluRs; חברים בקולטנים מצמדים לחלבון G) מווסתים העברה עצבית מעוררת, מווסתים רמות גלוטמט חוץ-תאי פרה-סינפטי ומווסתים תעלות יונים פוסט-סינפטיות על עמודי שדרה דנדריטיים. נמצא כי mGluRs מפעילים אינספור מסלולי איתות כדי לווסת היווצרות סינפסות, פוטנציציה ארוכת טווח, אוטופגיה, אפופטוזיס, נקרופטוזיס ושחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים. דפוס ביטוי ידוע לשמצה של mGluRs ניכר במספר מחלות ניווניות, כולל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון וסכיזופרניה. מבין מספר ה-mGluRs, mGluR5 הוא אחד מהסוגים הנחקרים ביותר של מטרות טיפוליות פרוספקטיביות נחשבות וכלי אבחון פוטנציאליים במחלות נוירודגנרטיביות והפרעות נוירופסיכיאטריות. מחקרים אחרונים הראו שרדיוליגנדים של mGluR5 יכולים להיות כלי פוטנציאלי להערכת התקדמות המחלה הנוירודגנרטיבית ומעקב אחר התכונות הקינטיות של התרופות בהתאמה. מאמר זה מספק תובנה לגבי ה-mGluRs מקבוצת I, במיוחד mGluR5, בהתקדמות ובטיפול אפשרי ב-PD.

מילות מפתח

איתות גלוטמט; קולטני גלוטמט מטבוטרופיים; קולטנים מצמידים לחלבון C G; מחלות ניווניות; טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים; רדיוליגנדים;יתרונות Cistanche.

לחץ כאן כדי לדעתההשפעות של Cistanche

מבוא

לגלוטמט, המוליך העצבי המעורר החשוב ביותר של מערכת העצבים המרכזית של יונקים (CNS), יש תפקיד קריטי בפיתוח הזיכרון והפלסטיות הסינפטית. עם זאת, היפראקטיבציה של גלוטמט עלולה להקדים ו/או להקצין את פתולוגיית המחלה הנוירודגנרטיבית [1,2]. ישנם שני קולטנים ברורים לגלוטמט, כלומר קולטני גלוטמט יונוטרופיים (iGluRs) וקולטנים מטאבוטרופיים לגלוטמט (mGluRs). שלא כמו iGluRs, שהם תעלות יונים עם ליגנד המעודדות העברה עצבית מעוררת במהירות [3], mGluRs מקדמים ניתוק G-protein. mGluRs מנתקים חלבוני G - G ומגבירים את רמת השליח השני התוך תאי בתיווך G או ויסות תעלות יונים מתווכת ומעוררים מסלולים לא קנוניים [4,5]. ה-mGluRs שייכים לקולטנים מסוג G-protein-coupled (GPCRs), ועד כה זוהו שמונה תת-סוגים. תת-סוגים אלו מחולקים עוד לשלוש תת-קטגוריות על פי פנוטיפים ואיתות תוך תאי [6-8]. קבוצה I מורכבת מ-mGluR1 ו-mGluR5 שמתחברים לחלבוני G q/11 G, ומקדמים Ca2 תוך תאי פלוס פליטה [9,10]. קבוצה II מכילה mGluR2 ו-mGluR3; ו-mGluR4, mGluR6, mGluR7 ו-mGluR8 שייכים לקבוצה III mGluRs [8]. שתי mGluRs מקבוצה II ו-III מווסתות באופן שלילי את אדניליל ציקלאז באמצעות G i, והם יכולים לעכב את שחרור גלוטמט או חומצה -אמינו-בוטירית (GABA) באמצעות פעולת קולטן אוטומטי [11].

מחלת פרקינסון (PD), המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה, מאופיינת בביטוי של מוגבלות מוטורית ולא מוטורית, ומחלה נוירודגנרטיבית מתקדמת כרונית זו משפיעה בעיקר על אנשים מבוגרים אך עלולה להשפיע גם על אנשים צעירים יותר. עדויות מצטברות מצביעות על כך שגלוטמט ודופמין מווסתים העברה עצבית במערכות הניגרוסטריאטליות, המזוקורטיקליות והמזולימביות [1-4]. עם זאת, הוכח כי איתות הדדי זה משפיע באופן בולט על PD [5], כאשר ביטוי מוגבר של mGluR הוביל להרעלת נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra [6]. שחרור מוגבר של גלוטמט, במצב הפתולוגי, עקב פגיעה בספיגה חוזרת של גלוטמט בממברנה הפרה-סינפטית, מגביר את ריכוז הגלוטמט החוץ-תאי. שחרור מוגזם של גלוטמט עלול להגביר את ריכוז Na plus ו-Ca2 פלוס, וזה יכול לגרום ישירות למוות של תאי עצב וניוון נוירו ב-PD. בנוסף, מיקרוגליה מופעלת ואסטרוציטים תגובתיים יכולים להחמיר את המצב על ידי הגדלת הנפח הגדול של גלוטמט המשתחרר.

ראיות ניכרות מצביעות על כך שעיכוב תרופתי על ידי אנטגוניסטים גלוטמטריים או אפנון אלוסטרי שלילי של mGluRs מקבוצה 1 הוכח כמגן על נוירונים דופמינרגיים ומשפר דיסקינזיה במודלים של PD של בעלי חיים [12-14]. מיקוד ספציפי ל-mGluR5 יכול לשפר את הליקוי המוטורי ו/או הקוגניטיבי. מחקרים אלה מצביעים על כך שלאנומליות בביטוי mGluR קבוצה 1 עשוי להיות קשר פתולוגי להתקדמות PD או להגזמה; לכן, קולטני גלוטמט הם מטרות מרגשות לעיצוב תרופות חדשניות.

הערכה הן של חולי PD והן במוחות של בעלי חיים דיווחה על וויסות על של ביטוי mGluR5, אשר קשור באופן פרופורציונלי לרמות המוגברות של צבירה -synuclein (S) [15], סימן היכר ידוע של PD. לעומת זאת, כמה מחקרים דיווחו ש-S נקשר באופן סלקטיבי ל-mGluR5, לא ל-mGluR3, באזור ה-N-טרמינלי שלו וממריץ דלקת עצבית בתיווך מיקרוגליה [16]. ניסויים קטנים באתר יחיד של תרופה רדיו-פרמצבטית מאוד ספציפית של mGluR5 ב-PD נערכו כדי להאיר את הקשר הפתולוגי; עם זאת, התוצאה מסובכת או לא חד משמעית [17,18]. סקירה זו דנה בממצאים העדכניים ביותר על mGluR5 בהתקדמות PD, תוך הדגשת חשיבותו בתכנון טיפולים חדשים ואבחון PD.

כדורי Cistanche

לוקליזציה של קבוצה I mGluRs במוח

חברי קבוצת I mGluRs נפוצים ברחבי המוח. mGluR1 מתבטא מאוד בנוירונים של קליפת המוח המוחית, פקעת ריח, מחיצה לרוחב, גלובוס פלידוס, גרעין אנטופידונקולרי, פלדום גחון, גרעין פרה-אופטי מגנו-תאי וגרעינים תלמיים [19-21]. mGluR5 מתבטא בעיקר ב-telencephalon, במיוחד בקליפת המוח, בהיפוקמפוס, ב-subiculum, בפקעת הריח, בסטריאטום, ב- nucleus accumbens ובגרעין המחיצה הצדדית [22-24]. ניתן היה לראות ביטוי גבוה של mGluR5 בקרן הגב השטחית של חוט השדרה [8]. באזור CA3 של ההיפוקמפוס, המוח הקטן, פקעת הריח והתלמוס, mGluR1 נצפתה כבעל ביטוי גבוה, בעוד של-mGluR5 יש ביטוי גבוה באזור CA1 ו-CA3 של ההיפוקמפוס, קליפת המוח, הסטריאטום ופקעת הריח [25] . מחקר השוואתי באמצעות מוחות של חולדה וקוף הראה כי ביטוי mGluR1 צפוף גבוה נמצא בקרום הפלזמה, בעוד שכמות גדולה של mGluR5 באה לידי ביטוי בתא התוך תאי של ה-substantia nigra. mGluRs מקבוצת I הקשורים לקרום פלזמה הם בעיקר חוץ-סינפטים או מתבטאים בגוף הראשי של סינפסות סימטריות, GABAergic וסטריאטוניגרליות בחולדות ובקופים [21].

שני הקולטנים הראו וריאציה ספציפית לתת-סוג בלקליזציה ובביטוי שלהם במהלך התפתחות המוח [26,27]. לדוגמה, ביטוי mGluR1 עולה בהדרגה הן בהיפוקמפוס והן בניאוקורטקס במהלך שלב הפיתוח [26]. בקליפת המוח, ביטוי mGluR5a מגיע לשיא במהלך השבוע השני לאחר הלידה ויורד לאחר מכן [26], בעוד שרמת mGluR5b mRNA עולה לאחר הלידה, ותת סוג זה מתבטא בעיקר במבוגרים [28].

דפוס ההפעלה והביטוי של mGluRs מקבוצה I עשוי להיות בעל תפקיד רגולטורי בהיבטים שונים של נוירוגנזה וסינפטוגנזה במהלך שלב הפיתוח של הקורטקס [28,29]. דפוס התפלגות של mGluRs מקבוצה I באזור במוח מתייחס לתפקודים המובהקים שלהם. ניתוח מיקרוסקופי של mGluR1 ו-mGluR5 הראה שהם ממוקמים מחוץ לממברנות פוסט-סינפטיות בטבעת הפרי-סינפטית סביב הצמתים הסינפטיים [30]. קבוצה I mGluRs נמצאים גם בתאים היקפיים מחוץ למוח, מווסתים איתות נוציספטיבי וכאב דלקתי [31].

מבחינת הספציפיות התאית, למרות שרוב ה-mGluRs באים לידי ביטוי בתאי העצב, באופן יוצא דופן, mGluR3 ו-mGluR5 באו לידי ביטוי בתאי הגליה ברחבי המוח. עם זאת, שונות גנוטיפית של תאים תהיה הסיבה להבדל בביטוי של mGluRs בסוגי תאים שונים. כדי להבהיר את ההקשר הזה ולבסס מסד נתונים של עוצמת ביטוי mGluRs בסוגי תאים שונים בקורטקס, Zhang et al. (2014) [32] ערכו תעתיק ברזולוציה גבוהה באמצעות RNA-Seq של נוירונים מטוהרים, אסטרוציטים, מיקרוגליות ומצבי התבגרות שונים של אוליגודנדרוציטים מקליפת העכבר. מחקר זה מצביע על כך ש-mGluR1 מתבטא בעיקר בנוירונים, בעוד של-mGluR5 יש ביטוי אינטנסיבי יותר באסטרוציטים מאשר בנוירונים בקליפת המוח.

קבוצה I mGluRs איתות במוח

איתות בסיסי של קבוצות I mGluRs

שני החברים בקבוצה I mGluR מכילים תחום חוץ תאי לקשירת ליגנד טבעי ותחום שבעה טרנסממברני (7TM) לקשירת מאפנן אלוסטרי סינתטי. לאתר הקישור לליגנד mGluR1 יש מבנה גבישי המפריד בין שני תחומים כדוריים על ידי אזור ציר ומבטא את צורתם המנוחה או הפעילה של הקולטנים על ידי פתיחה או סגירה, בהתאמה, בהיעדר ליגנד [33]. מבני הגביש של mGluR1 ו-mGluR50 של תחום 7TM המבודד נחקרו היטב [34,35]. מעניין לציין כי מחקרים מבניים אלו מצאו של-mGluR1 יש אישור גדול של סיכת שיער במיקום הלולאה החוץ-תאית השנייה, כמו GPCRs Class A. תצפית מעניינת נוספת הייתה שהאזור הטרנסממברני של mGluR1 יכול ליצור דימר על ידי אינטראקציות TM1-TM1 ואינטראקציות אלו מיוצבות על ידי מולקולות כולסטרול [34].

דווח כי הפעלת mGluR מקבוצת I מעוררת אינספור תגובות תנודות בתדרים ברורים, בעיקר בשל שארית חומצת אמינו בודדת בתחום הצימוד G-protein של mGluR1 (D854) ו-mGluR5 (T840) [25]. יתר על כן, לתכולת השומנים של ממברנת הפלזמה עשויה להיות השפעה על פעילותם של mGluRs מקבוצה I. שני החברים בקבוצה זו נראו נוכחים בממברנות עם סביבה מוגברת של שומנים [36,37]. עם זאת, לא נראה שהקולטנים הללו קשורים לרפסודות העשירות בשומנים, מה שמצביע על כך שהקשר עשוי להיות חולף. מחקר דיווח שהקשר הזה בין lipid raft לבין mGluR1 תלוי בתכולת הכולסטרול של הממברנה וניתן לשפר אותו על ידי הקישור האגוניסט [38]. ל-TM5 וללולאה התוך-תאית השלישית של הקולטן יש מוטיב קושר לכולסטרול המגביר את רמות הכולסטרול בממברנה, מה שמגביר את ההפעלה המתווכת באמצעות אגוניסט של הקולטן. עם זאת, דלדול ברמת הכולסטרול מעכב את הפעלת איתות ה-mGluR1-תלויה חוץ-תאית מווסתת קינאז (ERK) [25,38]. נתונים אלה מצביעים על קשר וויסות חיובי של הפעלת איתות mGluR מקבוצה I על ידי רפסודות השומנים וכולסטרול הממברנה.

הרבה סיסטאנצ'ה

קבוצה I mGluRs מקושרים באופן חיובי לחלבון G q/11, אשר במורד הזרם מגרה פוספוליפאז C 1 (PLC 1) ומפעיל דיאצילגליצרול (DAG) ואינוזיטול-1,4,5-טריפוספט (IP3). קולטני ה-IP3 (IP3R) מפעילים אז את שחרור Ca2 פלוס התוך תאי [8], בעוד ש-DAG בממברנת הפלזמה, יחד עם Ca2 פלוס חוץ תאי, מפעילים חלבון קינאז C (PKC) ומפעילים פוספוליפאז D (PLD), פוספוליפאז A2 (PLA2) , ומסלולי חלבון קינאז (MAPK) המופעלים על ידי מיטוגן [39]. ההפעלה של PKC באמצעות mGluR5 יכולה גם לעורר NMDAR [40]. עם זאת, הפעלה תלויה של קולטן N-methyl-D-aspartate (NMDAR) של calcineurin, phosphatase תלוי Ca2 פלוס, הופכת את הדה-סנסיטיזציה בתיווך PKC של mGluR5 [41]. בנוסף, mGluR1 יכול להגביר את מפל ה-NMDAR בנוירונים בקליפת המוח באמצעות הפעלה של Ca2 פלוס -, קלמודולין ו-Src-תלויים ב-Tyrosine Kinase (Pyk2) עשיר בפרולין [42]. בנוסף, אינטראקציות חלבון הומר בתיווך mGluR1/5- הן גם משמעותיות. הומר יכול לזרחן IP3 ולהפעיל קולטני ריאנודין וחלבוני Shank, שהם חלק מתסביך החלבון NMDAR [43,44]. הצימוד של חלבוני הומר ו-mGluR1/5 מפעיל גם את Akt באמצעות phosphoinositide 3-kinase (PI3K), phosphoinositide-dependent kinase (PDK1) ומשפר PI3K (PIKE), מה שמוביל להגנה עצבית (איור 1) [45 ,46]. למרות ש-mGluRs מקבוצה I נקשרים ל-G q/11, ביטוי יתר של קולטנים אלו הראה צימוד גם ל-G s ו-G i/o. באופן דומה, הוכח כי mGluR1a מתקשר ל-G i/o, מה שמוביל לגירוי cAMP בתאי שחלת אוגר סיני (CHO) המובעים מדי [47]. דוגמה זו מציעה כי mGluRs מקבוצה I יכולים להתחבר למגוון של חלבוני G, והבנתם עשויה לחשוף מנגנוני קולטן אנדוגניים בצורה מקומית, מה שיכול להוביל להבנת מנגנוני הקולטן הללו גם in vivo.

יתר על כן, קבוצה I mGluRs גם מווסתת את מפל האותות של ERK דרך IP3- מגורה של Ca2 Plus, חלבוני הומר ו-Pyk2 [48,49]. הפעלת ERK חשובה לאיפונון של צמיחת תאים, התמיינות והישרדות, כמו גם הגדלה של גורמים נוירוטרופיים כגון גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) [50], מה שמעיד על הגנה עצבית בתיווך mGluR בקבוצה I יכולה להסתמך על הפעלה של איתות ERK. עם זאת, כפי שנדון לעיל, mGluR5 מתבטא בצורה גבוהה יותר בתאי גליה מאשר בנוירונים, במיוחד באסטרוציטים (איור 2), שם הם יוצרים קומפלקסים עם IP3 ומגדילים את Ca2 פלוס התוך תאי כדי להקל על שחרור הגלוטמט ולתרום לאפופטוזיס של אסטרוציטים [ 51–54]. מחקרים מצאו גם שהפעלת mGluR5 באסטרוציטים בקליפת המוח וההיפוקמפוס יכולה לעורר מסלולי MAPK ואותות PLD [55,56]. הפעלה סלקטיבית של mGluR5 על ידי אגוניסט מעכבת הפעלה של מיקרוגליה ודלקת עצבית ונוירוטוקסיות הקשורה באמצעות מסלול המרת אותות G q [57].

קבוצה I mGluR חוסר רגישות וסחר

GPCRs רבים עוברים דה-סנסיטיזציה באמצעות הפעלה של מסלול השליח השני כדי להגן על הקולטנים מפני גירוי יתר ממושך. חוסר רגישות נובע מניתוק של GPCR ספציפי מחלבון ה-G המעורב בהתאמה. מספר מנגנוני דה-סנסיטיזציה של GPCR הוערכו, והתצפיות מצביעות על כך שהתהליך תלוי במספר עובדות, כולל סוג הקולטן, סוג הליגנד וסוג המערכת [59-61]. זרחון ממלא חלק מכריע בחלק מהסנסיטיזציה של GPPCR; זרחון מוביל את הקולטן להיקשר לחלבוני מתאמים, כגון -arrestin, מה שמפריע לצימוד G-protein ומוביל ליצירת מסלול השליח השני [59]. עבור אחרים, לאנדוציטוזיס ממלא תפקיד מכריע בדה-סנסיטיזציה [61].

עד כה נבדקו מספר דה-סנסיטיזציות תלויות-קינאז של mGluRs מקבוצה I, ונראה כי PKC חשוב בדה-סנסיטיזציה בתיווך אגוניסט של mGluRs מקבוצה I. לדוגמה, זרחון של mGluR1a על ידי PKC מוביל לחוסר רגישות של הקולטן [62]. באופן מעניין, הוכח שהפעלה של PKC משפיעה על מסלול mGluR1 המזוהה עם G q, אך היא אינה משפיעה על הצימוד של הקולטן למסלול cAMP. נתונים אלה מצביעים על דה-רגישות סלקטיבית של mGluR1 באמצעות הפעלת PKC [10]. חוסר הרגישות של mGluR5 נחקר היטב ולא mGluR1. נוכחותם של מספר שרידי סרין/תרונין ב-mGluR5 מעורבת ככל הנראה בתהליך דה-סנסיטיזציה בתיווך PKC. ל-mGluR5 יש אתר קשירה לקלמודולין, ובמצב הבסיסי, קלמודולין מקיים אינטראקציה עם mGluR5 באזור אתרי שאריות חומצות האמינו S881 ו-S890 של הקולטן, והוכח כי PKC מזרחן את שני אתרי הקשירה הללו [63]. בניגוד לעיכוב בתיווך PKC של קשירת קלמודולין ל-mGluR5 באמצעות זרחון, קלמודולין יכול לעכב זרחון תלוי-PKC של הקולטן [64]. נתונים אלו מצביעים על כך שזרחון תלוי PKC וקשירת קלמודולין מאזנים זה את זה. PKA, חלבון קינאז שני תלוי במסנג'ר, מראה את ההשפעה ההפוכה על תהליך דה-סנסיטיזציה של mGluR מקבוצת I. הפעלת PKA גורמת לניתוק של חלבוני מתאמים מקצה ה-C של הקולטן ומובילה לעיכוב של אנדוציטוזיס של הקולטן ולדה-סנסיטיזציה תלויה אגוניסט של mGluR1 [62]. עבור חוסר רגישות רבים של GPCR, קינאזות קולטן מצמדות חלבון G (GRK) ממלאות תפקיד מכריע. זרחון בתיווך GRK של שיירים ספציפיים של הקולטן מביא לקישור של -arrestin המנתק את הקולטן מחלבוני ה-G המתאימים [59-61]. הוצע על ידי מספר מחקרים ש-GRKs יכולים לווסת את חוסר הרגישות של שני חברי הקבוצה I mGluR כאשר הם מתבטאים בצורה הטרולוגית בתאי HEK293 ונוירונים ראשוניים [65-67]. GRK2 היה מעורב בתהליך דה-סנסיטיזציה של mGluR1 ו-mGluR5, שנראה כבלתי תלוי בזרחון [66,68]. לעומת זאת, GRK4 הראה חוסר רגישות סלקטיבי של mGluR1 בנוירוני Purkinje המוחיים אך לא mGluR5 [67]; כמו כן, GRK5 משפיע על מחזור Purkinje המתווך ב-mGluR1- [69]. מכיוון ש-GRKs בדרך כלל אינם מוגבלים לסגוליות המצע שלהם, זה היה מאתגר למצוא שינוי שיורי בתיווך GRK ב-mGluRs מקבוצה I.

תוספי Cistanche

הפניות

1. Ferraguti, F.; קרפלדי, ל. Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Receptor: מושגים ונקודות מבט נוכחיות. פרמקול. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. ג'קריה, מ.; פארק, ש'-י'; האקה, אני; קרתיוואשן, ג. קים, I.-S.; Ganesan, P.; צ'וי, ד.-ק. פגיעה הנגרמת על ידי חומר נוירוטוקסי במודל של מחלות ניווניות: התמקדות במעורבות של קולטני גלוטמט. חֲזִית. מול. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. דינגלדין, ר.; בורחס, ק.; בואי, ד.; Traynelis, SF תעלות יוני קולטן גלוטמט. פרמקול. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. אבולוציה, מבנה ומנגנון הפעלה של קולטנים ממשפחת 3/C G-coupled. פרמקול. ת'ר. 2003, 98, 325–354.

5. ווילארד, SS; Koochekpour, S. Glutamate, קולטני גלוטמט ומסלולי איתות במורד הזרם. Int. ג'יי ביול. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. גרבר, יו.; גי, ג; Benquet, P. Metabotropic glutamate receptors: מסלולי איתות תוך תאיים. Curr. דעה. פרמקול. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. קולטני הגלוטמט המטאבוטרופיים: מבנה ותפקודים. נוירופרמקולוגיה 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; פירס, ר"ג; אולמו, RP; פרגוסון, SS קולטני גלוטמט מטבוטרופיים ומחלות ניווניות. פרמקול. מילון 2017, 115, 179–191.

9. עבדול-גאני, MA; Valiante, TA; קרלן, PL; Pennefather, PS קולטני גלוטמט מטבוטרופיים בשילוב עם ייצור IP3 מתווכים עיכוב של IAHP בנוירונים של גרגירים דנטאטים של חולדה. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. דהמי, ג"ק; פרגוסון, SS ויסות של איתות קולטן גלוטמט מטבוטרופי, דה-רגישות ואנדוציטוזיס. פרמקול. ת'ר. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD חשיפת הפונקציות של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים פרה-סינפטיים במערכת העצבים המרכזית. J. Pharmacol. Exp. ת'ר. 2001, 299, 12–20.

12. קאנג, י.; הנצ'קליף, סי; ורמה, א.; Vallabhajosula, S.; הוא, ב.; Kothari, PJ; פריור, ק.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT מראה הגברה של mGluR5 במחלת פרקינסון. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. ברג, ד.; גודו, ג'; טרנקוואלדר, סי; אגרט, ק.; Csoti, I.; סטורץ', א.; הובר, ה.; Morelli-Canelo, M.; סטמלו, מ.; ריס, ו.; et al. טיפול ב-AFQ056 בדסקינזיות הנגרמות על ידי levodopa: תוצאות של 2 מחקרים אקראיים מבוקרים. יום שני אי-סורד. 2011, 26, 1243–1250.

14. ארמנטרו, מ.-ת.; Fancellu, R.; נאפי, ג.; ברמנטי, פ.; Blandini, F. חסימה ממושכת של קולטני גלוטמט NMDA או mGluR5 מפחיתה ניוון nigrostriatal תוך גרימת שינויים מטבוליים סלקטיביים במעגלים הבסיסיים במודל מכרסמים של מחלת פרקינסון. נוירוביול. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. מחיר, ד"ל; רוקנשטיין, ע.; Ubhi, K.; Phung, V.; מקלין-לואיס, נ.; אסקיי, ד.; קרטייה, א.; ספנסר, ב.; פטריק, סי; Desplats, P.; et al. שינויים בביטוי ובאותות של mGluR5 במחלת Lewy Body ומודלים טרנסגניים של אלפא-סינוקליינופתיה - השלכות על רעילות אקזיטוטיות. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. ג'אנג, י.-נ.; פאן, י.-ק.; גו, ל.; יאנג, ה.-מ.; ז'אן, ש'-ש'; Zhang, H. Metabotropic glutamate receptor 5 מעכב דלקת מיקרוגליה הנגרמת על ידי סינוקאין כדי להגן מפני רעילות עצבית במחלת פרקינסון. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. וואנג, W.-W.; ג'אנג, X.-R.; Zhang, Z.-R.; וואנג, X.-S.; חן, ג'; חן, ש'-י'; Xie, C.-L. השפעות של אנטגוניסטים של mGluR5 על חולי פרקינסון עם דיסקינזיה הנגרמת על ידי L-Dopa: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של ניסויים מבוקרים אקראיים. חֲזִית. הזדקנות נוירוסקי. 2018, 10, 262.

18. קראב, מ.; ואן דר פרן, א.; וירסקרה, א.; הימלרייך, יו.; Baekelandt, V.; ואן לאיר, ק.; Casteels, C. השתנתה פוטנציאל הקישור של mGluR5 וריכוז גלוטמין במודל החולדות 6-OHDA של מחלת פרקינסון חריפה ודיסקינזיה הנגרמת על ידי לבודופה. נוירוביול. הזדקנות 2018, 61, 82–92.

19. מרטין, LJ; בלקסטון, תקליטור; הוגיניר, RL; מחיר, DL לוקליזציה סלולרית של קולטן גלוטמט מטבוטרופי במוח של חולדה. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. אייב, ט.; סוגיהארה, ח.; נאווה, ה.; שימוטו, ר.; מיזונו, נ.; Nakanishi, S. אפיון מולקולרי של קולטן מטבוטרופי גלוטמט חדש mGluR5 בצימוד לאינוזיטול פוספט/Ca2 פלוס המרת אותות. ג'יי ביול. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. הוברט, GW; פאקט, מ.; Smith, Y. לוקליזציה תת-תאית דיפרנציאלית של mGluR1a ו-mGluR5 ב-Substantia Nigra של חולדה וקוף. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. שיגמוטו, ר.; נומורה, ש.; אוהישי, ה.; סוגיהארה, ח.; נאקנישי, ש.; Mizuno, N. לוקליזציה אימונוהיסטוכימית של קולטן גלוטמט מטבוטרופי, mGluR5, במוח החולדה. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. רומנו, סי; ססמה, מ.א.; מקדונלד, CT; או'מאלי, ק'; ואן דן פול, אן; Olney, JW הפצה של פעילות חיסונית של קולטן גלוטמט מטבוטרופי mGluR5 במוח של חולדה. J. Comp. נוירול. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Inside story of Group I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. קטניה, MV; לנדוורמייר, GB; טסטה, ג; סטנדארט, ד.; פני, ג'; Young, A. קולטני גלוטמט מטבוטרופיים מווסתים באופן דיפרנציאלי במהלך ההתפתחות. מדעי המוח 1994, 61, 481–495.

26. לופז-בנדיטו, ג'; שימוטו, ר.; Fairén, A.; Luján, R. התפלגות דיפרנציאלית של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצה I במהלך התפתחות קליפת המוח של חולדה. סרב. קורטקס 2002, 12, 625–638.

27. רומנו, סי; ואן דן פול, אן; O'Malley, KL ביטוי התפתחותי מוקדם משופר של הקולטן המטאבוטרופי לגלוטמט mGluR5 במוח של חולדה: חלבון, גרסאות שחבור של mRNA והפצה אזורית. J. Comp. נוירול. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; לופז-בנדיטו, ג'; Lujan, R.; שימוטו, ר.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius תאי בקליפת העכבר המוקדמת לאחר לידה מבטאים באופן סלקטיבי קולטנים מטבוטרופיים לגלוטמט פונקציונליים. יורו J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Lujan, R.; נוסר, ז; רוברטס, JDB; שימוטו, ר.; Somogyi, P. Perisynaptic מיקום של קולטני גלוטמט מטאבוטרופיים mGluR1 ו-mGluR5 על דנדריטים ועמודים דנדריטים בהיפוקמפוס חולדה. יורו J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; קארים, פ.; קרלטון, SM; Iv, RWG קולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצה היקפית I מווסתים את ה-nociception בעכברים. נאט. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. ג'אנג, י.; חן, ק.; סלואן, ס"א; בנט, ML; Scholze, AR; אוקיף, ש.; Phatnani, HP; גוארניירי, פ.; Caneda, C.; רודריש, נ.; et al. מסד נתונים של תעתיק וריצוף RNA של גליה, נוירונים ותאי כלי דם של קליפת המוח. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. צוכיה, ד.; קונישימה, נ.; קמיה, נ.; Jingami, H.; Morikawa, K. תצוגות מבניות של הליבות הקושרות לליגנד של קולטן גלוטמט מטבוטרופי מורכב עם אנטגוניסט וגם גלוטמט ו-Gd 3 פלוס. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2002, 99, 2660–2665.

33. וו, ה.; וואנג, סי; גרגורי, KJ; האן, GW; צ'ו, HP; שיה, י.; ניסוונדר, CM; קטריץ', ו'; מיילר, י. צ'רזוב, ו'; et al. מבנה של קולטן גלוטמט מטבוטרופי מסוג GPCR Class C 1 קשור למאפנן אלוסטרי. מדע 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; אוקראסה, ק.; פאטל, JC; Serranovega, MJ; בנט, ק"א; קוק, RM; Errey, JC; ג'זאיירי, א'; חאן, ש.; תהן, ב.; et al. מבנה של תחום טרנסממברני מסוג GPCR מטאבוטרופי לקולטן גלוטמט 5. נאט. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; להעשיר, ג; Canela, EI; מלול, ג'; לואיס, סי; פרנקו, ר.; Ciruela, F. קולטן גלוטמט מסוג 1 Metabotropic מתמקם בשברי קרום פלזמה עשירים בצפיפות נמוכה ב-caveolin. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. פרנצ'סקוני, א.; קומארי, ר.; Zukin, RS ויסות של קבוצה I Metabotropic Receptor Glutamate Trafficking and Signal by the Caveolar/Lipid Raft Pathway. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. קומארי, ר.; קסטילו, סי; Francesconi, A. איתות תלוי אגוניסט על ידי קולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצה I מוסדר על ידי קשר עם תחומים ליפידים. ג'יי ביול. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. הרמנס, ע.; Challiss, J. תכונות מבניות, איתות ורגולטוריות של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצת I: קולטנים ממשפחת אב טיפוסיים C G-protein-coupled. Biochem. י' 2001, 359, 465–484.

39. לו, ו.-י.; שיונג, ז'-ג'; ליי, ש; אורסר, BA; דודק, ע.; בראונינג, MD; מקדונלד, JF G-חלבון צמוד קולטנים פועלים באמצעות חלבון קינאז C ו-Src כדי לווסת קולטני NMDA. נאט. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. אלאגרסמי, ש.; מרינו, MJ; רוזה, ST; גראו, ר.; Heinemann, SF; Conn, PJ הפעלה של קולטני NMDA הופכת חוסר רגישות של mGluR5 במערכות מקומיות ורקומביננטיות. נאט. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. היידינגר, ו'; Manzerra, P.; וואנג, XQ; שטראסר, יו.; יו, SP; Choi, DW; Behrens, MM קולטן מטבוטרופי לגלוטמט 1- גרם להוספה של זרם קולטן NMDA: תיווך דרך מסלול הקינאזות של משפחת Pyk2/Src בנוירונים בקליפת המוח. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. טו, י.צ; שיאו, ב.; יואן, JP; לנחן, א.א.; לאופרט, ק.; לי, מ.; לינדן, DJ; Worley, PF הומר קושר מוטיב חדש עשיר בפרולין ומקשר בין קולטני גלוטמט מטאבוטרופיים לקבוצה 1 עם קולטני IP3. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. טו, י.צ; שיאו, ב.; נייסביט, ש.; יואן, JP; פטרליה, ארס; בלם, פ.; דואן, א.; Aakalu, VK; לנחן, א.א.; שנג, מ.; et al. צימוד של מתחמי mGluR/Homer ו-PSD-95 על ידי משפחת Shank של חלבוני צפיפות פוסט-סינפטית. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. רונג, ר.; Ahn, J.-Y.; הואנג, ה.; נאגאטה, ע.; קלמן, ד.; Kapp, JA; טו, י; Worley, PF; סניידר, SH; Ye, K. PI3 kinase enhancer- הומר מורכב מצמד mGluR1 ל-PI3 kinase, מונע אפופטוזיס עצבי. נאט. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. הו, ל.; Klann, E. Activation of the Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mmmalian Target of Rapamycin Signaling Pathway נדרש לדיכאון ארוך טווח תלוי ברצפטור גלוטמט מטבוטרופי. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​ארמורי, א; Nakanishi, S. העברת אותות ומאפיינים פרמקולוגיים של קולטן גלוטמט מטבוטרופי, mGluRl, בתאי CHO שעברו טרנספקציה. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. מאו, ל.; יאנג, ל.; טאנג, ש; סמדני, ש.; ג'אנג, ג'; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c מקשר בין קולטן גלוטמט מטבוטרופי 5 למפלי חלבון קינאז של חלבון חוץ-תאי מנוירונים. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. ניקודמו, א.א.; פמפילו, מ.; Ferreira, LT; דייל, ל"ב; קרגן, ט.; ריביירו, FM; Ferguson, SS Pyk2 מנתקת איתות חלבון G של קולטן גלוטמט מטבוטרופי אך מקל על הפעלת ERK1/2. מול. מוח 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trophic Effect of Glutamate. Curr. חלק עליון. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. ביבר, ק.; לורי, דיג'יי; ברטל, א.; זומר, ב.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; ואן קלקר, ד'; Boddeke, HWGM ביטוי ואיתות של קולטני גלוטמט מטאבוטרופיים מקבוצה I באסטרוציטים ומיקרוגליה. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. מילר, ש.; רומנו, סי; Cotman, CW הגדלת גורם גדילה של קולטן מטבוטרופי גלוטמט מצמיד פוספואינוזיטיד באסטרוציטים בקליפת המוח. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. פסטי, ל.; וולטרה, א.; פוזאן, ט.; Carmignoto, P. תנודות סידן תוך-תאיות באסטרוציטים: צורה פלסטית מאוד דו-כיוונית של תקשורת בין נוירונים ואסטרוציטים במקום. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. ניסוונדר, ס"מ; קון, PJ קולטני גלוטמט מטבוטרופיים: פיזיולוגיה, פרמקולוגיה ומחלות. אננו. כומר פרמקול. טוקסיקול. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; מסגראו, ר.; סארי, ע.; Picatoste, F. Group I Metabotropic Glutamate Receptors מתווכים גירוי Phospholipase D באסטרוציטים מתורבת חולדות. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; קון, PJ זרחון של חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן בקליפת קליפת מוח מתורבתת על ידי גירוי של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. בירנס, KR; סטויקה, ב.; לואן, ד.; ריצ'יו, א.; דייויס, מ.; Faden, AI Metabotropic glutamate receptor 5 הפעלה מעכבת דלקת ונוירוטוקסיות הקשורות למיקרוגליה. גליה 2009, 57, 550–560.

57. יאקובלי, ל.; ברונו, ו'; סלבטורה, ל.; מלכיורי, ד.; גראדיני, ר.; Caricasole, א.; ברלטה, ע.; דה בלאסי, א.; Nicoletti, F. Native group-III metabotropic glutamate רצפטורים מחוברים למסלולי חלבון קינאז/פוספטידילינוזיטול-3-קינאז המופעלים על ידי מיטוגן. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL תפקידם של קולטנים קינאזות וארסטינים בחלבון G - ויסות קולטן מצמד. אננו. כומר פרמקול. טוקסיקול. 1998, 38, 289–319.

59. קלי, ע.; ביילי, סי; Henderson, G. מנגנונים סלקטיביים אגוניסטים של דה-רגישות GPCR. בר. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS מושגים מתפתחים באנדוציטוזיס של קולטן צמוד חלבון G: התפקיד בחוסר רגישות ובאותות של קולטן. פרמקול. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. פרנצ'סקוני, א.; Duvoisin, RM השפעות מנוגדות של חלבון קינאז C וחלבון קינאז A על איתות קולטן גלוטמט מטבוטרופי: דה-רגישות סלקטיבית של מסלול אינוזיטול טריפוספט/Ca 2 פלוס על ידי זרחון של תחום צימוד הקולטן-G חלבון. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF תפקידו של זרחון חלבון קינאז C ב-Desensitization המהיר של קולטן גלוטמט מטבוטרופי. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. מינאמי, ר.; ג'ינאי, נ'; Sugiyama, H. Phosphorylation ו-Calmodulin Binding של ה-Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 (mGluR5) הם אנטגוניסטיים במבחנה. ג'יי ביול. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. דייל, ל"ב; בהטצ'ריה, מ.; אנבורג, PH; מרדוק, ב.; בהטיה, מ.; נאקנישי, ש.; Ferguson, SS G חלבון צמוד קולטן קינאז דה-רגישות של קולטן גלוטמט מטבוטרופי 1A מגן מפני מוות תאי. ג'יי ביול. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. דייל, ל"ב; באבווה, אב; בהטצ'ריה, מ.; קלווין, DJ; Ferguson, SS Spatial-Temporal Pattern of Metabotropic Glutamate Receptor Inositol 1,4,5-Triphosphate, Calcium, and Protein Kinase C Oscillations: אין צורך בזרחון של קולטן תלוי חלבון קינאז C. ג'יי ביול. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. סורנסן, ס"ד; Conn, P. G. קינאזות קולטניות מצמודות לחלבון מווסתות תפקוד וביטוי של קולטן גלוטמט מטבוטרופי. נוירופרמקולוגיה 2003, 44, 699–706.

67. ריביירו, פ.; Ferreira, LT; פאקט, מ.; קרגן, ט.; דינג, ש; גרוס, ר.; פרגוסון, SS רגולציה בלתי תלויה בזרחון של דה-רגישות והפנמה של קולטן גלוטמט 5 מטבוטרופי על ידי רצפטור קינאז 2 של G חלבון בנוירונים. ג'יי ביול. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; סלבטורה, ל.; ד'אורבנו, ע.; סלה, ג.; Storto, M.; לאוני, ט.; דה בלאסי, א.; ניקולטי, פ.; Knopfel, T. הקולטן GRK4 של קולטן חלבון GRK4 מתווך דה-רגישות הומולוגית של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. יאמאסקי, ט.; Fujinaga, M.; קוואמורה, ק.; Furutsuka, K.; ננגקי, נ.; שימודה, י.; שיאומי, ש.; טאקי, מ.; השימוטו, ח.; Yui, J.; et al. שינויים דינמיים ב-Striatal mGluR1 אך לא ב-mGluR5 במהלך התקדמות פתולוגית של מחלת פרקינסון בחולדות טרנסגניות מסוג Alpha-Synuclein A53T: מחקר הדמיה רב-PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* and Dong-Kug Choi 1,3,*

1 המחלקה למדעי החיים השימושיים, בית ספר לתארים מתקדמים, תוכנית BK21, אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 מלבורן מרכז לחקר דמנציה, מכון פלורי למדעי המוח ובריאות הנפש, אוניברסיטת מלבורן, פארקוויל, VIC 3052, אוסטרליה

3 המחלקה לביוטכנולוגיה, המכללה למדעי הביו-רפואה והבריאות, מכון המחקר למחלות דלקתיות (RID), אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה

* התכתבות: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); טל.: פלוס 82-43-840-3905 (I.-SK); פלוס 82-43-840-3610 (D.-KC); פקס: פלוס 82-43-840-3872 (D.-KC)

† מחברים אלה תרמו באותה מידה לעבודה זו.