תובנות גנטיות על הקשר הסיבתי בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי

פעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי קשורים זה בזה. עם זאת, הקשרים הסיבתיים העומדים בבסיס הקשר זה עדיין אינם ברורים. פעילות גופנית יכולה לשפר את תפקודי המוח, אך קוגניציה בריאה עשויה גם לקדם מעורבות בפעילות גופנית. כאן, הערכנו את הקשרים הדו-כיווניים בין פעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי כללי באמצעות Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). נתוני האסוציאציות נשאבו משני מחקרי אסוציאציה רחבי קנה מידה רחבי הגנום (UK Biobank ו-COGENT) על פעילות גופנית מתונה, נמרצת וממוצעת (N= 91,084) ותפקוד קוגניטיבי (N{{6) שנמדדו באמצעות מד תאוצה. }},841).

המוח הוא מערכת העצבים המרכזית של גוף האדם, אשר אחראית על אחריות חשובה ביותר, כגון ויסות ובקרה של חשיבה, תחושה והתנהגות. בין תפקודי המוח, חשיבות הזיכרון מובנת מאליה, מכיוון שהוא מקום מושבה של נשמתנו האנושית.

זיכרון הוא הבסיס ליכולת החשיבה האנושית ולאחסון ושחזור יעילים של חוויה אינדיבידואלית. הקשרים הסינפטים בנוירונים של המוח יוצרים רשת נוירונים, והיווצרות רשת זו מספקת את הבסיס החומרי הבסיסי להיווצרות הזיכרון. יחד עם זאת, קיים קשר בלתי נפרד בין הפעילות התפקודית של המוח ליכולת הזיכרון.

מחקרים מראים שאופטימיזציה של תפקודים מוחיים מרובים יכולה לעזור לשפר את הזיכרון. לדוגמה, פעילות גופנית ושינה מספקת יכולים לשפר את חילוף החומרים במוח ולקדם את חיוניות המוח; תזונה מאוזנת יכולה לעזור לענות על צורכי האנרגיה של המוח ולהגן על נוירונים; קריאה ולמידה יכולים לשפר את יכולת החשיבה ואת תפקוד הזיכרון של המוח; חוויה רגשית יכולה לעורר את חיוניות המוח, לשפר את שימור הזיכרון; אינטראקציה חברתית יכולה לשפר את התיאום והסתגלות של המוח, ולעזור לשפר את יכולת הזיכרון להתנגד להפרעות.

בנוסף, הקשר בין תפקוד המוח לזיכרון כרוך גם בבעיות פיזיות ונפשיות שונות. לדוגמה, המוח הוא המווסת של הרגשות. אם הרגשות יצאו מאיזון, זה ישפיע על השידור הרגיל של אותות מוח ויוביל לירידה בזיכרון; ההתנגדות והזיכרון של המוח עשויים להיות מושפעים גם ממחלות שונות, כגון מחלת אלצהיימר.

לכן, הגנה ואופטימיזציה של תפקוד המוח היא דרך יעילה לשיפור הזיכרון האנושי. פעילות גופנית פעילה, תזונה מאוזנת, יותר לימודים ואינטראקציה חברתית, וגישה שמחה, רגועה וחיובית הם כולם דרכים יעילות לעזור לבני אדם לקבל זיכרון טוב יותר. רק מוח בריא יכול להפוך אותנו לחכמים וטובים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של בשר טחון מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה, פוליסכרידים, פלבנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים שונות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

לאחר תיקון Bonferroni, ראינו קשרים משמעותיים של LHC-MR המצביעים על כך שחלק מוגבר של שניהם בינוני (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) ופעילות גופנית נמרצת (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0.37], P= 0.007) להוביל לתפקוד קוגניטיבי מוגבר. לעומת זאת, לא מצאנו עדות להשפעה סיבתית של פעילות גופנית ממוצעת על התפקוד הקוגניטיבי, ולא מצאנו עדות להשפעה סיבתית הפוכה (תפקוד קוגניטיבי על כל מדדי פעילות גופנית). ממצאים אלו מספקים ראיות חדשות התומכות בתפקיד המועיל של פעילות גופנית מתונה ונמרצת (MVPA) על תפקוד קוגניטיבי.

מחקרי חתך ואורך מרובים הראו שפעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי קשורים זה בזה מאוד ויורדים במהלך החיים1-5. עם זאת, העדויות לסיבתיות של קשר זה נותרו לא ברורות. תוצאות קודמות הראו שפעילות גופנית יכולה לשפר את התפקוד הקוגניטיבי6-12, אך מחקרים אחרונים הראו גם שמיומנויות קוגניטיביות מתפקדות היטב יכולות להשפיע על מעורבות בפעילות גופנית1,13-20.

מספר מנגנונים יכולים להסביר כיצד פעילות גופנית, במיוחד בעצימות מתונה, משפרת את התפקוד הקוגניטיבי הכללי12,21-27. לדוגמא, פעילות גופנית יכולה להגביר את הפלסטיות המוחית, אנגיוגנזה, סינפטוגנזה ונוירוגנזה בעיקר באמצעות וויסות של גורמי גדילה (למשל, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח; BDNF)23,24,26.

בנוסף, ההפעלה החוזרת ונשנית של תפקודים מוחיים מסדר גבוה יותר (למשל, תכנון, עיכוב והיגיון) הנדרשת כדי לעסוק בפעילות גופנית עשויה לתרום לשיפור התפקודים הללו. בתורו, מנגנונים אחרים יכולים להסביר כיצד תפקוד קוגניטיבי עשוי להשפיע על פעילות גופנית. לדוגמה, תפקוד קוגניטיבי עשוי להידרש כדי לנטרל את המשיכה האוטומטית לצמצום המאמץ ובכך להשפיע על יכולתו של אדם לעסוק בהתנהגות פעילה פיזית-31. יש לציין כי מנגנונים אלו אינם סותרים זה את זה ולכן עלולים להוביל ליחסים מחזקים דו-כיוונית (כלומר, לולאת משוב חיובי) בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי32. לפיכך, ישנו הסבר מכניסטי התומך תיאורטית בקשר בין פעילות גופנית מתונה לתפקוד קוגניטיבי.

למרות שמחקרים אלה מצביעים על משחק גומלין פוטנציאלי מועיל הדדי בין פעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי לאורך תוחלת החיים, ממצאים אלה נובעים בעיקר מעיצובי תצפית ושיטות אנליטיות שאינן יכולות לשלול באופן מלא את ההשפעה של מבלבלים חברתיים, התנהגותיים וגנטיים. ניסויים הממזערים את הבלבול הפוטנציאלי הללו נערכו33, הם התבססו בדרך כלל על גדלי מדגם קטנים (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR היא שיטה אפידמיולוגית שבה ההורשה האקראית של השונות הגנטית נחשבת לניסוי טבעי להערכת ההשפעה הסיבתית הפוטנציאלית של גורם סיכון שניתן לשינוי (חשיפה) על תוצאות הקשורות לבריאות בתכנון תצפיתי. MR מסתמך על ההנחה כי וריאנטים גנטיים הקשורים לחשיפה מכיוון שהם מוקצים באופן אקראי בעת ההתעברות, קשורים פחות לגורמי סיכון אחרים שעלולים להוות מבלבלים את הקשר בין החשיפה לתוצאה, והם חסינים מפני סיבתיות הפוכה מכיוון שמחלות או לתוצאות הקשורות לבריאות אין השפעה הפוכה על וריאנטים גנטיים. בהתאם לכך, אם חשיפה (למשל, פעילות גופנית) משפיעה באופן סיבתי על תוצאה (למשל, תפקוד קוגניטיבי), הווריאציות הגנטיות המשפיעות על חשיפה זו צפויות להשפיע על התוצאה במידה פרופורציונלית אם לא קיים מסלול נפרד שבאמצעותו וריאנטים גנטיים אלו יכולים להשפיע על התוצאה32. במילים אחרות, וריאנטים גנטיים הקשורים לחשיפה של עניין יכולים לשמש מכשירים (או פרוקסי) להערכת הקשר הסיבתי לתוצאה (ראה איור 1 להמחשה רעיונית של שיטת MR).

השתמשנו בשיטת MR חדשה שפותחה והראתה כוח משופר כדי להעריך בו-זמנית את ההשפעות הסיבתיות הדו-כיווניות בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי36. בתכנון MR של שתי דגימות, ניתן להשיג מכשירים גנטיים מסטטיסטיקות סיכום של מחקרי אסוציאציה לא חופפים בקנה מידה גדול של גנום רחב (GWAS). כלומר, ניתן לקבל את המכשירים הגנטיים לחשיפה ואת המכשירים הגנטיים לתוצאה ממחקרים נפרדים. זהו יתרון יוצא דופן להערכת הקשרים הסיבתיים בין שתי תכונות (למשל, תפקוד קוגניטיבי ופעילות גופנית) מכיוון שאין צורך בהכרח להעריך תכונה בשתי הדגימות37. כאן, ההערכות הסיבתיות עוצבו על סמך סטטיסטיקות סיכום זמינות לאחרונה מ-GWAS בקנה מידה גדול של פעילות גופנית שנמדדה באמצעות מד תאוצה38, ותפקוד קוגניטיבי כללי39,40.

המחקר הנוכחי התמקד בתפקוד קוגניטיבי כללי המוערך מתוך סוללה של מבחנים נוירופסיכולוגיים (למשל, משימת זיכרון עבודה N-Back, מבחן Stroop, סולם אינטליגנציה למבוגרים של Wechsler)41,42. למרות שהשפעת הפעילות הגופנית על סוגים שונים של תפקודים קוגניטיביים עשויה להיות שונה, מבחנים קוגניטיביים המודדים את התפקודים השונים הללו מניבים תוצאות בקורלציה גבוהה באדם נתון, ומעריכים את התפקוד הקוגניטיבי הכללי רלוונטי ביותר.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 מילי-כבידה (מ"ג) ו<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

שיטות

מקורות מידע ומכשירים.

מחקר זה השתמש בסטטיסטיקה של סיכום GWAS לא מזוהה ממחקרים מקוריים שאושרו על ידי ועדות אתיקה רלוונטיות. המחקר הנוכחי אושר על ידי ועדת האתיקה של קנטון ז'נבה, שוויץ (CCER-2019–00,065). הנתונים הזמינים ברמת הסיכום התבססו על 257,841 דגימות לתפקוד קוגניטיבי כללי ו-91,084 דגימות לפעילות גופנית מבוססת מד תאוצה. גילאי המשתתפים נע בין 40 ל-69 שנים בביובנק הבריטי ובין 8 ל-96 שנים בקונסורציום COGENT.

פעילות גופנית.

פעילות גופנית שנמדדה מד תאוצה הוערכה על סמך נתונים סטטיסטיים מסכם מ-GWAS38 עדכני, המנתח נתוני פעילות גופנית מבוססי מד תאוצה מה-Biobank הבריטי. ב-Biobank של בריטניה, כ-100,000 משתתפים לבשו מד תאוצה תלת-צירי (Axivity AX3) שנלבש בשורש כף היד, שהוגדר לתעד נתונים למשך שבעה ימים. אנשים עם פחות מ-3 ימים (72 שעות) של נתונים או שאין להם נתונים בכל תקופה של 1-שעות של מחזור 24-שעות או שלא ניתן היה לכייל את מד התאוצה עבורם, לא נכללו. נתונים עבור מקטעים ללא שחיקה, מוגדרים כאפיזודות נייחות עוקבות גדולות או שווה ל-60 דקות כאשר לכל שלושת הצירים הייתה סטיית תקן<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 מ"ג ו<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

באשר לשני מדדי הפעילות הגופנית האחרים, חלקי התאוצות התואמים לפעילות גופנית מתונה ונמרצת התקבלו על ידי הפעלת GWAS חדשה על נתוני התאוצה המפורקים מה-Biobank הבריטי באמצעות תוכנת BGENIE53. הפנוטיפ לפעילות גופנית מתונה הוגבל לגדלים של תאוצה שנעו בין 100 ל<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

תפקוד קוגניטיבי כללי.
תפקוד קוגניטיבי כללי הוערך בהתבסס על נתונים סטטיסטיים מסכם מ-GWAS עדכני המשלב נתונים קוגניטיביים וגנטיים מה-Biobank של בריטניה וקונסורציום COGENT (N=257,841)39. הפנוטיפים של קבוצות אלו מתאימים היטב למטא-אנליזה מכיוון שהמתאם הגנטי הזוגי שלהם גבוה40. ב-Biobank של בריטניה (nmax=222,543) המשתתפים התבקשו להשלים 13 שאלות רב-ברירות שהעריכו חשיבה מילולית ומספרית. עבור חשיבה מילולית, שאלה טיפוסית הייתה "ניצן הוא לגדל את מה שילד הוא ל...?", והתשובות האפשריות שהוצגו למשתתפים היו "לגדול", "להתפתח", "לשפר", "מבוגר" או "זקן". עבור נימוק מספרי, שאלה טיפוסית הייתה "150...137...125...114...104... מה בא אחר כך?" כאשר תשובות אפשריות הן "96", "95", "94", "93" או "92"39. ציון ההיגיון המילולי והמספרי התבסס על מספר השאלות שנענה נכון תוך מגבלת זמן של שתי דקות. כל משיב ניגש למבחן עד ארבע פעמים. בדיקה זו תוכננה כמדד לאינטליגנציה נוזלית. הפנוטיפ מורכב מהממוצע של הציון הסטנדרטי על פני אירועי המדידה עבור משתתף נתון. בקונסורציום COGENT (nmax=35,298), תפקוד קוגניטיבי כללי נגזר סטטיסטית מניתוח מרכיבים עיקריים של ציונים בודדים בסוללת מבחן נוירופסיכולוגי, כגון משימת זיכרון העבודה המילולי או המרחבי N-Back, מבחן Stroop , מבחן יצירת השבילים, או סולם האינטליגנציה למבוגרים של וכסלר41. פרטים על סוללת הבדיקה זמינים בחומר המשלים של Davies et al.42. ראוי לציין, Davies et al.42 הדגימו ששני מרכיבי תפקוד קוגניטיבי כללי שהופקו מקבוצות שונות של מבחנים קוגניטיביים באותם משתתפים מציגים מתאם גבוה, תוך התייחסות לעובדה שקבוצות שונות הסתמכו על מבחנים קוגניטיביים שונים. לפיכך, הפנוטיפ מעריך את התפקוד הקוגניטיבי הכולל והוא בלתי משתנה יחסית לסוללה בשימוש וליכולות קוגניטיביות ספציפיות שהוערכו. נתוני COGENT אלה ששימשו להערכת תפקוד קוגניטיבי כללי שימשו גם במחקר GWAS אחר40. ה-GWAS זיהה 226 SNPs משמעותיים בלתי תלויים בכל הגנום, עם תורשה מבוססת SNP של 20%.

ניתוח סטטיסטי.

MR היא גישה סטטיסטית להסקת סיבתיות שיכולה להתגבר על החולשות של מחקרים תצפיתיים מסורתיים. אומדני השפעה מבוססי MR מסתמכים על שלוש הנחות עיקריות56, הקובעות שמכשירים גנטיים (i) קשורים מאוד לחשיפה (הנחת רלוונטיות), (ii) אינם תלויים בגורמים מבלבלים של הקשר בין חשיפה לתוצאה (הנחת עצמאות), ו-( iii) אינם קשורים לתוצאה המותנית בחשיפה ובבלבולים פוטנציאליים (הנחת הגבלת אי הכללה). GWAS בעל עוצמה טובה מציעה מכשירים גנטיים מרובים הקשורים מאוד לחשיפות מעניינות (תפקוד קוגניטיבי או פעילות גופנית במקרה שלנו), מה שמאמת את הנחת הרלוונטיות. כל אחד מהווריאציות הגנטיות (המכשירים) הללו מספק אומדן השפעה סיבתית של החשיפה על התוצאה, שניתן לשלב אותה בתורה באמצעות מטה-אנליזה באמצעות שקלול הפוך-שונות (IVW) כדי לקבל אומדן כולל.

ההנחות השניות והשלישיות ניתנות לאימות בקלות ויכולות להיות מופרות במקרה של מבולבל תורשתי המשפיע על קשר החשיפה לתוצאה ומטה את האומדן הסיבתי. מבלבלים כאלה יכולים להוליד מכשירים עם השפעות פרופורציונליות על החשיפה והתוצאה, ומכאן להפר את ההנחה של חוזק מכשיר בלתי תלוי בהשפעה ישירה (InSIDE) המחייבת את עצמאות החשיפה והשפעות תוצאה ישירות. היו מספר הרחבות לשיטת IVW הנפוצה של ניתוח MR, כולל MR-Egger, המאפשרת פלייוטרופיה כיוונית של המכשירים וניסיונות לתקן את אומדן הרגרסיה הסיבתית. הרחבות אחרות, כמו האומדנים החציוניים והמבוססים על מצב, מניחות שלפחות מחצית מהמכשירים הגנטיים או ה"שכיחים" ביותר הם תקפים/לא פליאוטרופיים. עם זאת, למרות ההרחבות הללו וההנחות הרגועות, כל שיטות ה-MR הקלאסיות הללו הן בעלות עוצמה נמוכה במיוחד ועדיין סובלות משתי מגבלות עיקריות. ראשית, הם משתמשים רק בתת-קבוצה של סמנים כמכשירים (סמנים משמעותיים בכל הגנום), מה שלעתים קרובות מדלל את הקשר האמיתי בין תכונות. שנית, הם מתעלמים מנוכחותו של מבלב פוטנציאלי תורשתי סמוי של הקשר בין חשיפה לתוצאה (למשל, מדד מסת הגוף, הישגים לימודיים, רמת פעילות גופנית בעבודה או חסך חומרי).

LHC-MR משתמש גם בסטטיסטיקות סיכום GWAS 36, אך חשוב מכך, שיטה חדשה זו משתמשת כראוי בסמנים גנטיים רחבי הגנום כדי להעריך השפעות סיבתיות דו-כיווניות, תורשה ישירה והשפעות מבלבלים תוך התחשבות בחפיפת דגימות. ניתן להתייחס ל-LHC-MR כהרחבה של רגרסיית ציון חוסר שיווי המשקל של קישור (LDSC) 57, שנועדה להעריך תורשתיות תכונה, בכך שהיא מדגמנת את כל השפעות הסמן הגנטי כאקראיות, אך בנוסף מעריכה השפעות סיבתיות דו-כיווניות, כמו גם פרמטרים אחרים. LHC-MR מרחיב את ה-MR הדו-דגימות הסטנדרטי על-ידי מודל של מבלב תורשתי סמוי (לא מדוד) המשפיע על תכונות החשיפה והתוצאה. זה מאפשר ל-LHC-MR להבדיל בין SNP על סמך השיוך המשותף שלהם לזוג תכונות ולהבחין בין בלבול תורשתי שמוביל לקורלציה גנטית לסיבתיות בפועל. לפיכך, ההשפעה הסיבתית הדו-כיוונית הבלתי-משוחדת בין שתי התכונות הללו נאמדת בו-זמנית יחד עם השפעת המבלבל על כל תכונה (איור 2א, ב). מסגרת ה-LHC-MR, עם המסלולים המרובים שלה שדרכם SNPs יכולים להשפיע על התכונות, כמו גם ההפרשה שלה להשפעות אפס, הופכות את LHC-MR לדייק יותר בהערכת השפעות סיבתיות בהשוואה לשיטות MR סטנדרטיות (כלומר, MR egger, חציון משוקלל , שונות הפוכה משוקללת, מצב פשוט ומצב משוקלל).

פונקציית הסבירות ל-LHC-MR, שנגזרת מתערובת של מסלולים שונים שדרכם יכולים להשפיע ל-SNPs רחבי הגנום (שפועלים על החשיפה, התוצאה, המבלבל או השילובים של שלושת אלה), היא לאחר מכן ביצע אופטימיזציה של ערכי התחלה אקראיים עבור הפרמטרים שהוא יכול להעריך. האופטימיזציה של פונקציית הסבירות מניבה אז את ערך הסבירות המקסימלית (MLE) עבור קבוצה של פרמטרים משוערים, כולל ההשפעה הסיבתית הדו-כיוונית בין החשיפה לתוצאה וכן את עוצמת השפעת המבלבל על כל אחת משתי התכונות הללו. השגיאות הסטנדרטיות של כל אחד מהפרמטרים שנאמדו באמצעות LHC-MR התקבלו על ידי יישום הליך jackknife בלוק שבו אפקטי ה-SNP מחולקים לבלוקים, וה-MLE מחושב שוב באופן עזוב-אחד-בלוק-אאוט. לאחר מכן ניתן לחשב את השונות של ההערכות מתוצאות האופטימיזציות השונות של MLE. יתר על כן, ההערכות הסיבתיות שהתקבלו מ-LHC-MR הן בסולם של הבדל תוצאה של סטיית תקן (SD) אחת עם שינוי חשיפה של 1 SD עקב השימוש בסטטיסטיקות סיכום מתוקננות עבור שתי התכונות.

ניתוח רגישות שבו בוצע התאמה נוספת של המודל לרמת הדיווח העצמי הבסיסי של פעילות גופנית בעבודה, הליכה או עמידה בעבודה ו- Townsend Deprivation Index נערך.

פעילות גופנית ממוצעת ותפקוד קוגניטיבי כללי.

LHC-MR המיושם על נתונים סטטיסטיים מסכם השייכים לדגם 1 לא הראה ראיות להשפעה סיבתית פוטנציאלית של פעילות גופנית ממוצעת על תפקוד קוגניטיבי (b=0.245, CI95% =[-0 .01,0.50], P{{10}}.065) (טבלה 1, איור 3) וללא ראיות להיפך השפעה סיבתית (b=-0.145, CI95%.=[-0.26,-0.03], P=0.013 [ =0.008]). באופן דומה, שיטות MR סטנדרטיות כגון IVW, MR Egger, חציון משוקלל, מצב פשוט ומצב משוקלל הניבו הערכות סיבתיות לא מובהקות לשני הכיוונים (טבלה 2), תוך שימוש ב-129 פולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) משמעותיים לכל אורך הגנום. תפקוד קוגניטיבי ו-6 SNPs להאצה ממוצעת.

פעילות גופנית מתונה ותפקוד קוגניטיבי כללי.

LHC-MR שהוחל על חלק התאוצות התואם לפעילות גופנית מתונה הראה השפעה סיבתית חיובית פוטנציאלית של פעילות גופנית מתונה על תפקוד קוגניטיבי גבוה יותר (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (טבלה 1, איור 3). לא מצאנו ראיות להשפעה הסיבתית ההפוכה (b=-0.071, CI95%.=[-0.15, 0.01], P{{23} }.078 [ =0.008]). כפי שנמצא בפעילות גופנית ממוצעת, לא הייתה עדות לנוכחות של מבלב תורשתי. שיטות MR סטנדרטיות הניבו הערכות סיבתיות לא מובהקות לשני הכיוונים (טבלה 2).

פעילות גופנית נמרצת ותפקוד קוגניטיבי כללי.

LHC-MR שהוחל על חלק התאוצות התואם לפעילות גופנית נמרצת על תפקוד קוגניטיבי הראה השפעה סיבתית חיובית פוטנציאלית של פעילות גופנית נמרצת על תפקוד קוגניטיבי רב יותר (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (טבלה 1, איור 3). לא מצאנו ראיות להשפעה הסיבתית ההפוכה (b=-0.031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). כפי שנמצא בפעילות גופנית ממוצעת ומתונה, לא הייתה עדות לנוכחות של מבלב תורשתי. יש לציין, המקדם של השפעה סיבתית זו היה חלש יותר מבחינה איכותית מזה של ההשפעה הסיבתית של פעילות גופנית מתונה על התפקוד הקוגניטיבי (b=0.22 לעומת b=0.32). שיטות MR סטנדרטיות הניבו הערכות סיבתיות לא מובהקות לשני הכיוונים (טבלה 2).

ניתוחי רגישות.

בדקנו מודל נוסף שבו נעשתה התאמה נוספת לרמת הדיווח העצמי הבסיסית של פעילות גופנית בעבודה, הליכה או עמידה בעבודה, ואת מדד הקיפוח של Townsend. LHC-MR המיושם על נתונים סטטיסטיים מסכם שהופיעו ממודל שני זה הראו תוצאות עקביות עם אלו של המודל הראשון (b=0.22, CI95% =[-0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 ו-b=-0.090, CI95% =[-0.23 ,0.05], P=0.200, בהתאמה). שני המודלים לא הראו שום עדות לנוכחות של מבלב תורשתי. בשל הדמיון בתוצאות בין המודלים הללו, לא ערכנו מודל שני זה על פעילות גופנית מתונה ונמרצת.

דִיוּן

ממצאים עיקריים.

מחקר זה השתמש בשיטה גנטית המספקת ראיות לקשרים סיבתיים משוערים כדי לחקור את הקשרים הדו-כיווניים בין פעילות גופנית מבוססת מד תאוצה ותפקוד קוגניטיבי כללי. בהסתמך על GWAS בקנה מידה גדול, מצאנו עדויות להשפעות סיבתיות אפשריות, המצביעות על כך שרמות גבוהות יותר של פעילות גופנית מתונה ונמרצת מובילות לתפקוד קוגניטיבי מוגבר. בכיוון ההפוך, לא ראינו עדויות להשפעה סיבתית של תפקוד קוגניטיבי על פעילות גופנית. לפיכך, המחקר שלנו מצביע על השפעה חיובית של פעילות גופנית מתונה ונמרצת על התפקוד הקוגניטיבי אך אינו מספק עדות לכך שתפקוד קוגניטיבי מוגבר מקדם מעורבות בפעילות גופנית רבה יותר.

השוואה למחקרים קודמים

סקירות קודמות ומטה-אנליזות של מחקרים תצפיתיים הראו השפעה מועילה של פעילות גופנית על תפקוד קוגניטיבי 6,9,10,27. עם זאת, העדויות שנבעו ממחקרי התערבות היו לא חד משמעיים 11,12,14-16,58. נטען כי ניתן לייחס חוסר עקביות אלו בעיקר לכלים הספציפיים לתכנון המשמשים להערכת פעילות גופנית 14. באופן ספציפי, מחקרים תצפיתיים רבים מסתמכים על מדדים מדווחים עצמיים של פעילות גופנית, בעוד שמחקרי התערבות מסתמכים לרוב על פעילות גופנית הנמדדת באמצעות מד תאוצה. , או שאנשים מתאמנים בתנאים מנוטרים. במילים אחרות, ייתכן שהופיעו עדויות להשפעה חיובית של פעילות גופנית על תפקוד קוגניטיבי במחקרים תצפיתיים בגלל אופי הדיווח העצמי של המדדים שבהם הם השתמשו בדרך כלל. עם זאת, במחקר שלנו, התוצאות מבוססות על פעילות גופנית שהוערכה על ידי מד תאוצה, ובכך שוללת חלקית את ההסבר הזה. לכן, הממצאים שלנו תומכים עוד יותר בספרות שהדגימה תפקיד מגן של פעילות גופנית על תפקוד קוגניטיבי והרחיבה אותה על ידי כך באמצעות מדד המבוסס על מד תאוצה.

יש לציין, התוצאות שהתקבלו מ-LHC-MR היו שונות מאלו שהתקבלו בשיטות MR סטנדרטיות. לפחות שלושה הבדלים מרכזיים בשיטות יכולים להסביר את הפער הזה: i) MR סטנדרטי משתמש רק בסמנים משמעותיים רחבי הגנום, ii) MR סטנדרטי מוטה במקרה של חפיפת דגימות (כפי שקורה במחקר זה) ומכאן שאומדן עשוי להיות מוטה כלפי המתאם התצפיתי, וכן iii) LHC-MR מדגמן במפורש פליאוטרופיה מתואמת, בניגוד ל-MR סטנדרטי. בהתאם לכך, התוצאות שלנו שהתקבלו מ-LHC-MR צפויות להיות חזקות יותר מאלה שהתקבלו מ-MR סטנדרטי. מכיוון ש-LHC-MR לא הצליח למצוא ראיות לנוכחות של מבלב תורשתי, פליאוטרופיה בקורלציה היא פחות סביר, או שייתכן שיש מספר מבלבלים עם השפעות הפוכות המבטלות זה את זה. ממצא זה מדגיש שהסיבה העיקרית להבדל בין שיטות LHC-MR לשיטות MR קלאסיות היא כוח סטטיסטי. לבדיקת ההשפעה הסיבתית ההפוכה (הכרה על פעילות גופנית), היו לנו מכשירים רבים זמינים, שהבטיחו שכל שיטות ה-MR היו מועצמות היטב ומניבות את אותה מסקנה (אפקט אפס). האפקט קדימה (פעילות גופנית על קוגניציה) הסתמך רק על כמה מכשירים (חלשים), מה שהפך את שיטות ה-MR הקלאסיות לחסרות במיוחד. זהו סוג המצב שבו שיטות כגון LHC-MR, הממנפות סמנים גנטיים רחבי הגנום, הן חיוניות כדי להקל על הגילוי. חשוב לציין שבעוד המסקנות הסטטיסטיות משיטות קלאסיות ו-LHC-MR שונות, אומדני ההשפעה שלהן אינן שונות באופן משמעותי, מה שמצביע על כך שאין סתירה בתוצאות, אלא שיש להן דיוק שונה. לבסוף, אנו מכירים בכך שהנחות LHC-MR עשויות להיות מופרות ולכן יש לשקול את התוצאות בזהירות. עם זאת, בעוד שההנחות של LHC-MR עשויות שלא להתקיים, ידוע כי ההנחות של חמש השיטות האחרות אינן מתקיימות בגלל לא מספיק מכשירים משמעותיים בכל הגנום.

למיטב ידיעתנו, המחקר שלנו הוא הראשון לחקור את הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי באמצעות שיטה גנטית. אנו מודעים רק לשני מחקרים אחרים, לא גנטיים, שבדקו את הקשר הדו-כיווני הפוטנציאלי בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי 1,13. בניגוד למחקר הנוכחי, שני המחקרים הללו ראו השפעה חיובית של התפקוד הקוגניטיבי על הפעילות הגופנית. לפחות שני גורמים יכולים להסביר את ההבדלים בתוצאות שנצפו. ראשית, שני המחקרים מבוססים על הערכה אורכית של שתי התכונות, בעוד שהגישה שלנו מבוססת על טכניקת מסקנות סיבתיות במכשיר גנטי (LHC-MR). שנית, מחקרים אלה מסתמכים על פעילות גופנית מדווחת עצמית ולא על פעילות גופנית שנמדדה במד תאוצה, אשר עשויה שלא לשקף במדויק את הרמה האובייקטיבית של הפעילות הגופנית.

התוצאות שלנו שהתקבלו עם ניתוחים גנטיים משופרים לאחרונה (LHC-MR) מדגישות את התפקיד הקריטי הפוטנציאלי של פעילות גופנית, במיוחד בעצימות מתונה ונמרצת, בתפקוד הקוגניטיבי. עם זאת, יש לציין כי ההשפעה המשוערת של פעילות גופנית מתונה על התפקוד הקוגניטיבי הייתה חזקה בגודלה בערך פי 1.5 מהשפעת פעילות גופנית נמרצת. למיטב ידיעתנו, מחקר זה הוא הראשון להעריך ולהשוות את הקשרים הסיבתיים של פעילות גופנית מתונה ונמרצת עם תפקוד קוגניטיבי באמצעות שיטה גנטית המבוססת על מערכי נתונים בקנה מידה גדול. למרות שדרושות ראיות נוספות, מחקר זה מאשר את החשיבות של בחינת המידה שבה עוצמת הפעילות הגופנית ממתנת את ההשפעות הנצפות על התפקוד הקוגניטיבי 43.

שיטת LHC-MR חשפה שני קשרים סיבתיים התואמים זה את זה. חשוב לציין, ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם עבודה תיאורטית וניסויית המסבירה את המנגנונים העומדים בבסיס הקשר בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי. תוצאות שהתקבלו הן בשיטות ה-LHC והן בשיטות ה-MR הסטנדרטיות לא הראו עדות להשפעה של פעילות גופנית ממוצעת על התפקוד הקוגניטיבי. תחושה זו יכולה להיות מוסברת על ידי פעילות גופנית בעצימות נמוכה (כלומר,<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

היעדר ראיות להשפעה סיבתית הפוכה של תפקוד קוגניטיבי על פעילות גופנית עשוי להיות מוסבר בחלקו על ידי העוצמה הנמוכה יותר של ניתוח זה בשל גודל המדגם הקטן יותר של GWAS של פעילות גופנית (n=91,084) בהשוואה ל- גודל המדגם של GWAS של תפקוד קוגניטיבי (n=257,841). היעדר ראיות זה מנוגד למחקרים אחרים הטוענים שתפקוד קוגניטיבי הוא קריטי לתמיכה במעורבות בפעילות גופנית 20,29,30. ניתן להסביר הבדל זה בשתי דרכים לפחות. ראשית, מחקרים קודמים שבדקו את ההשפעה החיובית של תפקודים קוגניטיביים על פעילות גופנית הסתמכו על פעילות גופנית מדווחת עצמית, מה שיכול להטות את הקשרים שנצפו 1,17,20. שנית, המחקר שלנו הסתמך על תפקוד קוגניטיבי כללי, בעוד שתוצאות קודמות מדגישות את החשיבות הספציפית של משאבי עיכוב שעשויים להידרש כדי לנטרל נטייה אוטומטית למזעור מאמץ 20,29-31,59,60. לכן, מחקרים עתידיים צריכים לחקור את הקשרים הספציפיים בין עיכוב מוטורי ופעילות גופנית כאשר נתונים כאלה זמינים.

חוזקות ומגבלות

בין החוזקות של המחקר הנוכחי ניתן למנות את השימוש במערכי נתונים בקנה מידה גדול, ההסתמכות על מכשירים שמקורם במדדים אובייקטיביים של פעילות גופנית, ויישום של שיטה גנטית חזקה שיכולה להעריך השפעות סיבתיות. עם זאת, למחקר זה מספר מאפיינים המגבילים את המסקנות שניתן להסיק. ראשית, המדד של תפקוד קוגניטיבי משתרע על פני מספר תחומי ביצועים, מה שהפחית את הספציפיות של התפקוד הקוגניטיבי שהוערך. תכונה זו מגבילה את יכולתנו להעריך את ההשפעות הסיבתיות המשוערות בין תפקוד קוגניטיבי ספציפי, כגון עיכוב מוטורי ופעילות גופנית. שנית, ניתוח MR נועד להבהיר השפעת חשיפה לכל החיים על תוצאה לכל החיים (למעט מקרים מיוחדים שבהם לגורמים גנטיים יש השפעות תלויות זמן), ולכן הוא אינו מתאים לחקור היבטים זמניים של קשרים סיבתיים אלה. שלישית, 2-שיטות MR לדוגמה דורשות שהשפעות SNP על החשיפה יהיו הומוגניות בין שתי הדגימות. כאן, מכיוון ששתי הדגימות שלנו שונות בגיל, אנו מסתמכים על ההנחה שההשפעות הגנטיות הללו אינן משתנות בהתאם לגיל. הנחה זו מתבררת לעתים קרובות כנכונה, אם כי ישנם יוצאים מן הכלל נדירים 61. לכן עדיין ייתכן שוריאנטים גנטיים הקשורים לפעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי עשויים להיות שונים לאורך מהלך החיים. לדוגמה, וריאנטים גנטיים הקשורים להתפתחות קוגניטיבית, תחזוקה וירידה עשויים להיות שונים מאוד. כמו כן, השונות הגנטית המנבאת מעורבות בפעילות גופנית בתחילת החיים עשויה להיות שונה מאלו המנבאות מעורבות בבגרות או מאוחרת בחיים. בהתאם לכך, מכיוון שטווח הגילאים בין המדגם אינו שווה ערך (40 עד 60 שנים לביובנק הבריטי לעומת 8 עד 96 שנים בקונסורציום COGENT), והכי חשוב, מכיוון שפעילות גופנית הוערכה רק בביובנק הבריטי המספק את טווח הגילאים המצומצם ביותר, ההבדלים הפוטנציאליים בגרסאות הגנטיות בהתאם לגילו של הפרט עלולים להטות את הממצאים הנוכחיים. בדיקה באיזו מידה הגיל עשוי להשפיע על הווריאציות הגנטיות הקשורות לפעילות גופנית ולתפקוד קוגניטיבי מוצדקת לפיכך במחקרים עתידיים. רביעית, LHC-MR יכול להיות מוגבל על ידי תורשתיות נמוכה של תכונות, מה שעלול לגרום לאומדנים דו-מודאליים/לא אמינים. חמישית, LHC-MR מניח מבלב בודד (או כמה כאלה עם השפעות דומות), אך מגבלה קיימת כאשר קיימים מבלבלים מרובים עם כיווני השפעה דומים אך מנוגדים על תכונות העניין, וכתוצאה מכך שיעור זיהוי שגוי גבוה יותר. שישית, למרות שהמקדמים שנאמדו עם LHC-MR לא היו שונים סטטיסטית מהמקדמים שנאמדו עם MR קלאסי, חשוב להכיר בכך שאף MR קלאסי לא הצליח למצוא קשר מובהק בין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי. לפיכך, גם אם נוכל להיות בטוחים למדי בהערכה שמספקת השיטות החדשות שפותחו, נראה הגיוני יותר לשקול שהממצאים הנוכחיים הם ארעיים ויש לשכפל אותם. לבסוף, ראוי לציין שהמכשירים הגנטיים פותחו על אוכלוסייה לבנה בעיקר ממוצא אירופי, מה שמגביל את יכולת ההכללה של התוצאות.
מסקנה והשלכות מדיניות

הממצאים שלנו מספקים תמיכה ראשונית ליחס חד-כיווני לפיו רמות גבוהות יותר של פעילות גופנית מתונה ונמרצת מובילות לתפקוד קוגניטיבי משופר. תוצאות אלו מדגישות את התפקיד החיוני של פעילות גופנית מתונה ונמרצת בשמירה או שיפור התפקוד הקוגניטיבי הכללי. לכן, מדיניות בריאות והתערבויות המקדמות פעילות גופנית מתונה ונמרצת רלוונטיות לשיפור התפקוד הקוגניטיבי או לעכב את דעיכתו.

זמינות נתונים

מערכי הנתונים המשמשים לניתוח זמינים בגלוי מתוצאות Neale Lab GWAS בכתובת http://www.nealelab. is/uk-biobank ומ-Social Science Genetic Association Consortium הורדות בכתובת https://www.thess gac.org/data. רק מערך הנתונים החדש של GWAS שנוצר עבור חלקי הפעילות הגופנית זמין באישור מ-Biobank של בריטניה.

הפניות

1. Cheval, B. et al. קשר בין ירידה במשאבים קוגניטיביים לפעילות גופנית. בריאות פסיכולוג. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. השפעת נסיבות סוציו-אקונומיות בגיל מוקדם ובוגר על חוסר פעילות גופנית. Med. Sci. תרגיל ספורט. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. פעילות גופנית בהזדקנות: שינויים בדפוסים והקשר שלהם לבריאות ולתפקוד. J. Gerontol. א ביול. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. ירידה קוגניטיבית הקשורה להזדקנות. Int. פסיכוגריאטר. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. דפוסים של הזדקנות קוגניטיבית מרובה תחומים אצל משתתפי מחקר המשפחה הארוכים. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. סיכום העדויות על גורמי סיכון הניתנים לשינוי לירידה קוגניטיבית ודמנציה: פרספקטיבה מבוססת אוכלוסיה. דמנט אלצהיימר. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL האם פעילות גופנית מונעת ירידה קוגניטיבית ודמנציה?: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרי אורך. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. פעילות גופנית ומסלולים בתפקוד קוגניטיבי: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. בריאות הקהילה 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS et al. פעילות גופנית בגיל העמידה ודמנציה בגיל מאוחר יותר: ממצאים מקבוצה פרוספקטיבית של גברים בקירפילי, דרום ויילס ומטה-אנליזה. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. פעילות גופנית וסיכון לירידה קוגניטיבית: מטה-אנליזה של מחקרים פרוספקטיביים. ג'יי מתמחה. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. פעילות גופנית וכושר משופר לשיפור התפקוד הקוגניטיבי אצל אנשים מבוגרים ללא ליקוי קוגניטיבי ידוע. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF השפעות כושר על התפקוד הקוגניטיבי של מבוגרים: מחקר מטה-אנליטי. פסיכול. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL קשר דו-כיווני בין פעילות גופנית ותפקוד ביצועי אצל מבוגרים. חֲזִית. זִמזוּם. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. פעילות גופנית, ירידה קוגניטיבית וסיכון לדמנציה: 28-מעקב שנה אחר מחקר העוקב של Whitehall II. ברית. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. השפעת פעילות גופנית על ביצועים קוגניטיביים אצל קשישים המתגוררים בקהילה: סקירה של ניסויי התערבות והמלצות לתרגול ומחקר בבריאות הציבור. ריבה. גריאטר. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com