מדידת התפקיד וההשפעה של אינטראקציות תרופתיות ושימוש מחדש בהפרעות ניווניות של עצבים חלק 3

4.1.1. גנים הקשורים למטבוליזם של שומנים

הגן ABCA7 (ATP binding cassette transporter A7) הממוקם על כרומוזום 19p13.3 מתבטא מאוד בתאי נוירון CA1 בהיפוקמפוס ותאי מיקרוגל ומקודד ל-ABCA7 להובלת ליפופרוטאין בתא.

מיקרוגליה הם תאי עצב חשובים האחראים לשמירה על תפקודים תקינים של מערכת העצבים ומשפיעים על הקוגניציה והזיכרון האנושיים. גוף מחקר הולך וגדל מראה שלתפקוד המיקרוגליה יש השפעה חיובית על בריאות האדם ורווחתו.

ראשית, מיקרוגליה יכולה לשפר את הזיכרון. הזיכרון מתחלק לזיכרון לטווח קצר ולזיכרון לטווח ארוך, ומיקרוגליה מעורבות בעיקר בתהליך הקוגניטיבי של זיכרון לטווח ארוך. כאשר בני אדם מבצעים זיכרון לטווח ארוך, מיקרוגליה משחררת נוירוטרנסמיטורים לנוירונים כדי לקדם את החיבור בין נוירונים, ובכך להאיץ את תהליך הזיכרון. לכן, למי שרוצה לשפר את הזיכרון, חשוב מאוד לשמור על בריאות המיקרוגליה במוח.

בנוסף, מיקרוגליה יכולה להאט נזקים קוגניטיביים הקשורים להזדקנות. ככל שאנו מתבגרים, גם היכולות הקוגניטיביות האנושיות יורדות בהדרגה, מה שקשור לרוב למוות, ניוון והשבתה של תאי מוח. עם זאת, מחקרים מראים שמיקרוגליה יכולה לקדם את ההתחדשות וההגנה של נוירונים ולהפחית את התרחשותם של פגיעה קוגניטיבית. זה גם ממחיש את החשיבות של שמירה על תפקוד תקין של מיקרוגליה במניעת מחלות כמו מחלת אלצהיימר.

באופן כללי, מיקרוגליה קשורות קשר הדוק לקוגניציה ולזיכרון האנושיים. למצב הבריאותי שלהם יש השפעה חיובית לא רק על איכות החיים של אנשים, התפתחות הקריירה והיבטים אחרים, אלא יכול גם להפחית נזקים קוגניטיביים הקשורים להזדקנות ולשפר את בריאותם של קשישים. איכות החיים. לכן, עלינו לשים לב יותר לבריאות המיקרוגליה ולאמץ אורח חיים מתאים, הרגלי תזונה ושיטות פעילות גופנית כדי לקדם את תפקודם התקין. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

ב-GWAS נמצא שהאלל G rs3764650 SNP הוא גורם הסיכון ל-AD שכן הוא קשור לניוון ההיפוקמפוס והקורטיקלי ולליקויים קוגניטיביים בחולים (Almeida et al., 2018).

4.1.2. גן הקשור לתגובה חיסונית ודלקת

דלקת עצבית היא אחד מסימני ההיכר החיוניים של AD שהוא התגובה של מערכת החיסון. CR1 ממוקם על כרומוזום 1q32 אשר מתבטא באופן נרחב בתאי דם. CR1 מקודד לחלבונים רגולטוריים משלימים.

מחקר מצא את rs6656401, וריאנט SNP המקושר חזק עם LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 ממוקם על כרומוזום 7q34 והוא חבר במשפחת ה-tyrosinekinase. גן זה מעורב בתפקוד החיסוני, דלקת כרונית, פלסטיות סינפטית ותהליכי קרום תאי. TheSNP, rs11767557 היה קשור לירידה בסיכון ל-LOAD (Hollingworth et al., 2011).

הגן TREM2 (טריגרינג receptor expressed on myeloid cell 2) הגן ממוקם על כרומוזום 6q21.1, מתבטא מאוד על פני התא של מיקרוגליה ובכל מערכת העצבים המרכזית, ומקודד לממברנה מסוג 1 עם מעבר חד (Giri et al., 2016).

Replogle et al. דיווח שוריאנט G rs6910730 קשור לירידה קוגניטיבית. וריאנט TREM2 missense נדיר T rs75932628 היה קשור מאוד עם ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. גנים הקשורים לאנדוציטוזיס ותפקוד סינפטי

CD2AP ממוקם על כרומוזום 6p12, המתבטא במוח ובחולי AD, ומקודד לחלבון המשויך ל-CD2- שהוא מולקולת פיגום ומווסת את ציטושלד האקטין. הוא מעורב פונקציונלית באנדוציטוזיס בתיווך קולטן, אפופטוזיס, הידבקות תאים וסחר תוך תאי. SNP rs9296559 ו-rs9349407 ב-CD2AP חשודים בסיכון ל-LOAD.

SNP rs9349407 קשור לפלאק נויריטי (Shulman et al., 2013). הגן CD2AP קשור חזק לסיכון LOAD וממלא תפקיד חשוב באנדוציטוזיס מתווכת קולטן, אשר מאמינים כי הוא מופרע בשלבים המוקדמים של AD (Dunstan et al., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol binding Clathrin assembly protein) ממוקם על הכרומוזום 11q14, מתבטא בכל הרקמות ובאופן בולט בנוירונים.

PICLAM מעורב באנדוציטוזיס בתיווך קלתרין ונראה גם שהוא מעורב בסחר ב-VAMP (Harold et al.,2009). SNP rs3851179 קשור לעיבוי של ניוון הקורטקס האנטורינאלי וההיפוקמפוס ו-rs3851179 ו-APOE ε4 קשורים מאוד לניוון מוח ולירידה קוגניטיבית (Biffi et al., 2010).

4.2. מחלת פרקינסון

PD הוא השני בשכיחותו הבלתי הפיך, המתקדם והמורכב, לאחר אלצהיימר, המשפיע על כמעט 2-3% מכלל האוכלוסייה מעל גיל 65 שנים. סימן ההיכר הנוירופתולוגי כולל אובדן נוירוני דופמינרגי ב-substantia nigra ואגרגטים של -synuclein (Poewe et al., 2017). משנת 1990 עד 2016 מספר המקרים של פרקינסון עלו כמעט פי 2.4 (Collaborators and GBDPsD, 2018).

PD נחשבה לראשונה להפרעה לא גנטית ורק ממקור 'ספורדי', אך בעשורים האחרונים נמצאה קשר חזק עם רקע גנטי. יחד עם הגורמים הסביבתיים, גורמים תורשתיים אחראים באותה מידה לסיכון ל-PD. הגנטיקלוקים והגנים המרובים הקשורים ל-PD הם כדלקמן: לוקוס PARK1 ו-PARK4 שניהם ממופים בכרומוזום 4q21 וקשורים ל-SNCA, גן המקודד ל-synuclein.

שלוש מוטציות נדירות: A53T, A30P ו-E46K מתרחשות ב-SNCA, שממנה נמצאה A53T בתדירות הגבוהה ביותר. שכפול ושפל של PARK4 נחשבים לרעילים. שכפול של גנים דומה ל-PD אידיופתי בעוד ששלוש עותקים אחראית להתפרצות מוקדמת ולהתקדמות מהירה של המחלה (Lesage and Brice, 2009).

מוטציות (כפילות/טריפליקציה) אחראיות פתולוגית לירידה קוגניטיבית, לחוסר תפקוד אוטונומי ואובדן עצבי באזורים הניגרליים וההיפוקמפוסים (Farer, 2006). לוקוסי PARK2 משורטטים על כרומוזום 6q25.2 וקשורים לגן פרקין, מוטציות עלולות להוביל לצורה אוטוזומלית רצסיבית של PD.Parkin הוא ליגאז Ubiquitin e3 הפועל יחד עם PINK1 בוויסות המיטופגיה.

מחקר דיווח כי מוטציות הטרוזיגוטיות מורכבות בPARK2 עם מוטציה נקודתית של G403C ומוטציית מחיקה של אוקסון 6 עשויות לתרום להתפתחות של EOPD (Fang et al., 2019). הלוקוסים קשורים לפתולוגיה של Lewy body ו-tau וגם לאובדן עצבי באזור הניגרלי.

PARK5: UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) loci PARK5 ממוקם על כרומוזום 4p14, ומקודד עבור ubiquitinthiolesterase. חלבון UCHL1 קיים בשפע בנוירונים בכל המוח. חלבון זה קשור למערכת Ubiquitin-Proteasome, המסייעת בהסרת חלבונים חריגים ומקופלים.

שגיאה מוטציה בגן זה מתרחשת על ידי החלפת חומצת אמינו לאוצין במתיונין במיקום 93 (I93M), מה שגורם להפרעה בתפקוד התקין של מערכת הפרוטאזום האוביקוויטין. מוטציה זו קשורה ל-PD אוטוזומלי דומיננטי (Selvaraj and Piramanayagam,2019).PARK6: לוקוס PARK6 ממוקם על כרומוזום 1p 36 הקשור לגן PINK1 (PTEN-induced kinase 1), קינאז חלבון סרין/תראונין מיטוכונדריאלי, וקשור לאוטוזומלי. הופעה מוקדמת רצסיבית של PD.

תפקידו של PINK1 הוא לזהות את המיטוכונדריה הפגומות כדי למנוע את הצטברותן בתוך התא. נמצא כי מוטציה PINK1 p.I3689 מעורבת ב-PD המשפיעה על פעילות קינאז ועל PARKINactivation (Ando et al., 2017). PARK7: PARK7 loci הקשורים לגן DJ-1 הממוקם בכרומוזום 1p36.23, אחראי גם על PD אוטוזומלי רצסיבי.

ידוע שהוא מעורב בהגנה על המוח מפני מתח חמצוני. Takahashi-niki K et al. מצאו 4 מוטציות הקשורות ל-DJ-1 מתוכם שתיים היו מוטציות הומוזיגוטיות (L166P, M26I0) ושתי מוטציות הטרוזיגוטיות (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). לאחר המוטציה, הפונקציונליות הרגילה כמו נוגדי החמצון וההשפעות הנוירו-הגנתיות של החלבון אובדת.

PARK8: לוקוס PARK8 מזוהה על כרומוזום 12q12, הקשור ל-LRRK2 (קינאז חוזר עשיר בלאוצין 2). זה עוזר בהובלת שלפוחית, אינטראקציה בין חלבון לחלבון, וגם באוטופגיה (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). מספר מוטציות מעורבות ב-LRRK2 אשר יכול להיות אחראי על זרחון של -synuclein ו-tau, גורם מפתח הקשור לצבירה והצטברות של חלבונים לא מקופלים רבים ND (Zimprich et al., 2004). הגן ATPase 13A2).

ידוע על מספר מוטציות Missense כגורמות לפתוגניות של PD אך המנגנון המדויק עדיין לא ידוע (Klein and Westenberger, 2012). מוטציה ב-ATP13A2 לא קשורה רק ל-PD אלא גם ל-NDs אחרים כמו תסמונת Kufor-Rabef וליפופוסצינוזות עצביות. באופן דומה, PARK10 שזוהה בכרומוזום 1p32 נותר קשור לגן. בנוסף לכל הגנים הסיבתיים הללו של PD, מספר לוקוסים של PARK מזוהים על ידי GWAS לגרימת פתוגניות בחולי PD.

במטה-אנליזה עדכנית, יותר מ-800 GWAS מצאו מספר לוקוסים הקשורים ל-PD כמו CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3,ITGA8, STK39 ו-SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). ND אחר הכולל מוטציות גנים מרובות בפתולוגיה שלהם הם:

4.3. טרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא הפרעה כרונית, דלקתית, אוטואימונית המשפיעה על מערכת העצבים המרכזית. Th1 ו-Th17 הם הגורם הפתוגנטי העיקרי מכיוון שהם מייצרים ציטוקינים פרו-דלקתיים וכימוקינים כמו IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- ו-INF- (Jadidi-Niaragh andMirshafiey, 2011).

הגן הפונקציונלי IL-6 ממוקם על כרומוזום7p21; הוא אחראי על ההפעלה של מיקרוגליה ואסטרוציטים, אינדוקציה של מולקולות הידבקות מוחיות ושינוע של B & Tlymphocytes על פני BBB לתוך מערכת העצבים המרכזית. SNP ב-rs1800975 נמצא כגורם סיכון לטרשת נפוצה. גן פרו-דלקתי חשוב נוסף של factorIL-7 נמצא כממוקם על כרומוזום 5p13.2, המקודד לחלבון CD127.

זה ממלא תפקיד מכריע באפנון של Tlymphocytes. וריאציה סיבתית בגן SNP rs6897932 ב-exon6 נצפתה גם היא כמשפיעה על טרשת נפוצה. באופן דומה, וריאנטים IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 ו-rs11567686 עשויים להיות מעורבים בתרומה של רגישות גנטית לטרשת נפוצה (Benesova et al., 2018). כמו כן, HLA (Humanleukocyte antigen) DRB1*1501 הוא אחד הגנים העיקריים שנחשבים כמעורבים בטרשת נפוצה (Alcina et al., 2012).

4.4. טרשת צדדית אמיוטרופית

ALS הוא ND קטלני ומתקדם. יש שפע של גנים הקשורים ל-ALS: SOD1gene ממוקם על כרומוזום 21q22.1, ותועד שיש לו יותר מ-150 מוטציות שנראות מתפשטות בכל החלבון המתורגם.

צבירי חלבון חריגים שכאלה כאשר הם מצטברים, עלולים לגרום למוות של נוירונים מוטוריים המובילים להתפתחות של פנוטיפ ALS. מתוך כל הגנים, מוטציה גנטית ב-SOD1 בלבד מהווה עד 20% מהסוג המשפחתי של ALS.

הגן החשוב השני המשויך ל-ALS הוא TARDBP הממוקם על כרומוזום 1 ומקודד לחלבון TDP-43 אשר ממלא תפקיד חשוב בוויסות שחבור והובלה של RNA. בנוירונים לא מווסתים/פתולוגיים, נמצא כי TDP-43 נמצא בכל מקום באגרגטים היוצרים ציטופלזמה (Jeon et al., 2019).

במחקר, נמצא כי זוג בסיסי בודד בעמדה 1028 (A1028G) ב-TDP-43 מושפע ALS לא משפחתי (Yokoseki et al., 2008). גנים אחרים שעברו מוטציה המעורבים בהתקדמות של ALS הם ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2,SQSTM1, MATR3 ו-TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. מחלת הנטינגטון

HD היא הפרעה קטלנית של גנים בודדים הכוללת מוטציה ב-CAGtriplicate חזרה בנקודת ההתחלה של האקסון בגן HTT בכרומוזום 6. כמעט 10-35 חזרות חריגות נקשרו ל-HD (Ghosh and Tabrizi, 2018).

גן כזה בתרגום יוצר חלבון ציטוטוקסי (במקרה זה Huntingtin) עם דרכי פוליגלוטמין ארוכות.בקיצור, ניתן להסיק שכל המחלות הנוירו-גנרטיביות, באופן זה או אחר, קשורות לגנים מרובים והן ממקור רב-פקטוריאלי. המוטציה הגנטית במחלה אחת עשויה להיות גורם הסיכון למחלה השנייה.

כתוצאה מכך, יש צורך במחקר נוסף בתחום הגנטיקה כדי להבין את התפקיד הפתולוגי של גנים הקשורים ל-ND בצורה טובה יותר. גנים שהוזכרו לעיל מסוכמים בקצרה בטבלה 1.

5. פוליפרמקולוגיה

כל מולקולת תרופה הזמינה בשוק התרופות היא תרכובת כימית המורכבת מפיגומים הטרוציקליים רבים המוחלפים בקבוצות תפקודיות שונות.

הקבוצות הפונקציונליות יחד עם הסטריאוכימיה קובעות את זיקת המטרה של מולקולת התרופה. אינטראקציה ספציפית בין תרופה למטרה מייצרת אפקט טיפולי, ובמקביל, אינטראקציה לא מכוונת בין תרופה עלולה להוביל לכמה תופעות לוואי חמורות.

פוליפרמקולוגיה היא מונח רחב המתייחס לתרופה בודדת הפועלת על מטרות מרובות או שילוב של תרופות שיכולות לווסת מטרות מרובות בו-זמנית כדי לפתור את הסימפטומים הפתוגניים של מחלה מסוימת (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). תוכנית גילוי התרופות בשנים קודמות התמקדה ב"אסטרטגיית מטרה אחת של תרופה אחת".

עם זאת, הכישלון של כל תרופה ממוקדת חד-פונקציונלית אחת להראות יתרונות טיפוליים ניכרים במצבים נוירודגנרטיביים מורכבים כמו אלצהיימר ופרקינסון מוביל למעבר הדרגתי לעבר גילוי תרופות פולי-פרמקולוגיות.

כמו כן, הטבע הרב-פקטורי של ND והסקרנות לגלות יעדים אפשריים לתרופות טיפוליות עכשוויות (שימוש חוזר של תרופות) משמשים כגורם מניע נוסף להתקדם לעבר גישה פולי-פרמקולוגית לטיפול ב-ND.

5.1. גישה פוליפרמקולוגית אחת מרובה מטרות

תרופות המסווגות תחת קבוצה זו נקראות גם ליגנדים מרובים מטרות (MTDL) או פשוט ליגנדים/תרופות מרובות מטרות (Albertini et al.,2020). MTDL בהשוואה לתרופות ממוקדות חד-פונקציונליות בודדות שכבר קיימות יכולות לכוון למספר מסלולי איתות בו-זמנית, וכתוצאה מכך, MTDLs מראים יעילות טיפולית גבוהה יותר, הנחשבים בשל המנגנונים הסינרגטיים או התוספים שלהם.

כמו כן, הסיכויים לעמידות לתרופות על ידי מנגנוני פיצוי ביולוגיים אחרים ועל ידי מוטציות גנים מופחתים (Van der Schyf, 2011). MTDLs הוא מונח בחו"ל וניתן לסווג אותם ל-1) קו-ליגנדים ו-2) היברידיליגנדים.

השוואה טכנית בין שתי מחלקות הליגנדים מוצגת באיור. 3. כמה MTDLs שעדיין לא אושרו אך עשויים להראות תועלת טיפולית במצבי ND שונים נדונים בסעיף הבא.

For more information:1950477648nn@gmail.com