Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf חלק 1

תודות:

עבודה זו נתמכה על ידי מימון מהמכון הלאומי לבריאות הנפש (R01 112775 ל-MH & AK) והמשרד לחקר הצי (MURI N00014-16-1-2832 toDB). המחברים מודים לנבדקי המחקר שהשתתפותם הנדיבה אפשרה את השלמת המחקר הזה.

בריאות הנפש מתייחסת לבריאות הנפשית של האדם, אשר חשובה מאוד לבריאותנו הפיזית ולאיכות חיינו. זיכרון הוא רישום ואחסון של אירועים, ידע וחוויות עבר של אנשים. מחקרים מדעיים רבים אישרו את הקשר החזק בין בריאות נפשית לזיכרון.

קודם כל, בריאות הנפש היא אחד הגורמים החשובים בשמירה על הזיכרון. כאשר הבריאות הנפשית שלנו משתפרת, המוח שלנו חזק וגמיש יותר. מכיוון שהמוח שלנו הוא איבר מורכב ומסתורי ביותר, הוא דורש כמויות גדולות של אנרגיה וכימיקלים כדי לתפקד. לכן, כאשר הבריאות הפיזית והנפשית שלנו לקויה, גם המוח שלנו מושפע לרעה, מה שבתורו משפיע על הזיכרון שלנו.

שנית, גישה חיובית יכולה לקדם את התפתחות הזיכרון. כאשר אנו בטוחים, אופטימיים וחושבים חיובי, המוח שלנו פעיל וחד יותר. להיפך, כאשר יש לנו גישה שלילית או מחשבות שליליות, המוח שלנו יושפע לרעה, מה שבתורו משפיע על הזיכרון שלנו.

יחד עם זאת, בריאות הנפש קשורה גם להחלמה ומניעה של הזיכרון. כאשר אנו חווים כמה קשיים ומכשולים בחיים, הבריאות הנפשית שלנו עלולה להיפגע. עם זאת, אתה עדיין יכול לשחזר את הבריאות הנפשית שלך בדרכים שונות, כגון מציאת עזרה במשאבים, השתתפות פעילה בפעילויות חברתיות, פעילות גופנית מתאימה וכו'. פעילויות אלו יכולות לקדם את התפתחות המוח ולשפר את רמות הזיכרון.

לבסוף, יש לציין ששמירה על בריאות נפשית טובה דורשת התמדה ותחזוקה לטווח ארוך. עלינו לשמור על הבריאות הפיזית והנפשית שלנו באמצעות שינה, תזונה, פעילות גופנית וכו'. רק על סמך בריאות גופנית ונפשית נוכל לפתח טוב יותר את הזיכרון שלנו?

בקיצור, בריאות נפשית וזיכרון הולכים יד ביד. שמירה על גישה חיובית ופיתוח גוף ונפש בריאים הם דרכים ואמצעים חשובים לשיפור הזיכרון. עלינו לשים לב לבריאות הנפשית שלנו ולעצב ולתכנן את אורח החיים שלנו כדי להשיג מטרות חיים בריאים. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

התוכן של זיכרון העבודה חייב להישמר מול הסחת דעת אך לעדכן כאשר הדבר מתאים. כדי לנהל את הדרישות המתחרות הללו של יציבות וגמישות, ייצוגים מתוחזקים בזיכרון העבודה משלימים על ידי מנגנוני שער מובהקים המשדרים מידע באופן סלקטיבי אל מאגרי הזיכרון ומחוצה להם. הפעולות של מערכות שער תלויות דופמין כאלה במוח האמצעי ובסטריאטום, ופעולות תחזוקת הזיכרון התלויות בדופמין המשלימות שלהן בקליפת המוח, עשויות לפיכך להיות ניתנות לניתוק.

אם זה נכון, עלייה סלקטיבית בגוון הדופמין בקליפת המוח אמורה לשפר את התחזוקה בהעדפה על פני מנגנוני השער. כדי לבדוק השערה זו, טולקפון, מעכב קטכול-O-methyltransferase המגביר את טונוס הקורטיקל-דופמין, ניתן באופן אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו, בתוך הנבדק ל-49 נבדקים שהשלימו משימת זיכרון עבודה היררכית ששינתה תחזוקה ותחזוקה. דרישות שער.

Tolcapone שיפר את הביצועים במצב עם דרישות תחזוקה גבוהות יותר ודרישות צמצום מופחתות, שבא לידי ביטוי בהפחתה בשיפוע זמני התגובה על פני התפוצה.

נתוני fMRI במצב מנוחה הוכיחו כי המידה שבה טולקפון שיפר את הביצועים בנבדקים בודדים נמצאה בקורלציה עם קישוריות מוגברת בין אזור חשוב למיפוי גירוי-תגובה ממדרגה ראשונה (קליפת מוח קדם-מוטורית גב שמאל) לבין אזורי קליפת המוח המעורבים בזיכרון העבודה החזותי, כולל הסולקוס התוך-פריאטלי gyrus fusiform. יחד תוצאות אלו מספקות הוכחה לכך שהגברת טונוס הדופמין בקליפת המוח משפרת באופן מועדף את תחזוקת זיכרון העבודה.

מבוא:

היכולת לעדכן באופן סלקטיבי את התוכן המתוחזק של זיכרון העבודה היא קריטית לתפקוד זיכרון העבודה (D'Esposito & Postle, 2015). מזכרים חייבים להיות ניתנים לשינוי ככל שתשומות ומטרות חושיות מתפתחות, אבל הם חייבים להיות גם עמידים בפני הסחת דעת; לכן, ההחלטה מתי לעדכן את המזכרים הללו ומתי פשוט לשמור אותם, היא חיונית.

כדי להגביר את התחזוקה לתשומות ויעדים כאלה, מודלים חישוביים בעבר טענה לנוכחותם של מנגנוני כניסת קלט ופלט (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). כאשר שער כניסה פתוח, ניתן לעדכן את התוכן של זיכרון העבודה; כאשר שער קלט סגור, התוכן הזה נשמר והעדכונים נדחקים.

באופן דומה, פתיחת שער פלט בוחרת פריט (או פריטים) שנשמרו בזיכרון העבודה להיפלט כדי להשפיע על ההתנהגות. תהליך האחזקה הוא בעצמו תהליך פעיל, ותהליך זה ישלים את השער של תזכירים פנימה והחוצה.

במהלך העשור האחרון, הצטברו עדויות עצביות לקיומם של שערי קלט ופלט (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012;Frank & Badre, 2012). ממצאים עדכניים מצביעים על כך שהשער נשלט על ידי הסטריאטום דרך חיבוריו עם הקורטקס הקדמי. בפרט, הפעילות בסטריאטום גוברת כאשר המידע מועבר לאזורי זיכרון עבודה בתוך הקורטקס הקדם-מצחתי (PFC), וגירוי מגנטי טרנסגולגולתי של ה-PFC משבש את המעבר הזה של פריטים חדשים לזיכרון העבודה (D'Ardenne et al., 2012).

באופן דומה, עליות בדרישות הבחירה מתוך זיכרון העבודה, כפי שהופיעו על ידי יציאת פלט, מתואמים עם עלייה בפעילות בתוך ה-caudate, כמו גם לעלייה בקישוריות caudate עם הקורטקס הפרה-פרונטלי (Chathamet al., 2014). ממצאים אלו משלימים תוצאות המצביעות על כך שתחזוקה היא בעיקר תהליך אקורטיקלי (D'Esposito & Postle, 2015).

עבודה הן במקוקים (M. Wang, Vijayraghavan, & Goldman-Rakic, 2004) והן בבני אדם (Lorenc, Lee, Chen, & D'Esposito, 2015), למשל, הוכיחה שהתערבויות סיבתיות באזורי PFC לרוחב ספציפיים עלולה לפגוע בביצועים של תחזוקת זיכרון עבודה, ועבודה עדכנית יותר הוכיחה את תפקידו של PFC לרוחב בשמירה על ייצוגים באזורי קורטיקליים אחוריים המקודדים לגירויים רלוונטיים (Rose et al., 2016).

מצעים עצביים שונים אלה חולקים קישור לדופמין הנוירומודולטור. מודלים לא חישוביים הכוללים מנגנוני שער, אות המייצג את פעולות הדופמין אחראי לפתיחה וסגירה של השערים (Frank et al., 2001). יתרה מכך, פעילות פאזית של אנשים בלתי אנושיים בתוך המוח התיכון הדופמינרגי, היכן שמקורו של האות הדופמינרגי הסטריאטלי, מתאם עם שער הכניסה (D'Ardenne et al., 2012).

בנוגע לתחזוקת זיכרון העבודה, עדויות עצביות לתפקידו של איתות דופמין בקליפת המוח הגיעו מניסויים בפרימטים לא אנושיים שבהם אגוניסטים ואנטגוניסטים של דופמין הוזרמו ישירות ל-PFC לרוחב (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang,Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007 M. Wang et al., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

בהתאם למינון של עירוי שכזה, ביצועי זיכרון העבודה יכולים להשתפר או לרדת, לתמוך בהשפעה ההפוכה כעת בצורת U של דופמין על התנהגות, כך שההתנהגות מותאמת לגוון דופמין בינוני (Cools & D'Esposito, 2011).

בהתבסס על הממצאים לעיל, המיקום הספציפי של השפעות דופמינרגיות אמור לקבוע את אופי השפעתם על תפקוד זיכרון העבודה. בפרט, שינויים בטון הקורטיקל-דופמין צריכים להשפיע על התחזוקה, אך לא צריכים להשפיע באופן דיפרנציאלי על כניסת הקלט והפלט.

למיטב ידיעתנו, השערה זו לא נבדקה. כדי לטפל בזה באופן ישיר, כאן אנו מנצלים את הנוירואנטומיה והפרמקולוגיה הייחודית של האנזים thecatechol-O-methyltransferase (COMT).

חילוף החומרים של דופמין מווסת באופן דיפרנציאלי בקליפת המוח הקדמית ובסטריאטום: בעוד הפסקת השפעת הדופמין בסינפסה הסטריאטלית מתווכת בעיקר על ידי ספיגה חוזרת דרך הטרנספורטר של הדופמין, פעולת הדופמין הסינפטי בקליפת המוח הקדמית נפסקת בעיקר באמצעות פירוק על ידי האנזים theCOMT et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

מעכב COMT חודר למוח עשוי לפיכך להגביר את טונוס הדופמין בקליפת המוח (Tunbridge,Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) ובכך לשפר את תחזוקת זיכרון העבודה, פוטנציאלית על ידי הגברת הקישוריות של אזורים קדמיים עם אזורי קליפת המוח האחוריים שחשובים לייצוג גירויים נשמרים (Mueller , Krock, Shepard, & Moore, 2020; Noudost & Moore, 2011).

מחקר קודם של טולקפון בבני אדם הראה שיפור צנוע בזיכרון העבודה (Apud et al., 2007); עם זאת, משימת זיכרון העבודה שהופעלה באותו מחקר, ה-N-back, מבלבלת בין תהליכי קידוד, תחזוקה ושליפה בניסויים בודדים, ולכן אינה יכולה להבדיל בקלות בין שער כניסה, שער פלט ותחזוקה.

כאן אנו מציעים שההשפעות של טולקפון צריכות לבוא לידי ביטוי בעיקר בתחזוקה, לא ב-gateing. כדי לבדוק את ההשערה שלנו, אנו מנצלים פרדיגמה ששימשה בעבר כדי להעריך תחזוקה היררכית של זיכרון עבודה ו-gateing (Chatham et al., 2014) באמצעות מניפולציות עצמאיות של עבודה עומס זיכרון (בעיקר הצבת דרישות על תהליכי תחזוקה) והקשר של משימה (שמשפיע בעיקר על שער).

במשימה, הנבדקים נדרשים לשמור על גירוי אחד או שניים - אות, סמל או שניהם - לאורך ניסוי, בהתבסס על סימן הקשר (מספר) שניתן לספק לפני או אחרי הפריטים האחרים.

אנו משערים שטולקפון אמור להוביל לשיפורים ההתנהגותיים הגדולים ביותר כאשר הדרישה לתחזוקת זיכרון גדולה יותר. יתרה מכך, אנו טוענים שהאפקט הזה צריך להיות בולט ביותר כאשר דרישות יציאת פלט נמוכות, ובכך להפחית את השתנות זמן התגובה הנגרמת על ידי בחירה תלוית הקשר מזיכרון העבודה.

לפיכך, אנו צופים במפורש שנגלה שיפור התנהגותי כאשר דרישות התחזוקה גבוהות אך הדרישות נמוכות. באופן דומה, למתן טולקפון צריכה להיות השפעות מוגבלות על הביצועים כפונקציה של דרישות השער כאשר דרישות התחזוקה נשמרות קבועות.

שיטות: 60 נבדקים בריאים ללא היסטוריה של התוויות נגד רפואיות, פסיכיאטריות או נוירולוגיות גויסו ובסופו של דבר זכאים להשתתף במחקר. כל הנבדקים נתנו הסכמה מדעת בכתב על ידי הצהרת הלסינקי והוועדה להגנה על נושאים אנושיים באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ואוניברסיטת קליפורניה, ברקלי; הם קיבלו פיצוי על השתתפותם.

הנבדקים עברו תחילה היסטוריה ובדיקה גופנית, כמו גם בדיקות דם לתפקודי כבד ובדיקת שתן לאיתור תרופות לרעה, כדי לוודא שאין התוויות נגד רפואיות לסריקת טולקפונוס או הדמיית תהודה מגנטית (MRI). כל הנבדקים היו ימניים ובעלי ראייה תקינה או מתוקנת לתקינה. לפני מפגשי הבדיקה, הנבדקים הוכשרו במשימה כדי להכיר אותם עם נהלי המשימה. לאחר מכן, הנבדקים עברו שני מפגשים התנהגותיים נפרדים, שכל אחד מהם כלל 180 ניסויים במשימה, כמו גם MRI תפקודי במצב מנוחה (fMRI) שהיה חלק ממחקר גדול יותר.

עבור הפגישות הללו, הנבדקים חולקו באופן אקראי באופן כפול סמיות, מאוזן, מבוקר פלצבו כדי לקבל מנה בודדת של 200 מ"ג אוטולקפון או פלצבו תואם בביקורם הראשון, ואת הטיפול האלטרנטיבי בביקורם השני. מינון הטולקפון התבסס על הממצאים שפורסמו קודם לכן שלמנת 200 מ"ג בודדת יש השפעות התנהגותיות ניתנות למדידה (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015).

בסך הכל, 11 נבדקים לא נכללו לפני ניתוח הנתונים ההתנהגותיים הסופי: ארבעה בגלל שהם השתתפו רק ביום אחד של בדיקות התנהגותיות, ארבעה בגלל שלא השלימו את כל הליכי המחקר בכל יום בדיקה, ושלושה בגלל שדיוק המשימה שלהם לא חרג מהסיכוי. 49 הנבדקים הנותרים תרמו לכל הנתונים ההתנהגותיים. הגילאים נעו בין 18-33 שנים (ממוצע 21.6 3.1 (sd)); 26 מתוך 49 היו נשים. ארבעה נבדקים נוספים הוסרו ממערך הנתונים של מצב המנוחה בגלל תנועה מוגזמת (תרגום גדול מ-3 מ"מ), והותירו 45 נבדקים לניתוחי הדמיה.

מְשִׁימָה. פרטי המשימה פורסמו במקום אחר (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). בקצרה, כל ניסוי של המשימה כלל שלושה גירויים חזותיים נפרדים - מספר (1,2 או 3), אות (A או B) וסמל (פתית שלג או שמש) - שניתן להציג ברצף בכל סדר (איור 1).

כל אחד משני הגירויים הראשונים לאותו ניסוי הוצג למשך {{0}}.5 שניות, מופרדים על ידי מרווח בין-גירוי (ITI) של 1.5 - 5.0 שניות (נלקח מהתפלגות אחידה). לאחר ITI שני, הגירוי הסופי נשאר על המסך עד שהנבדק בחר באחת משתי אפשרויות התגובה הנלוות (ראה להלן). הנבדקים נדרשו לשמור הן על ההקשר, כפי שמרמז על ידי המספר, והן לפחות אחד מגירויים של אותיות וסמלים לאורך המשפט.

באופן ספציפי, מספרים שימשו כ"הקשר" שהעביר מידע לגבי איזה משני הגירויים האחרים היה רלוונטי עבור ניסוי נתון: עבור מספר 1, הנבדקים נדרשו לזכור באופן סלקטיבי את הסמל ("הקשר סלקטיבי"); עבור הספרה 2, הנבדקים נדרשו לזכור באופן סלקטיבי את האות ("הקשר סלקטיבי"); ולמספר 3, הנבדקים נדרשו לזכור הן את הסמל והן את האות ("הקשר "גלובלי").

ניסויים שבהם גם האות וגם הסמל הוכנסו לזיכרון העבודה נחשבו לניסויים בעומס גבוה, בעוד שניסויים שבהם רק אחד מהשניים נשמר נחשבו לניסויים בעומס נמוך (איור 1).

מלווה את הגירוי הוויזואלי השלישי (בין אם מספר, אות או סמל) היו שתי אפשרויות המורכבות הן מאות והן מסמל; הנבדקים נדרשו ללחוץ על כפתור שמאלה או ימינה כדי לזהות את הבחירה עם התזכיר/א המתאים. עבור ניסויים גלובליים, נמסר לנבדקים ששתי אפשרויות הבחירה יכולות לחלוק אחד מהמזכרים, המחייבים את הנבדקים לזכור את שני הפריטים כדי לקבל את ההחלטה הנכונה.

דרישות השער טופלו על ידי שינוי הסדר שבו הוצגו שלושת הגירויים. ניסויים שבהם המספר הוצג לראשונה הציבו דרישות עיקריות לקלט: הנבדקים היו צריכים לבחור את הגירוי החזותי/הגירויים המתאימים לקלט ולתחזוקה לאורך העיכוב, אך דרישות יציאת הפלט הופחתו, מכיוון שכל התזכירים המתוחזקים היו רלוונטיים מבחינה התנהגותית.

לעומת זאת, ניסויים שבהם המספר הוצג לאחרונה לא רק הציבו דרישות לגבי כניסת קלט, אלא גם הציבו דרישות גדולות יותר באופן משמעותי להעברת פלט: הנבדקים עדכנו ושמרו על כל הגירויים שהוצגו חזותית בזיכרון העבודה, מכיוון שזהות הגירויים הרלוונטיים מבחינה התנהגותית עדיין לא הייתה. שצוין, אבל אז הם היו צריכים לבחור עבור פלט רק את הבחירה המתאימה מתוך התוכן של זיכרון העבודה.

עבור ניסויים אלה שבהם המספר הוצג אחרון, שים לב שדרישות ה-porting של פלט היו גבוהות יותר עבור ההקשרים ה"סלקטיביים", בהשוואה להקשר ה"גלובלי", מכיוון שזיכרון העבודה הכיל פריטים שאינם רלוונטיים מבחינה התנהגותית. לבסוף, ניסויים שבהם ההקשר (כלומר המספר) הוצג בתור השני מבין שלושת הגירויים החזותיים נכללו במשימה ההתנהגותית לשם השלמות, כדי להבטיח שהנבדקים צריכים לטפל בכל הגירוי באופן שווה.

עם זאת, מכיוון שניסויים אלה מבלבלים ביתר שאת את דרישות כניסת קלט, יציאת פלט ותחזוקה, הם לא נותחו עוד יותר. לסיכום, נותחו ארבעה תנאי משימה: ראשית הקשר, סלקטיבי (CF-S); ההקשר הראשון, גלובלי (CF-G); הקשר אחרון, סלקטיבי (CL-S); והקשר אחרון, גלובלי (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com