שימור פונקציונלי בגנים ובמסלולים המקשרים בין הזדקנות וחסינות

תַקצִיר

במבט ראשון נראה כי אריכות ימים וחסינות הן תכונות שונות, ואין להן הרבה במשותף מלבד העובדה שמערכת החיסון מקדמת הישרדות לאחר זיהום פתוגני. עם זאת, עדויות רבות מצביעות על קשר מולקולרי שזורים בין מערכת החיסון להזדקנות. למרות שהקשר ידוע בכל ממלכת החיות, הבסיס הגנטי שלו מורכב והוא עדיין לא מובן. כדי להתייחס לשאלה זו, אנו מציגים כאן את כל הגנים הידועים כמעורבים בחסינות והזדקנות האדם, כמו גם שלושה מודלים של אורגניזמים שנחקרו היטב, הנמטודה Caenorhabditis elegans, זבוב הפירות Black ogaster ועכבר הבית musculus. על ידי ניתוח ההומולוגיות האנושיות בין המינים הללו, זיהינו שבעה מפלי איתות שנשמרו אבולוציונית, רשת האינסולין /TOR ושלושה מסלולי MAPK, JAK/STAT, TGF- ו-Nf-κB הממלאים תפקידים רב-כיווניים בהזדקנות ובחסינות. סקרנו את העדויות העדכניות על מסלולים אלה המקשרים בין חסינות ואריכות ימים, ותפקידם בחוסר ויסות מזיק של מערכת החיסון עם הגיל. אנו מציעים כי ההשפעות הפנוטיפיות של מסלולים אלו תלויות לעתים קרובות בסביבה ונבדלות, למשל, בין רקמות, מגדר וסוגי זיהום פתוגני. לכן, מחקר עתידי צריך לחקור רזולוציה גבוהה יותר בזמן, מרחבי וסביבתי כדי למצוא דרך הולמת לעכב את ההזדקנות, כגון נטילתcistanche לחלץ.

מילות מפתח:cistanche; חסינות, הזדקנות, אריכות ימים, הזדקנות חיסונית, הגנה

רקע כללי

אורגניזמים מאותגרים כל הזמן על ידי מגוון פתוגנים שיש להם השפעות שליליות רבות על הבריאות והכושר של המארח הנגוע. לפיכך, פתרון מהיר של זיהומים פתוגניים מגביל את ההשלכות המזיקות שלהם, ובכך מועיל להישרדות ומספק יתרון הסתגלותי. המארח זוכה לחסינות באמצעות מגוון מנגנונים. והכי חשוב, מערכת החיסון המולדת והסתגלנית מייצגת את שני המסלולים העיקריים המקדמים עמידות לאורגניזמים מדבקים. הפעלת מערכת החיסון מעוררת בדרך כלל ביטוי של מולקולות ציטוטוקסיות, כגון פפטידים אנטי-מיקרוביאליים או מיני חמצן תגובתיים, ומגייסת תאי חיסון מיוחדים לרקמות נגועות כדי לדכא ולהשמיד פולשים מיקרוביאליים. בנוסף, המארח משנה את מצבו הפיזיולוגי כאשר נדבק, ויוצר סביבה לא רצויה לפתוגן. למרות שמנגנוני הגנה אלו תומכים בהישרדות בנוכחות פתוגנים, שמירה ושיפור של תגובות חיסון יכולות להיות קשורות גם לשני סוגים של עלויות.

המאפיינים השליליים של החסינות מתגלים במיוחד כאשר אורגניזמים מתבגרים. המערכת החיסונית והתגובות הדלקתיות מושפעות מאובדן חזק תלוי גיל של הומאוסטזיס, וכתוצאה מכך אימונופתולוגיה הקשורה לגיל המכונה immunosenescence - מונח שהוצע במקור על ידי רוי וולפורד בשנות ה-60. ירידה זו בתפקוד חיסוני תקין מתבטאת במספר השפעות שליליות על בריאות ואריכות ימים, לרבות רגישות מוגברת לפתוגנים, תגובת חיסון מופחתת, דלקת כרונית או "דלקת", פגיעה בריפוי פצעים ושיעורי סרטן מוגברים. עלייה בגורמים אוטואימוניים הקשורים לגיל, כגון נוגדנים עצמיים בעלי תגובה עצמית, שכיחה אף היא, אך אינה מובילה בהכרח לשכיחות גבוהה יותר של מחלות אוטואימוניות בקשישים, אולי בשל התרחשות בו-זמנית של מנגנוני הגנה משופרים. מעניין שכמעט כל המינים, כולל בעלי חוליות וחסרי חוליות, מושפעים מהזדקנות חיסונית, אם כי מערכות החיסון, היסטוריות החיים, תוחלת החיים והגומחות האקולוגיות שונות מאוד. באופן מנוגד לאינטואיציה, בזבובי פירות, עכברים ובני אדם, יש רמות ביטוי מוגברות של מספר גנים העומדים בבסיס החסינות והדלקת המולדת, כגון פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, ציטוקינים וגורמי מערכת משלימים, אם כי למיטב ידיעתנו, זה לא דווח ב-C. elegans. לפיכך, למרות שהחסינות הבסיסית גבוהה יותר אצל מבוגרים, החסינות המומשת מופחתת במונחים של הגנת פתוגנים. בנוסף, עלייה זו בחסינות הבסיסית עם הגיל נחשבת כגורם עיקרי למצב המזיק והפרו-דלקתי של הדלקת. עם הגיל, דלדול תאי החיסון מותיר את המארח תלויתאי זיכרון, שהם ספציפיים לפתוגנים שנתקלו בהם בעבר, וההגנה מפני ניאו אנטיגנים נחלשים.

ברור שמחלות רבות הקשורות לגיל, כמו מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, סוכרת, סרטן וטרשת עורקים, מציגות מרכיבים חיסוניים ודלקתיים חשובים, והדבר מאושש עוד יותר על ידי מחקרים באורגניזמים מודלים. זיהוי גנים ומסלולים הקשורים זה בזה במינים שונים יכול לסייע בזיהוי פנוטיפים הקשורים להזדקנות, אריכות ימים וחסינות. הוא גם מספק נתיב ברור לפתרון שלו.Cistancheהוכח כממלא תפקיד חשוב באנטי אייג'ינג, אנטי חמצון ושיפור חסינות.

תמונה: Faw Cistanche

בסקירה זו, אספנו משאבים גנטיים הידועים כמשפיעים על חסינות והזדקנות בשני חסרי חוליות, Caenorhabditis elegans ו-ogaster melanogaster, ושני יונקים, עכברים ובני אדם, באמצעות מאגרי מידע ציבוריים וניהול ידני פנימי. לאחר מכן, אנו מזהים את הגנים השמורים בין המינים הללו בהתבסס על ההומולוגיה הישירה של בני אדם, ומשייכים אותם למסלול ההזדקנות החיסונית המרכזית. במקביל, שיטת משתנה בקרה מיושמת כדי לחקור את תפקידו שלcistancheבאנטי אייג'ינג, אנטי חמצון ושיפור חסינות. לבסוף, אנו מתארים את השאלות הפתוחות והניסויים הדרושים כדי להבין ולפתור את הקשר המורכב בין הזדקנות לחסינות.

רשת IIS/TOR היא רגולטור מרכזי של הזדקנות וחסינות

רשת האיתות IIS/TOR הרגישה לתזונה היא אחד הגורמים המולקולריים המובנים ביותר של הזדקנות ואריכות ימים. צמצום הפעילות של איתות IIS ו/או TOR באמצעות התערבויות גנטיות או תזונתיות הוכח מזמן כמאריך את תוחלת החיים של שמרים, נמטודות, חרקים ויונקים.

בדומה לתולעים, אצל D. melanogaster, הורדת וויסות האותות לאינסולין דרך אובדן תפקוד של גן מצע הקולטן לאינסולין chico תורמת להארכת תוחלת החיים ולהתנגדות מוגברת לחיידקים פתוגניים, אם כי ההשפעה תלויה בפתוגן או באלל chico null בשימוש. באופן מפתיע, ביטוי AMP במוטנטים של צ'יקו היה בדרך כלל מופחת או זהה לזה של זבובים מסוג פרא, מה שמייצג חוסר התאמה בין חסינות פוטנציאלית וחסינות שהושגה. בנוסף, בדומה לתולעים, לביטוי פוקסו מופחת יש פוטנציאל השפעה שלילית על ההישרדות שלאחר הזיהום מכיוון שהאמפר מווסת בו זמנית.

מסלולי MAPK משפיעים באופן משתנה על ההזדקנות והחסינות

מסלול ERK MAPK, כמו רשת IIS/TOR, הוא רגולטור מרכזי של ריבוי ותהליכים סלולריים. לפיכך, הפעלתו עשויה להסדיר את הקצאת המשאבים לצמיחה על חשבון אריכות ימים וחסינות. בניגוד לציפייה זו, נראה שמסלול ERKMAPK מקדם אריכות ימים וחסינות בתולעים. אובדן פעילות ERk-MapK הוכח כמוביל לקיצור תוחלת החיים של C. elegans, ומספר גנים מפלגים לאורך ERK MAPK הוכחו כמקדמים הגנה מפני פתוגנים חיידקיים. באופן מעניין, זה מצביע על כך שהפעלה של מסלול ERK MAPK ב-C. elegans יכולה לסתור את ההשפעות המזיקות של איתות IIS/TOR על אריכות ימים וחסינות בנוכחות החומר התזונתיcistancheלחלץ.

בתולעים, נמצא שהפעלת ERK MAPK מקצרת באופן משמעותי את תוחלת החיים של רחפנים ומובילה לעיכוב של המסלול החיסוני IMD/Nf-κB, ובכך מפחיתה את ההישרדות לאחר זיהום חיידקי. עם זאת, הרגולציה החיסונית המוענקת על ידי מסלול זה עשויה להיות תלויה בפתוגן.

תמונה: יתרונות Cistanches

איתות Nf-κB מתווך פשרה בין חסינות להזדקנות

למרות שמסלול ההזדקנות שלעיל נשמר בין D. melanogaster ו-C. elegans, חלק מרכזי של האיתות החיסוני בתסיסנית ויונקים שחסר בתולעים הוא גורם השעתוק Nf-κB. האות Nf-κB ממלא תפקיד מרכזי בחסינות מולדת והסתגלותית והוא מופעל במהלך זיהום פתוגני בתגובה להפעלה של מספר קולטנים חיסוניים. במורד הזרם, הוא מוביל לביטוי של גנים פרו-דלקתיים, פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, ומווסת את ההפעלה, ההתמיינות וההישרדות של תאי חיסון. עם זאת, ההשפעה של איתות Nf-κB על ההזדקנות ואריכות החיים נותרה לא ברורה. ב-Droflies, ביטוי יתר של שני קולטני זיהוי דפוסים אימונוסטימולטוריים, PGRP-LE תוך-תאיים ו-PGRP-LC טרנסממברני במעלה הזרם של Toll ו-IMD, מוביל למצבי דלקת ומשפיע לרעה על אורך החיים. בהתאם לכך, מניפולציה גנטית של הגן PGRP המדכא את החיסון מרמזת שהפעלת מערכת החיסון אינה תורמת לאריכות ימים. כצפוי, פעילות מסלולי IMD ו-Toll מזיקה לאריכות החיים הכללית, אך עשויה גם להיות תלויה בחלקה ברקמה, מין, מיקרוביום מעי וסוג ההתערבות הגנטית. ההשפעה על תוחלת החיים עשויה להיות תלויה בביטוי של מגבר במורד הזרם, שיכול למלא תפקיד בקידום ועיכוב תוחלת החיים, עם ספציפיות מחקרית מסוימת על השפעתם על תוחלת החיים. לפיכך, הפעילות המוגברת של המערכת החיסונית הקשורה להזדקנות עלולה להזיק לאריכות החיים מכיוון שהרכיבים המזיקים עולים על הגורמים המועילים. במקביל, נעשה שימוש בשיטת משתנה בקרה כדי להראות שחולדות אוכלותcistancheלתמצית היו השפעות משמעותיות על נוגדי חמצון, אנטי אייג'ינג ואוטואימוניות.

בהתאם לממצאים בזבובי פירות, יש עדויות הולכות וגדלות לכך שביונקים, מסלול האיתות Nf-κB מגרה תגובות פרו-דלקתיות על חשבון קיצור תוחלת החיים וקשור למספר פתולוגיות הקשורות לגיל. למעשה, העכברים הננסיים ארוכי החיים הראו רמות מופחתות של סמנים דלקתיים בעצבים וברקמות אחרות, אשר עשויות להיות מיוחסות להפחתת פעילות JNK ו-Nf-κB, דבר המאשר עוד יותר כי לעכברים אלו הייתה שכיחות נמוכה יותר של דלקת כרונית עם הזדקנותם. לפיכך, בעוד שפעילות Nf-κB נדרשת לתנגודת פתוגנים ולדלקת, היא בדרך כלל מזיקה לאריכות החיים של זבובי הפירות והיונקים, מה שמייצג חילופין שמרני בין חסינות להזדקנות.Cistancheיש איזון טוב בין חסינות להזדקנות, או אפילו הטוב משני העולמות.

תמונה: השפעות של cistanche משפרות את החסינות

מסקנות

בסקירה זו, בשילוב עם איסוף וניתוח של גנים הומולוגיים בין D. Melanogaster, C. elegans, עכברים ובני אדם, אנו חושפים כי גנים הידועים כבעלי מאפיינים מרובים בחסינות, אריכות ימים והזדקנות קיימים במספר מסלולי ליבה המתווכים את מערכת החיסון. אינטראקציות הזדקנות. חשוב לציין שכמה ממסלולי ההזדקנות החיסונית השמורים ביותר שזיהינו נחשבו היסטורית למלא תפקיד בחילוף החומרים ובאריכות ימים או חסינות. זה גם אימת את זהcistancheיש משמעות חשובה באנטי אייג'ינג. פוליסכריד ו-D-mannitol יכולים להפעיל SOD ולהפחית את הצטברות ליפופוסצין, בעוד שכלל הגליקוזידים של פנילט יכול להגביר את פעילות SOD ומקדם הטחול in vivo. עם זאת, אנו מדגישים כי מסלולים אלה לא רק מקיימים אינטראקציה זה עם זה, אלא גם מווסתים באופן גלוי עמידות לפתוגנים, אריכות ימים והזדקנות בתהליכים פיזיולוגיים רבים אחרים.

מהסקירה שלנו עולה כי אובדן הומאוסטזיס חיסוני הוא גורם מרכזי להזדקנות בקבוצות שונות. עם זאת, האם הירידה בהזדקנות החיסונית ותכונות אחרות הקשורות לגיל היא סיבה או תוצאה של הזדקנות נותרה שאלה בסיסית שקשה לפתור. לדעת בדיוק מתי ואיפה השינויים הקשורים לחסינות ולהזדקנות יהיו צעד גדול לקראת תשובה לשאלה זו. בנוסף, לא ברור כיצד השפעות סביבתיות (כולל אתגרים הגורמי מחלות לכל החיים, שינויים במיקרוביום או תזונה) משפיעות על שינויים חיסוניים הקשורים לגיל. עד כה, רוב המחקרים היו מוגבלים ברזולוציה, במיוחד במונחים של ארגון אנליטי, נקודת זמן, פנוטיפ ותנאי ניסוי. טכנולוגיות חדשניות כגון רצף תא בודד יכולות למלא תפקיד בכך וניתן להשתמש בהן כדי לאפיין שינויים מולקולריים בסוגי תאים ספציפיים במהלך הזדקנות וזיהום. בשילוב עם בדיקת נוק-אאוט של CRISPR בכל הגנום, ניתן לגלות גנים חדשים של חיסונית ולפענח עוד יותר את ההצלבה בין חסינות להזדקנות. נכון לעכשיו, רמת הפירוט הדרושה כדי לפתור את התעלומה הסיבתית של ההזדקנות אולי לא זמינה בבני אדם, אבלcistancheלתמצית יש פוטנציאל לייעל גורמי אורח חיים וטיפולים תרופתיים להזדקנות כדי לקדם הזדקנות בריאה וחיים ארוכים יותר.

לחץ כאן כדי להגביר את החסינות שלך

הפניות

1. Lozano-Durán R, Zipfel C. טרייד-off בין צמיחה וחסינות: תפקיד של brassinosteroids. Trends Plant Sci. 2015;20(1):12–9.

2. Schwenke RA, Lazzaro BP, Wolfner MF. רבייה-חסינות פשרות בחרקים. עננו ר' אנטומול. 2016;61:239–56.

3. Lohmiller RL, Deerenberg C. פשרות באימונולוגיה אבולוציונית: מה בדיוק המחיר של חסינות? אויקוס. 2000;88(1):87–98.

4. אפרוס ר.ב. רוי וולפורד והתיאוריה האימונולוגית של ההזדקנות. הזדקנות חיסונית. 2005;2:7.

5. Sadighi Akha AA. הזדקנות ומערכת החיסון: סקירה כללית. J Immunol Methods. 2018;463:21–6.

6. Ventura MT, Casciaro M, Gangemi S, Buquicchio R. Immunosenescence בהזדקנות: בין דלדול תאי מערכת החיסון לבין ויסות-על של ציטוקינים. קלין מול אלרגיה. 2017;15:21.

7. Watad A, Bragazzi NL, Adawi M, Amital H, Toubi E, Porat BS, et al. אוטואימוניות בקשישים: תובנות ממדע בסיסי ומרפאות - מיני סקירה. גֶרוֹנטוֹלוֹגִיָה. 2017;63:515–23.

8. חוקים TR, Harding SV, Smith MP, Atkins TP, Titball RW. הגיל משפיע על העמידות של Caenorhabditis elegans להרג על ידי חיידקים פתוגניים. FEMS Microbiol Lett. 2004;234(2):281–7.

9. יאנגמן MJ, Rogers ZN, Kim DH. ירידה באיתות p38 MAPK עומדת בבסיס החיסון ב-caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2011; 7(5): e1002082.

10. Ramsden S, Cheung YY, Seroude L. ניתוח פונקציונלי של התגובה החיסונית תסיסנית במהלך ההזדקנות. תא מזדקן. 2008;7(2):225–36. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2008.00370.x.

11. Kubiak M, Tinsley MC. מסלולים ספציפיים למין להזדקנות חיסונית ב-Drosophila melanogaster. Sci Rep. 2017;7(1):10417.

12. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PLF, Spooner RJD, Rizza CR. חשיבות הגיל בהדבקה ב-HIV-1 להישרדות ולפיתוח של איידס באוכלוסיית ההמופיליה בבריטניה. אִזְמֵל. 1996;347(9015):1573–9.

13. Starr ME, Steele AM, Saito M, Hacker BJ, Evers BM, Saito H, et al. פרוטוקול חדש להכנת cecal slurry עם יכולת שחזור משופרת לטווח ארוך עבור מודלים של בעלי חיים של אלח דם. PLoS ONE. 2014;9(12):e115705.

14. Xin L, Jiang TT, Kinder JM, Ertelt JM, Way SS. רגישות לזיהומים והזדקנות חיסונית עם גיל מתקדם משוכפלים בעכברי Lmna(Dhe) הזדקנות מואצת. תא מזדקן. 2015;14(6):1122–6.

15. Seroude L, Brummel T, Kapahi P, Benzer S. ניתוח מרחבי-זמני של ביטוי גנים במהלך ההזדקנות ב-Drosophila melanogaster. תא מזדקן. 2002;1(1):47–56.

16. Pletcher SD, Macdonald SJ, Marguerie R, Certa U, Stearns SC, Goldstein DB, et al. פרופילי תמלול רחבי הגנום בהזדקנות ובדרוזופילה מלנוגסטר מוגבלים מבחינה קלורית. קור ביול. 2002;12(9):712–23.

17. Lee CK, Weindruch R, Prolla TA. פרופיל ביטוי גנים של המוח המזדקן בעכברים. נאט ג'נט. 2000;25(3):294–7.

18. Park SK, Kim K, Page GP, Allison DB, Weindruch R, Prolla TA. פרופיל ביטוי גנים של הזדקנות בזני עכברים מרובים: זיהוי של סמנים ביולוגיים להזדקנות והשפעה של נוגדי חמצון תזונתיים. תא מזדקן. 2009;8(4): 484–95. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2009.00496.x.

19. Jia K, Cui C, Gao Y, Zhou Y, Cui Q. ניתוח של גנים הקשורים להזדקנות שמקורם בפרויקט ביטוי גנוטיפ-רקמות (GTEx). Cell Death Discov. 2018;4:26.

20. Horn L, Leips J, Starz-Gaiano M. היכולת הפאגוציטית יורדת עם הגיל בהמוציטים של Drosophila בוגרים. תא מזדקן. 2014;13:719–28.

21. Kannarkat GT, Boss JM, Tansey MG. תפקידה של חסינות מולדת וסתגלנית במחלת פרקינסון. ג'יי פרקינסון דיס. 2013;3(4):493–514.

22. Isobe K, Nishio N, Hasegawa T. היבטים אימונולוגיים של מחלות הקשורות לגיל. World J Biol Chem. 2017;8(2):129–37.

23. Heppner FL, Ransohoff RM, Becher B. התקף חיסוני: תפקידה של דלקת במחלת אלצהיימר. Nat Rev Neurosci. 2015;16(6):358–72.

24. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: נקודת מבט חיסונית-מטבולית חדשה למחלות הקשורות לגיל. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576–90. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4.