פלבנואידים במניעה וטיפול בהזדקנות העור

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

תַקצִיר:הזדקנות העור קשורה להצטברות של תאים מזדקנים וקשורה לשינויים פתולוגיים רבים, כולל ירידה בהגנה מפני פתוגנים, רגישות מוגברת לגירוי, איחור בריפוי פצעים ורגישות מוגברת לסרטן. תאים מזדקנים מפרישים קבוצה מסוימת של מתווכים פרו-דלקתיים, המכונה פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP), שעלול לגרום לשינויים עמוקים במבנה ובתפקוד הרקמה. לפיכך, תרופות המבטלות באופן סלקטיבי תאים מזדקנים (סנוליטים) או מנטרלות SASP (סנוסטטיקה) מייצגות אסטרטגיה טיפולית מושכת להידרדרות עור הקשורה לגיל. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שתרכובות שמקורן בצמחים (פלבנואידים) יכולות להאט (להאט או אפילו למנוע הידרדרות הקשורה להזדקנות במראה העור ובתפקוד העור על ידי מיקוד למסלולים תאיים החיוניים לוויסות הזדקנות תאית ו-SASP. סקירה זו מסכמת את הפוטנציאל הנוסטטי והסנוליטי של הפלבנואידים ב מניעת הזדקנות העור.

מילות מפתח:תאים מזדקנים; פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP); פלבנואידים; senolyt-ics; סנוסטטיקה א.;100

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

1. הקדמה

מלבד היותה בעיה כלכלית וחברתית, הזדקנות היא בעיקר בעיה רפואית. לפיכך, יש צורך הולך וגובר להבין את המנגנונים העומדים בבסיס תהליך מורכב זה [1], אשר מוביל בהכרח להומאוסטזיס ותפקוד לקוי של הגוף, לסיכון מוגבר למחלות מורכבות, ולבסוף, למוות.

הזדקנות תאית תורמת לחוסר תפקוד של רקמות ואיברים הקשורים לגיל ולבעיות באמצעות מנגנונים המפריעים לנישות של תאי גזע, מעוררים התמיינות תאים חריגה, משבשים את המטריצה ​​החוץ-תאית, מעוררים דלקת רקמות ומעוררים הזדקנות בתאים שכנים [2-4]. תאים מזדקנים מפרישים קבוצה ספציפית של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים, גורמי גדילה, ליפידים ופרוטאזות, תופעה הנקראת הפנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP)[5]. מאמינים כי הצטברות של תאים מזדקנים ברקמות תורמת לפגיעה בהומאוסטזיס שלהם ומגבירה את הסיכון למחלות רבות הקשורות לגיל [6]. SASP, בתורו, יכול להוביל לדלקת כרונית (למשל, מקומית או כללית) ולשינויים במבנה ובתפקוד הרקמה [7].cistanche benefíciosלכן, ביטול תאים מזדקנים או נטרול רכיבי SASP עשויים לספק השפעות מועילות לא רק על הרקמה הפגועה אלא גם על האורגניזם כולו. תרופות שמבטלות באופן סלקטיבי תאים מזדקנים (סנוליטים) או מנטרלות SASP (סנוסטטיקה) מייצגות אסטרטגיה טיפולית אטרקטיבית לעיכוב הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל [8].

הזדקנות העור קשורה למספר גדל והולך של תאים מזדקנים וקשורה לשינויים פתולוגיים רבים, כולל ירידה בהגנה מפני פתוגנים, רגישות מוגברת לגירוי, איחור בריפוי פצעים ורגישות מוגברת לסרטן [9]. לכן, טיפולים המפחיתים את מספר התאים המזדקנים או חוסמים SASP עשויים להיות טיפול יעיל להידרדרות העור הקשורה להזדקנות [10]. הפעילות הסנוליטית וההמוסטטית של מספר תרופות (למשל, מטפורמין ו-rapamycin) כבר הוכחו בניסויים קליניים ראשוניים[11,12]. עם זאת, נתונים במבחנה ובנתונים in vivo מראים שלפלבנואידים שונים יש תכונות דומות; לכן, הם יכולים להיחשב כאופציה טיפולית למניעת הזדקנות העור ולטיפול.

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

2. הזדקנות העור והזדקנות

העור מורכב משכבת ​​אפידרמיס חיצונית (אפידרמיס), המהווה מחסום לסביבה, ושכבת עור פנימית (דרמיס) המחוברת על ידי קרום הבסיס. האפידרמיס מורכב מאפיתל רב שכבתי המכיל בעיקר קרטינוציטים המתרבים מתאי גזע בשכבה הבסיסית המחוברת לממברנת הבסיס. לאחר מכן, הם מתנתקים, מפסיקים להתרבות ועוברים תוכנית התמיינות סופנית המסתיימת בצורה מיוחדת של מוות תאי מתוכנת. , המכונה קורניפיקציה. האפידרמיס מכיל גם מלנוציטים המגנים מפני קרינה אולטרה סגולה (UV) בשל תכולת הפיגמנטים שלהם. תאי לנגרהנס הם סוג תאים שלישי באפידרמיס השייך לתאים הדנדריטים המציגים אנטיגן. הומאוסטזיס אפידרמיס מסתמך על התפקוד והאינטראקציות הנכונות של כל הרכיבים הסלולריים הללו [13]. הדרמיס מורכב מהשכבה הפפילרית ממש מתחת לממברנת הבסיס האפידרמיס והשכבה הרשתית התחתונה. השכבה הפפילרית מכילה פיברובלסטים, מספר קטן של תאי שומן (אדיפוציטים), כלי דם ופגוציטים, בעוד השכבה הרשתית מכילה פחות פיברובלסטים אך סיבי קולגן עבים יותר במטריצה ​​העורית. הדרמיס מורכב גם מקצות עצבים, כלי דם, פריציטים ותאי מערכת החיסון, כולל תאי פיטום ומקרופאגים[14].

הזדקנות העור יכולה להיות מוגדרת כפנימית או חיצונית. הזדקנות העור הינה כרונולוגית ותלויה בגורמים אנדוגניים, כגון גנטיקה ומצב מטבולי והורמונלי. הזדקנות חיצונית של העור נגרמת על ידי גורמים סביבתיים. הזדקנות פנימית וחיצונית של העור נגרמת על ידי הפרעה בביטוי הגנים,Cistanche Extract Anti Radiationירידה במחזור המיטוכונדריה הפגומה, והצטברות תוצרי לוואי תאיים המובילים לירידה באנרגיה הביו-סלולרית[15,16]. במהלך ההזדקנות הכרונולוגית, תאים מזדקנים מצטברים בדרמיס ובאפידרמיס. הצטברות זו יכולה להיגרם ולהאיץ על ידי הפרעות תאיות שונות, כולל נזק ל-DNA וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי [17]. מספר גורמים חיצוניים, כגון חומרים מזיקים ל-DNA (למשל, קרני רנטגן, UV ועשן סיגריות), יכולים לגרום להזדקנות באפידרמיס ובדרמיס. לקרינת UV תפקיד מרכזי בהזדקנות העור והתפתחות סרטן העור. קרינת UV מורכבת משלושה מרכיבים עיקריים המבוססים על אורך גל פוטון: ל-UVA יש את אורכי הגל הארוכים ביותר (315-400 ננומטר), UVB הוא טווח בינוני (290-320 ננומטר), ו-UVC הוא אורכי הגל הקצרים ביותר ({{ 8}} ננומטר). כל סוגי ה-UV יכולים לפעול כמוטגנים סביבתיים המובילים לנזק ישיר ועקיף (באמצעות ייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים חמצוניים) ל-DNA, וכל אחד מהם יכול לגרום למוטגנזה בתאי העור קרינת ה-UVA היא המרכיב הנפוץ ביותר בקרינת UV השמש. זה חודר עמוק יותר מ-UVB (שיש לו פעולה עיקרית על האפידרמיס) לתוך העור וגורם לשינויים עמוקים ברקמת החיבור העורית [18,19]. מחקרים במבחנה מראים כי ל-UVC יש השפעה מתדרדרת על יציבות הגנום, התורם להזדקנות הפיברובלסטים והקרטינוציטים [20,21]. עם זאת, בהתחשב בכך שרוב הקרינה הזו נספגת בשכבת אוזון, הרלוונטיות הקלינית שלה פחות בולטת. כדי לתת את התמונה המלאה, חשוב להזכיר גם את ההשפעות של קרינת אינפרא אדום (IR) על הזדקנות העור. מחקרים אחרונים מצביעים על כך ש-IR וחום עשויים לגרום להזדקנות מוקדמת של העור על ידי גירוי של ביטוי מטריצת מטלופרוטאינזים (MP) ואפנון של סינתזת אלסטין ופיברילין. יתרה מכך, בעור האדם, החום ממריץ היווצרות של כלי דם חדשים, גיוס של תאים דלקתיים וגורם לנזק ל-DNA חמצוני [22].

ניתן לזהות את התאים המזדקנים בעור על ידי ביטוי מוגבר של מעכבי מחזור התא p21 ו-p16 וחלבונים המעורבים בתיקון ה-DNA, פעילות מוגברת של האנזים ליזוזומלי -גלקטוזידאז, אובדן של תיבה גרעינית גבוהה ניידות קבוצתית 1(HMGB1), מופחתת lamin B1 ביטוי ועיצוב מחדש של כרומטין [16,18].

הזדקנות מתבטאת גם בשינוי בפרופיל ההפרשה של התא, כגון הפרשה מוגברת של אינטרלוקין (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP -1,ו-3 המפירים את המטריצה ​​העורית, וגורמי גדילה ושעתוק שונים [23]. הקרנת העור ממלאת תפקיד מרכזי גם באפנון של SASP. בעוד שרוב ה-UVC נחסם על ידי שכבת האוזון, UVA ו-UVB תורמים להזדקנות העור ולדלקת על ידי הפעלת גנים של SASP כמו IL-1, IL-6 ו-MMPs[24]. בתורו, גם UVA וגם UVB יכולים להפחית את גורם הגדילה של הגידול (TGF)-, וכתוצאה מכך סינתזת קולגן מסוג I מופחתת, מה שמוביל לדילול עורי ולהיווצרות קמטים [25].

סימני ההיכר הללו של הזדקנות חלים על סוגי תאים מרובים בעור; עם זאת, תאים השוהים זמן רב יותר ברקמה מושפעים בצורה חמורה יותר מאובדן מנגנוני התחזוקה והתיקון התאיים, מאשר תאים המתרבים מאוד ומוחלפים לעתים קרובות[26] תופעת ההזדקנות משפיעה על כל מרכיבי העור.

2.1.קרטינוציטים

לאחר התמיינות, קרטינוציטים עוזבים את השכבה הבסיסית של האפידרמיס. בשלב זה, הם אינם יכולים להתרבות ולהציג שינויים מסוימים בחילוף החומרים התאי ובסידורים מחדש של כרומטין האופייניים לתאים מזדקנים. עם זאת, הקונצנזוס הנוכחי של האגודה הבינלאומית להזדקנות התא (ICSA) קובעת שהתמיינות סופנית של תאים אינה מתאימה אותם כתאים מזדקנים מכיוון שתהליך ההתמיינות אינו תוצאה של מתח או נזק [27]. לתאים אלו חסרים כמה מאפיינים אופייניים של תאים מזדקנים, כגון נזק מקרומולקולרי, חמצון חלבון, קיצור טלומרים ו-SASP.

תהליך הזדקנות קרטינוציטים מורכב ועדיין בבדיקה. מחקרים במבחנה מצביעים על כך שקרטינוציטים מפתחים פנוטיפ מזדקן בעודם חסרים סמני בידול סופניים [28]. נראה כי הזמינות התאית של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) היא גורם קריטי בוויסות תהליך זה.cistanche herbaרמות גבוהות של NAM (ניקוטינאמיד), המבשר העיקרי של NAD, מעכבות התמיינות של שכבות האפידרמיס העליונות ושומרות על ריבוי בשכבה הבסיסית. מניעת ההמרה של NAM ל-NAD מובילה להתמיינות מוקדמת של קרטינוציטים ראשוניים אנושיים והזדקנות [29].

תכונה נוספת של קרטינוציטים מזדקנים היא הצטברות של הפסקות DNA חד-גדיליות הנגרמות על ידי חיזור, שנותרו ללא תיקון עקב ירידה בפעילות מחק פולי-ADP-ribosyltran (PARP1) ומעודדות עצירת מחזור התא [30]. קרטינוציטים מזדקנים מתאפיינים גם ברמות נמוכות יותר של קולטן גורם גדילה של אינסולין (IGF-1R), וכתוצאה מכך תגובות נפגעות של DNA[31] לקויות. נראה כי קולגן 17A1 (Col17al) ממלא תפקיד חיוני בהזדקנות תאי גזע באפידרמיס in vivo. הדלדול שלו ממריץ את ההתמיינות הסופית של קרטינוציטים מיושנים, וכתוצאה מכך היווצרות קורנוציטים [32]. יתר על כן, אובדן של Col17al בקרטינוציטים הבסיסיים של האפידרמיס מפריע לצומת האפידרמיס-דרמיס [29].

ניתן להאיץ שינויים קרטינוציטים אלו על ידי קרינת UVA ו-UVB כאחד; לפיכך, נראה כי חשיפה ל-UV היא הגירוי המוביל להזדקנות קרטינוציטים [33]מכיוון שהשגשוג קרטינוציטים הוא המנגנון העיקרי התורם לחידוש האפידרמיס, הצטברות של תאי אפידרמיס מזדקנים שאינם מתרבים וחשיפה ממושכת ל-SASP הקשורים לתאים מזדקנים גורמים להפרעות ב התחדשות האפידרמיס של אנשים מבוגרים ותורמים להתפתחות ניאופלזיה ופגיעה בריפוי פצעים [34].

2.2. פיברובלסטים

פיברובלסטים הם התאים הנפוצים ביותר של הדרמיס, וחוסר תפקודם תורם באופן משמעותי להזדקנות העור. המאפיינים העיקריים של הזדקנות פיברובלסט כוללים הצטברות של שבירות DNA כפולות, נזק ל-DNA חמצוני, סטיות כרומוזומליות ואפיגנטיות, קיצור או חמצון של טלומרים ופגיעה במנגנוני תיקון ה-DNA. תכונה נוספת של הזדקנות פיברובלסט היא אובדן הומאוסטזיס פרוטאום תאי שמתבטא כסינתזה חריגה; שינויים לאחר תרגום; פירוק חלבונים; ושינויים בסינתזה ובהפרשה של שומנים, חומצות גרעין ומטבוליטים אחרים. בהזדקנות העור האנושי, פיברובלסטים מזדקנים מצטברים בעיקר בדרמיס. בהשוואה לתאים שאינם מזדקנים, פיברובלסטים מזדקנים מאופיינים במטריקס חוץ-תאי מופחת וייצור MMP מוגבר. מעניין לציין שפיברובלסטים של עור מזדקנים יכולים להעביר שלפוחיות חוץ-תאיות (EV) המכילות מיקרו-RNA ביו-אקטיביים ורכיבי SASP לתאים בסמיכות מרחבית (למשל, קרטינוציטים) כדי להפיץ את התכונות המזדקנות שלהם [35]. בניגוד לקרטינוציטים, קרינת UVA בשל חדירתה העמוקה יותר היא הגירוי העיקרי הגורם להזדקנות הפיברובלסטים in vivo [18,19], בעוד שכל סוגי קרינת ה-UV וקרני הרנטגן הוכחו כממריצים את הזדקנות הפיברובלסטים במבחנה [36,37 ]

2.3.מלנוציטים

למרות שהמלנוציטים מהווים 5-10 אחוז מהתאים בשכבה הבסיסית של האפידרמיס, הם משפיעים באופן משמעותי על הזדקנות העור.

המלנוציטים מכילים אברונים מיוחדים של שושלת ליזוזומים הנקראים מלנוזומים המוקדשים לסינתזה ואחסון של מלנין, פיגמנט פוטו-מגן המגן על העור מפני UVB, UVA ואור כחול גלוי. מלנוזומים המכילים מלנין יכולים לעבור ממלנוציטים לקרטינוציטים שמסביב המהווים יחד יחידה מלנו-אפידרמלית. המלנין פועל כחומר סופג UV חיזור ובדרך זו מונע ישירות מה-DNA של תאי האפידרמיס מפגיעה בפוטו. עם זאת, מלנין תורם להגנה על DNA גם בעקיפין על ידי ניקוי מיני חמצן תגובתיים (ROS) שנוצרו במהלך הלחץ החמצוני הגורם ל-UV בעור [38]. ההזדקנות קשורה למספר שינויים במערכת הפיגמנטרית של העור שניתן להאיץ על ידי חשיפה לקרינת UV, מה שמוביל לשינויים מבניים במלנוציטים והיפראקטיביות שלהם.צמיחת הפין cistancheוויסות עלייה חוץ רחמי של מלנוציטים תורם ליצירת lentigines/lentigo סנילי והפרעות היפרפיגמנטציה אחרות הקשורות לגיל ועלול לגרום להתפתחות של מלנומה - הקטלנית ביותר מכל סוגי סרטן העור - שבהן השכיחות גדלה עם הגיל [39] .

יתרה מכך, הוכח כי המדיום ממלנוציטים מזדקנים גרם לירידה בשגשוג הפיברובלסט כאשר הוסיפו לתרבית תאי פיברובלסט, מה שמצביע על כך שרכיבי SASP המופרשים על ידי מלנוציטים אלו מתווכים השפעות פראקריניות שליליות [40] בנוסף, לקרטינוציטים בנוכחות מלנוציטים מזדקנים יש הגביר את הביטוי של סמני הזדקנות והפחתת התפשטות. באופן מעניין, הסרת מלנוציטים מיושנים עם התרופה הסנוליטית ABT737 גרמה לעיכוב הזדקנות ועיבוי האפידרמיס. תוצאות דומות התקבלו עם נוגד החמצון MitoQ, המכוון למיטוכונדריה, מה שמצביע על התפקיד הקריטי של עקה חמצונית בהזדקנות העור. מלנוציטים מזדקנים תורמים גם לניוון אפידרמיס הקשור לגיל, תוך גרימת נזק לטלומרים והזדקנות בקרטינוציטים ובפיברובלסטים שמסביב [4].

2.4.תאי לנגרהנס

ההזדקנות מציגה מספר שינויים במערכת החיסון של העור, כולל מספר מופחת של תאי לנגרהנס, ירידה בחסינות ספציפית לאנטיגן והגדלת אוכלוסיות מווסתות (למשל, תאי T מווסתים). שינויים אלה מביאים להפחתת חסינות אצל קשישים, מה שמוביל לרגישות מוגברת לסרטן וזיהומים. בנוסף, לתאי לנגרהנס מתורמים מבוגרים יש יכולת מופחתת לנדוד לבלוטות הלימפה [42] ולבטא פחות b-defensin אנושי-3, פפטיד אנטי-מיקרוביאלי [43].

3. השפעת תאים מזדקנים ו-SASP על תפקוד העור

הנוכחות הממושכת של תאים מזדקנים בתוך הרקמות וההפרשה שלהם תורמים לירידה של רקמות הקשורות להזדקנות ולסרטן. עם זאת, הזדקנות ו-SASP מהווים מנגנון הגנה המונע את הפיכתם של תאים פגומים לתאי גידול וממלאים תפקיד פיזיולוגי חיוני בריפוי פצעים. 3.1.הזדקנות תאית וריפוי פצעים

תאים מזדקנים ממלאים תפקיד מורכב במהלך ריפוי פצעים רגיל ובפצעים כרוניים. מחקר שנערך על ידי Demaria et al. הראו כי תאים מזדקנים מצטברים במהלך ריפוי פצעים ומפרישים את גורם הגדילה AA (PDGF-AA) שמקורו בטסיות כדי לגרום להתמיינות והבשלה של מיופיברובלסטים הדרושים לסגירת הפצע [44]. חיסול תאים מזדקנים מפחית את מספר המיופיברובלסטים, מעכב ריפוי פצעים ומגביר פיברוזיס[45]. לעומת זאת, תאים מזדקנים בעור מבוגר מונעים סגירת פצעים, וכתוצאה מכך פצעים כרוניים. יתרה מכך, בעור החשוף לקרינה, הצטברות של תאים מזדקנים מקדמת היווצרות כיבי קרינה, וסילוקם (למשל, בטיפול בדאסאטיניב וקוורצטין) מאיץ את תהליך הריפוי [46].

ניתן להסביר תופעה זו באופן חלקי על ידי קיומם של שני סוגים של תאים מזדקנים." תאים קצרי מועד" פועלים כמווסתים חיוביים של ריפוי פצעים מכיוון שהם מקדמים היווצרות של רקמת גרנולציה ועיצוב רקמות, ומונעים התפשטות יתר של פוטנציאל טרום ממאיר או תאים ממאירים. לעומת זאת, תאים "מאריכים ימים" או תאים מזדקנים של רקמה כרונית מעכבים באופן משמעותי את תהליך הריפוי על ידי יצירת סביבת רקמה עם דלקת כרונית המקדמת פירוק קולגן [26,48].

3.2.הזדקנות העור וסרטן

הזדקנות תאים מונעת התפשטות תאים בלתי מבוקרת, ומעכבת את היווצרות הגידול. ייצור SASP חיוני לגיוס תאי חיסון בעלי פעילות אנטי-גידולית. עם זאת, תאים מזדקנים ו-SASP יכולים גם לתרום להתפתחות סרטן [49]. חשיפה כרונית ל-SASP יכולה ליצור מיקרו-סביבה של רקמות המעודדות גידולים המקדמת פנוטיפים ממאירים במבחנה ובאינבו [34]. לדוגמה, בעוד שמספר מרכיבים של SASP המיוצרים על ידי פיברובלסטים חיוניים לעיצוב ותיקון העור, חלקם (למשל, IL-6, IL-8 ומיקרו-RNA מסוימים) יכולים לתרום לנדידת תאי סרטן, וצמיחה, פלישה,יתרונות cistanche סלסהאנגיוגנזה, ובסופו של דבר גרורות[50-52]. מעניין לציין שלפיברובלסטים שאינם קשורים לסרטן יש דפוס הפרשה הדומה ל-SASP, מה שמצביע על כך שהתמקדות ב-SASP יכולה להגביר את היעילות של טיפול בסרטן [53].

4. אסטרטגיות טיפוליות המכוונות להזדקנות העור

בשל ההשפעות המזיקות של תאים מזדקנים ורכיבי SASP על נושאים רבים, אסטרטגיות שמטרתן אינדוקציה סלקטיבית של מוות תאי מזדקן או עיכוב SASP מבלי להשפיע על השראת המוות הסלקטיבית של התאים הסובבים נחקרות כעת [54]. הסרת תאים מזדקנים מרקמות מזדקנות נחשבת לטיפול אנטי אייג'ינג מבטיח. עם זאת, בנסיבות מסוימות, תאי עור כאלה יכולים גם למלא תפקיד חיובי [55]. לכן, שינוי SASP ושמירה על התכונות המועילות של הזדקנות תאים הם גישה טיפולית רציונלית יותר מאשר הסרת תאים מזדקנים.

מסלולי איתות מורכבים שולטים בייצור SASP. משפר גורם גרעיני k-שרשרת קלה של תאי B פעילים (NF-kB) הוא גורם שעתוק חיוני להשראת SASP. עם זאת, תגובת נזקי ה-DNA (DDR), חלבון קינאז המופעל על ידי p38 מיטוגן (MAPK), חלבון B (CCAAT/Enhancer-binder B) (C/EBPb), יעד מכניסטי של rapamycin (mTOR), phosphoinositide-3-kinase (PI3K) ), מתמר קרינאז/אותות של יאנוס ומפעיל שעתוק (JAK/STAT), חלבון קינאז LD1 ועוד מספר גורמים מעורבים גם הם בוויסות ייצור SASP על ידי תאים מזדקנים[56].

תרופות שונות חוסמות באופן ספציפי את האותות הקשורים להפרשת תאים מזדקנים. לדוגמה, גלוקוקורטיקוסטרואידים יכולים להפחית את הפרשת SASP ודלקת הנגרמת על ידי תאים מזדקנים ו-SASP בשל יכולתם להפחית את פעילות התעתיק של NF-kB[2]. עם זאת, מספר תופעות לוואי שליליות של טיפול בגלוקוקורטיקואידים (למשל, דילול עור ופגיעה בריפוי פצעים) מגבילות את היישום שלהן כתרופות סנוליטיות לעור[57]. מווסתים מאושרים אחרים של SASP הם התרופה נגד סוכרת מטפורמין (1,1-dimethyl biguanide) והאנטיביוטיקה והמדכא החיסוני, rapamycin, אשר גם מפריעים למסלולי NF-KB ו-mTOR ומאטים את תהליך ההזדקנות[23]. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שפלבנואידים יכולים למנוע את הזדקנות העור על ידי מיקוד למסלולים תאיים החיוניים לוויסות ההזדקנות הסלולרית וייצור SASP.

5. פלבנואידים כאסטרטגיה סנוסטטית וסנוליטית

פלבנואידים הם חומרים טבעיים בעלי מבנים פנוליים משתנים המכילים 15 אטומי פחמן. הם מורכבים משתי טבעות בנזן המחוברות בשרשרת קצרה של שלושה פחמנים. אחד הפחמנים בשרשרת זו מחובר לפחמן באחת מטבעות הבנזן, או דרך גשר חמצן או מניב ישירות טבעת אמצעית שלישית [58], איור 1. עד כה זוהו למעלה מ-8000 פלבנואידים שונים [59] .

הפלבנואידים מחולקים לתת-סוגים שונים: פלבונים, פלבנולים, איזופלבונים, פלבנונים, אנתוקסנטינים, אנתוציאנינים וחלקונים. הם קיימים בפירות, ירקות, דגנים, פרחים, תה ויין, והם ידועים בהשפעתם המיטיבה על הבריאות. פלבנואידים הם מרכיב הכרחי ביישומים פרמצבטיים, רפואיים וקוסמטיים שונים בשל תכונותיהם נוגדות החמצון, האנטי דלקתיות, האנטי-מוטגניות ואנטי-סרטניות יחד עם יכולתם לווסת את תפקודי האנזים הקריטיים. כל התכונות הללו הופכות את הפלבנואידים למועמדים מצוינים לטיפולי אנטי אייג'ינג.

הקישור המוגבר של NF-kB ל-DNA גרעיני הוא אחד מסימני ההזדקנות והוא נצפה במספר רקמות. NF-kB הוא גורם שעתוק קריטי המעורב בייצור SASP ובפתוגנזה של הפרעות רבות הקשורות לגיל, כולל מחלות דלקתיות ומטבוליות [60]. מספר פלבנואידים יכולים לשבש את ההפעלה של NF-KB ומסלולים קשורים, כולל מסלול האיתות של קינאז 1 הקשור לקולטן IL-1 (IRAK1)/IkB ו-IkBL, החוסם SASP במבחנה [61]. ניתוחים מבניים באמצעות פלבונים סינתטיים גילו שתחליפים של הידרוקסיל ב-C-2,3,4,5' ו-7 חיוניים בעיכוב ייצור SASP [62]. יתר על כן, לפלבונואידים יש השפעה מגנה במודלים של בעלי חיים של הפרעות הקשורות לגיל על ידי מניעת ייצור מוגבר של IL-1 ושל גורם נמק של גידול (TNF)- [63].

בסקירה זו, התמקדנו בנציגים נבחרים של פלבונים, פלבנולים, איזופלבונים ופלבנונים, שהפוטנציאל האנטי-דלקתי שלהם בהקשר של הזדקנות תאי העור הוכח במבחנה או in vivo (איור 1). עם זאת, יש להזכיר שכמה תרכובות אחרות מקבוצת הפלבנואידים (למשל, כורכומין) נבדקות עבור תכונותיהן הסנוליטיות וההמוסטטיות בהקשר של הפרעות עור [64].

5.1.פלבונים

פלבונים מופיעים במגוון רחב של פירות, ירקות ודגנים בצורת גליקוזידים. כמו בגליקוזידים פלבונואידים אחרים במזונות, יש לבצע הידרוליזה של פלבונים לאגליקונים כדי להיספג. לאחר מכן הם עוברים מטבוליזם לצורות גלוקורונידיות או סולפטיות לפני שהם מגיעים למחזור הדם המערכתי. הפלבונים העיקריים בתזונה הם אפגנין ולוטאולין; עם זאת, ראוי להזכיר גם כמה תרכובות אחרות (למשל, baicalin ו-wogonin)[65].

5.1.1.אפגנין

Apigenin, פלבון הקיים בפירות, ירקות ועשבי תיבול נבחרים, יכול לגרום לאפופטוזיס ולעכב שגשוג ואנגיוגנזה במספר שורות תאים סרטניים [66]. הפעילויות האנטי-סרטניות של אפגנין נובעות מהיכולת שלו ליצור אינטראקציה עם מסלולי PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK ו-Wnt/-catenin [67]. הפרעה לאיתות mTOR היא מנגנון דומיננטי שבאמצעותו אפיגנין מעכב התפתחות והתקדמות סרטן העור [68]. יתרה מכך, לאפיגנין יש תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות והוא יכול לשחזר את התפקוד התקין של העור (למשל, תיקון DNA וכדאיות של קרטינוציטים אנושיים ופיברובלסטים עוריים) לאחר נזק שנגרם מחשיפה לקרינת UVA ו-UVB [69-71] . המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס תופעות אלו כרוכים ביכולת של אפגנין לעכב את הביטוי של cyclooxygenase-2 (COX-2) ואת מסלול NF-KB, השולט בדלקת הנגרמת מקרינת UVA ו-UVB [66] . נראה כי האינטראקציה בין אפיגנין למסלול NF-kB היא גם מנגנון מפתח להפחתת הפרשת מספר גורמי SASP (למשל, IL-6 ו-IL-8) בפיברובלסטים אנושיים המושרים לעבור הזדקנות על ידי בלומיצין [62]. יתרה מכך, מתן מקומי של אפגנין לעכברים שנחשפו לקרינת UVB הפחית את הדלקת העורית על ידי גרימת ביטוי תרומבוספונדין 1(TSP-1) ודיכוי רמות IL-6 ו-IL-12 והסתננות דלקתיות [72] .

הזדקנות קשורה לרמות מוגברת של חלבון 10 (IP10) המושרה באינטרפרון-y שיכולות לעורר תגובות חיסוניות חריגות אצל קשישים [73]. מעניין לציין שאפגנין מעכב את הייצור של IP10, מרכיב של SASP המופרש על ידי פיברובלסטים מזדקנים. IP10 וכימוקינים אחרים (CXCL9 ו-CXCL11) מקדמים תגובת Th1 לנזק תאי. Apigenin מגן על העור מפני הרס מקרינת UVA ו-UVB של מטריצת הקולגן, הגורם לאובדן גמישות ויובש בעור, על ידי הפחתת הפעילות של MMP-1. זה גם גורם לסינתזה דה נובו של קולגן מסוג I ו-III בפיברובלסטים עוריים במבחנה ומגביר את עובי העור ואת שקיעת הקולגן בדרמיס in vivo בעכברים [74,75]. השפעות אנטי-אייג'ינג אלו של אפגנין אושרו בניסויים קליניים; היישום המקומי שלו משפר סמנים של הזדקנות העור, כגון מוצקות, גמישות וקמטים עדינים, ושומר על לחות [70,76].

5.1.2.בייקלין

Baicalin הוא פלבון מבודד מהשורשים של Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin בסין) הממלא תפקיד בהגנה על העור מפני נזקי צילום הנגרמים על ידי UVB [7]. פונקציה זו קשורה לתכונות האנטי-דלקתיות והאנטיאוקסידטיביות שלה באמצעות מווסת פעילות NF-KB, COX-1 ו-inducible nitric oxide synthase (iNOS) [78]. על ידי עיכוב הדור המושרה על ידי UV של פיברובלסטים של ROSin, בייקלין מונע את ההפעלה של גורמי שעתוק (למשל, חלבון אקטיבטור 1, AP-1) ​​האחראים לשעתוק של גנים המקודדים ל-MMP ופירוק קולגן לאחר מכן. התכונות האנליטיות של baicalin אינן מוגבלות להשפעותיו על SASP. פלבון זה יכול גם להפחית את אחוז התאים החיוביים ל-galactosidase ואת ביטוי p16,p21 ו-p53 בתרביות פיברובלסט שטופלו ב-UVB[79]. יתרה מכך, טיפול בפיברובלסטים בעור באמצעות baicalin מפחית את מספר הפסקות ה-DNA כפול גדילים המושרים על ידי UVB[79]. תכונות אנטי-מוטגניות של בייקלין הוכחו גם בקרטינוציטים, שם פלבון זה מנע היווצרות של אדדוקטים חמצוניים המושרים על ידי UVC [21]. עם זאת, יש להדגיש כי בייקלין אינו משפיע על תאים שלא נחשפו לקרינת UV.

5.1.3.לוטאולין

הפלבון לוטאולין הוא גליקוזיד המצוי בפרחים, עשבי תיבול, ירקות ותבלינים. לאחר הצריכה הוא עובר חילוף חומרים לאגליקון הפעיל, בעל תכונות נוגדות חמצון הודות למבנה הכימי הייחודי של לוטאולין. הקשר הכפול C2-C3 תורם מימן/אלקטרון ומייצב את המינים הרדיקליים ואת קבוצת האוקסו ב-C4 הקושרת יוני מתכת מעבר (למשל, ברזל ונחושת) כדי למנוע נזק חמצוני. על ידי הפחתת ייצור ROS, לוטאולין מווסת מספר מסלולים תאיים, כולל MAPK ו-NF-KB, וכמה גנים במורד הזרם (למשל, COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , מייצר אפקט אנטי דלקתי [80]. לתכונות אלו יש חשיבות מיוחדת בהקשר של צילום העור. לוטאולין מפחית ייצור ROS המושרה על ידי UV ושחרור שלאחר מכן של ציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, IL-6 ו-IL-20) מקרטינוציטים ו-MMP-1 מפיברובלסטים [81,82]. על ידי הפחתת ייצור ROS, לוטאולין מונע פירוק מוגבר של חומצה היאלורונית, אשר יחד עם קולגן, היא המרכיב העיקרי הלא-סיבי של המטריצה ​​החוץ-תאית של הדרמיס והאפידרמיס [83]. יתרה מכך, לוטאולין לבד או בשילוב עם אפיגנין יכול לעכב ישירות ייצור MMP-1 המושרה על ידי UVB בפיברובלסטים על ידי עיכוב זרימת Ca2t המונעת זרחון של MAPK תלויי Ca2t/קלמודולין וקשירה של ה-AP-1 גורם שעתוק למקדם של הגן MMP-1 [84,85].

5.1.4.ווגונין

ווגונין הוא פלבון המופק מ-Scutellaria baicalensis עם יעילות מוכחת כמווסת SASP בסרטן [86]. על ידי השבתת מסלולי האיתות MAPK/AP-1 ו-NF-kB/IKBa, ווגונין מווסת את ביטוי COX-2 ו-iNOS בפיברובלסטים של העור ו-MMP-1 ו-IL-6 ב-UVB קרטינוציטים המושרים [87,8]. יתרה מכך, טיפול בווגונין משחזר ביעילות את רמות הפרוקולגן מסוג I ומגביר את הביטוי של נוגדי חמצון ציטו-פרוטקטיביים (לדוגמה, heme oxygenase-1 [HO-1] ו-NAD(P)H dehydrogenase[quinone] 1 [NQ- O1]) בקרטינוציטים על ידי הפעלת גורם הגדילה של הגידול (TGF-)/Smad path [88]. ווגונין גם מפחית את רמות פרוסטגלנדין דרמיס E2 (PGE2), TNF-x, מולקולת הידבקות בין-תאית-1 (ICAM1) ו-IL-1 במודל חיה של דלקת עור כאשר מיושמים באופן מקומי [87,89,90 ].

5.2.פלבונולים

פלבונולים הם הפלבנואידים הנפוצים ביותר במזונות, כולל פירות, ירקות, יין אדום ותה, ומיוצגים על ידי קוורצטין, קאמפרול ופיסטין. כמו פלבנואידים אחרים, פלבנולים מצטברים ברקמת הצמח בצורות מסוכררות הקשורות לחד-, די- ותלת-סוכרים. בשל תכונותיהם נוגדות החמצון, האנטי דלקתיות, האנטי סרטניות והרחבת כלי הדם, לפלבונולים יתרונות רבים לבריאות האדם, כולל השפעותיהם על הזדקנות [91]. 5.2.1.קוורצטין

קוורצטין קיים ביין אדום, פירות וירקות. זה יכול ליצור אינטראקציה עם חלבון קינאז C (PKC) S ו-Janus kinase 2 (JAK2) כדי לחסום ביטוי המושרה על ידי UV של COX-2 ו-MMP-1 ופירוק קולגן בעור אנושי ובפיברובלסטים בעור [92] .JAK2 ki-nase הוא רגולטור במעלה הזרם של STAT3. מסלול STAT3 מעורב בגירוי תגובות דלקתיות. בתורו, PKCS הוא מווסת של מסלולי האיתות MAPK ו-Akt ומווסת את הביטוי של גנים קולגן בתאי עור [93]. ממצאים דומים הגיעו מהמחקר עם ננו-חלקיקי FegOa המתפקדים על פני השטח של קוורצטין (MNPQ). פעילות חלבון קינאז (AMPK) בגירוי MNPQ בפיברובלסטים בעור מלווה בירידה במספר תאי הזדקנות הנגרמות על ידי מתח ודיכוי הפרשה הקשורה להזדקנות של המתווכים הדלקתיים IL-8 ואינטרפרון - [9]. בקרטינוציטים, קוורצטין מפחית את ההפעלה הנגרמת על ידי UV של NF-kB, וכתוצאה מכך ביטוי מדוכא של IL-1, IL-6, IL-8 ו-TNF-. זה לא השפיע על הפעלה בתיווך UV של ERK, JNK או p38. יתרה מכך, אינדוקציה של גנים מטרה AP-1 (למשל, MMP-1 ו-MMP-3) אינה מדוכאת על ידי קוורצטין [95]. מלבד היותו המוסטטי, לקוורצטין יש גם תכונות סנוליטיות. השילוב של dasatinib ו-quercetin מבטל ביעילות פיברובלסטים מזדקנים במבחנה ומפחית את ההזדקנות של פיברובלסטים עובריים של עכברים ראשוניים (MEFs) in vivo בעכברים בגיל כרונולוגי או בעכברים שנחשפו לקרינה וגם במודל של עכברים פרוגרואידים [8].

5.2.2.קאמפפרול

ה-flavonol kaempferol נמצא בצמחי רפואה אכילים רבים או מסורתיים והוא בעל תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות על ידי עיכוב מסלולי iNOS, COX-2 ו-NF-kB[96]. מתן קאמפרול לחולדות מבוגרות (24-בנות שבוע) מפחית את הצטברות תוצרי הגליקציה המתקדמים (AGE) באיברים שונים ומפחית את הביטוי של קולטן AGE (RAGE) ומינים תגובתיים (RS) המושרים על ידי AGE. מכיוון ש-RS הם מפעילים חזקים של NF-KB, גם לפיברובלסטים שטופלו בקאמפרול וגם לבעלי חיים יש ביטוי נמוך יותר של MMP-9, מולקולות הידבקות (למשל, ICAM-1), וכמה גנים פרו-דלקתיים. בהתאם לכך, בפיברובלסטים מזדקנים המושרה על ידי בלומיצין וחולדות מיושנות, קאמפרול מעכב את האינדוקציה של תת-קבוצה של SASP mRNA ואת ההפעלה של מסלול NF-KB [62].

5.2.3.פיסטין

Fisetin הוא פלבונול בעל מבנה כימי הדומה לקוורצטין. הוא קיים בפירות וירקות רבים (למשל, תפוחים, אפרסמון, ענבים, בצל ומלפפונים) בריכוזים נמוכים יחסית ובריכוזים גבוהים בתותים. Fisetin הוכיח תכונות סנוליטיות והמוסטטיות חזקות במבחנה ובאינבו. מתן פיסטין לעכברים פרוגרואידים ומבוגרים מסוג פרא מפחית את סמני ההזדקנות (iep16 ו-p21), משנה את הרכב SASP ברקמות מרובות ומשקם הומאוסטזיס של רקמות על ידי עיכוב מסלולי PI3K/AKT/mTOR ו-NF-KB ופעילות נוגדת חמצון [97 ].

בהקשר של הזדקנות העור, פיסטין יכול לעכב דלקת הנגרמת על ידי TNF- - ונזק חמצוני המושרה על ידי מי חמצן בקרטינוציטים אנושיים [9]. זה יכול גם להפחית את הנזק המושרה על ידי UVB על ידי עיכוב יצירת ROS ומסלול האותות MAPK/AP-1/MP והפחתת פירוק הקולגן והתגובה הדלקתית בפיברובלסטים של עור אנושי [99]. כאשר מיושם באופן מקומי על עכברים חסרי שיער, פיסטין מעכב את iNOS, MMP-1, MMP-2 ו-COX-2 ומגביר את ביטוי העור של פילאגרין ואקוופורינים, מגן על בעלי החיים מפני דלקת צילום ו ייבוש העור[10]. ניסויים קליניים נערכים כעת כדי להעריך את היתרונות של טיפול בפיסטין במספר היבטים של הזדקנות[101]. 5.3.איזופלבונים

איזופלבונים הם גליקוזידים הידרופיליים לא פעילים (כגון דאידזין וג'ניסטין בפולי סויה) או נגזרות ליפופיליות מתולות (למשל פורמונונטין וביוכנין A בתלתן אדום) בצמחים ממשפחת ה-Leguminosae אשר עוברים הידרוליזה על ידי -גלוקוזידאזות במערכת העיכול. . אגליקונים ביו-אקטיביים אלה (למשל, דידזאין וג'ניסטין שנוצרו מדידיזין וג'ניסטין, בהתאמה) נספגים על פני אפיתל המעי ועוברים מטבוליזם לאסטרים של גלוקורונידים ואסטרים סולפטים בתאי רירית המעי. מטבוליטים אלה מופרשים לאחר מכן לפלסמה ולמרה [102].

ההשפעות הפליוטרופיות של איזופלבונים תלויות ביכולתם ליצור אינטראקציה עם מספר קולטנים גרעיניים, כולל קולטני אסטרוגן (ER); קולטנים מופעלי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR) a, S ו-y; קולטן חומצה רטינואידית (RAR); וקולטן פחמימנים אריל (AhR). עם זאת, האיזופלבונים פועלים גם על ידי מנגנונים בלתי תלויים בקולטנים גרעיניים, כולל עיכוב של חלבון טירוזין קינאזות (למשל, ERK1/2, חיוני לוויסות שגשוג והתמיינות תאים), הפחתה של רמות ROS, אינדוקציה של אנזימים נוגדי חמצון ועיכוב COX{ פעילות {4}} ו-NF-kB וסינתזה של Thromboxane A2(TXA2). כל הפונקציות הללו תורמות לתכונות האנטי-דלקתיות של האיסופלבונים[60]. דידזיין וגנישטיין

Daidzein לבד או בשילוב עם גניסטאין מעכב ביטוי MMP-1 ו-MMP-2 המושרה על ידי UV ופירוק קולגן בפיברובלסטים של עור אנושי במבחנה ובעכברים חסרי שיער in vivo [103]. קרינת UV יכולה לשבש את מטריצת הקולגן של העור על ידי עיכוב מסלול ה-TGF [94]. Daidzein מגביר את ביטוי TGF- ומפעיל את הקולטנים שלו (מתמר אותות ומפעיל שעתוק 2/3-Smad2/3) בפיברובלסטים של העור. חשוב לציין, דידזאין אינו משפיע על כדאיות תאי העור [104]. יתרה מכך, באמצעות האינטראקציה שלו עם RAR בקרטינוציטים אנושיים, דידזאין יכול לעכב את הביטוי של MMP-9, מטלופרוטאנאז המעורב בהתפתחות כיבים כרוניים בחולי סוכרת [105,106].

Genistein מונע ביטוי COX-2 תלוי UV בקרטינוציטים אנושיים במבחנה ושחרור של מתווכים פרו-דלקתיים[107]. יתר על כן, גניסטאין מקומי או מטבוליט equol שלו מגנים מפני נזק ל-DNA חמצוני המושרה על ידי UVB (היווצרות דימר פירמידין DNA) וייצור ROS בעור של עכברים חסרי שיער [108]. בדומה לדיידזין, גניסטאין מגביר את עובי סיבי הקולגן בעור על ידי גרימת ביטוי TGF והגברת מעכבי רקמות של רמות חלבון מטאלופרוטאינז (TIMP) [109]. גם לגניסטאין וגם לדיידזין יש השפעות אנטי דלקתיות משמעותיות ומעודדים תיקון DNA גנומי ומיטוכונדריאלי בפיברובלסטים של עור אנושיים החשופים לקרינת UVB (REF). הם גם פועלים באופן סינרגטי כדי לייצר אפקט פוטו-פרוטקטיבי [110,11]. יתר על כן, דידזאין וג'ניסטין מעוררים את הייצור של חומצה היאלורונית בתרבות קרטינוציטים אנושיים שעברו טרנספורמציה ובעור חסר שיער של עכבר [112].

ישנם מחקרים המצביעים על כך שמתן איזופלבונים יכול להפוך את הסימפטומים של הזדקנות העור בבני אדם. לדוגמה, טיפול סיסטמי של 12-שבוע עם 40 מ"ג של סויה איזופלבון אגליקונים שיפר קמטים עדינים וגמישות העור באמצע. נשים יפניות מבוגרות [113]. עם זאת, למתן מקומי של גניסטאין בשבוע 24-לא הייתה עליונות על אסטרדיול והיה פחות יעיל מהורמון זה בשיפור עובי האפידרמיס, מספר הפפילות העוריות, פיברובלסטים וכלי דם בנשים לאחר גיל המעבר [114].

5.4.פלבנונים

פלבנונים נמצאים בעיקר בפירות הדר; הפלבנון השכיח ביותר הוא נרינגן הקיים באשכוליות, לימונים, קלמנטינות ותפוזים. לנרינגנין תכונות פרמקולוגיות רבות, כולל אנטי-אתרוגניות, אנטי-סרטניות, נוגדות חמצון ואנטי-דלקתיות. בהקשר של הזדקנות העור, naringenin יכול להגן על קרטינוציטים אנושיים מפני קרצינוגנזה הנגרמת על ידי UVB והזדקנות חוץ גופית ולחץ חמצוני ודלקת שנוצרו על ידי UVB in vivo [115,116]. נרינגנין מקומי מגן על עכברים חסרי שיער מפני נזקי עור הנגרמים על ידי UVB על ידי עיכוב הייצור של רכיבי SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 ו-IL-10) והידרופרוקסידים ליפידים, בעוד שמירה על הביטוי של גנים נוגדי חמצון, כולל גלוטתיון פרוקסידאז 1, גלוטתיון רדוקטאז וגורם השעתוק של גורם גרעיני אריתרואיד 2- הקשור לגורם 2(Nrf2) [117]. השפעות אלו נובעות בחלקן מהיכולת של naringenin להפחית את רמות NF-kB, MMP-1 ו-MMP-3 [118].

מנגנוני הפעולות ההמוסטטיות והסנוליטיות של תת-הסוגים השונים של הפלבנואידים בהקשר של הזדקנות העור מסוכמים בטבלה 1.

6. סיכום ומסקנות

התמקדות בתאים מזדקנים הפכה לטיפול אלטרנטיבי לטיפול במצבים ומחלות שונות הקשורות לגיל. ניתן להשיג מיקוד זה בשתי רמות: חיסול ספציפי של תאים מזדקנים ועיכוב של פנוטיפ הפרשתם. מכיוון שלתאים מזדקנים יש תפקיד משמעותי בפיזיולוגיה ובפתופיזיולוגיה של העור, לחיסולם עלולות להיות השפעות שליליות בלתי צפויות. לכן, אפנון של SASP עשוי להיות אסטרטגיה בטוחה יותר כדי לנטרל את ההזדקנות של תאי העור. מחקרים חוץ-גופיים ו-in vivo מצביעים על כך שלמתן פלבנואידים הן באופן מקומי והן מבחינה מערכתית יש יתרונות רבים בהקשר זה. עם זאת, בשל ההטרוגניות של פרוטוקולי המחקר, לא ניתן לתרגם ממצאים פרה-קליניים אלה ישירות לתרגול קליני. לכן, עדיין חסרים לנו מחקרים קליניים משכנעים שיאשרו את היעילות והבטיחות של פלבנואידים בטיפול בשינויי עור ונגעים הקשורים לגיל. יש צורך במחקר נוסף כדי לייעל את הטיפול המתאים ולהעריך את ההשפעות השליליות הפוטנציאליות של יישומי פלבנואידים. ניסויים קליניים חייבים להיתמך בתוצאות פרה-קליניות מוצקות שהושגו במודלים תאים ובעלי חיים מתאימים. כמו כן, יש צורך לפתח סכמת טיפול וסמני תאים מתאימים כדי להעריך את יעילות הטיפול. יתרה מכך, יש לאחד פרוטוקולי מחקר כך שהתוצאות המתקבלות במודלים שונים של מחקר יהיו ניתנות להשוואה וניתנות לתרגום לפרקטיקה הקלינית.

בהתחשב בפוטנציאל ההשפעה המיטיבה של הפלבנואידים על הזדקנות העור, יש להמליץ ​​על תזונה עשירה בירקות, פירות ודגנים, המהווים מקור טבעי לתרכובות אלו, בטיפול כללי באנטי-אייג'ינג. חשוב לציין, מוצרים טבעיים מהווים תערובת של פלבנואידים שונים שיכולים לפעול בצורה מקיפה וסינרגטית, ולכן, יעילים יותר מאשר תרכובות שהוערכו בניסויים. יתר על כן, מכיוון שהפלבנואידים במוצרים טבעיים קיימים בריכוזים מתונים/בינונים, ניתן לתת אותם בבטחה ללא סיכון של מנת יתר. יתרה מכך, ניסויים פרה-קליניים הוכיחו מגוון טיפולי בטוח רחב של פלבנואידים. לכן, חומרים תזונתיים ותוספי תזונה המכילים גם פלבנואידים טבעיים וגם תרכובות חצי סינתטיות וסינטטיות עם מגוון תחליפים ופעילות מוכחת עשויים להיחשב כשיטה רציונלית למניעת הזדקנות העור.

מאמר זה מופק מתוך Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms