מציאת הגלולה של פונס דה לאון: אתגרים בהקרנה למולקולות אנטי-אייג'ינג

תַקצִיר

ההזדקנות מאופיינת בהצטברות מתקדמת של שינויים ניווניים, המסתיימים בתפקוד לקוי ובהסתברות מוגברת למוות. זהו גורם הסיכון המשמעותי לפתולוגיות אנושיות רבות - כולל סרטן,סכרת סוג 2, ולב וכלי דםומחלות נוירודגנרטיביות– וכתוצאה מכך גובה מחיר חברתי וכלכלי עצום. המטרה העיקרית של חקר ההזדקנות היא לפתח התערבויות שיכולותלעכב את הופעתן של מחלות מרובות הגילולהאריך תוחלת חיים בריאה(תוחלת בריאות). התצפית שניתן להשיג אריכות ימים ובריאות משופרים באורגניזמים מודליםעל ידי הגבלה תזונתית או גנטית פשוטה מניפולציותהניע את המצוד אחר תרכובות כימיות שיכולות להאריך את תוחלת החיים. לרוב המסלולים המווסתים את קצב ההזדקנות ביונקים יש הומולוגים בשמרים, זבובים ותולעים, מה שמצביע על כך שבדיקה ראשונית לזיהוי התערבויות תרופתיות כאלה עשויה להיות אפשרית באמצעות מודלים של חסרי חוליות. בשנים האחרונות זוהו מספר תרכובות שיכולותלהאריך את תוחלת החיים בחסרי חוליות, ואפילו במכרסמים. כאן, אנו מסכמים את האסטרטגיות שהופעלו, ואת ההתקדמות שנעשתה, בזיהוי תרכובות המסוגלות להאריך את תוחלת החיים באורגניזמים, החל מחסרי חוליות ועד עכברים ודנים באתגרים האדירים בתרגום עבודה זו לטיפולים אנושיים.

לחץ כאן כדי לקבל מידע נוסף על מולקולות אנטי-אייג'ינג ב- Cistanche

מילות מפתחהְזדַקְנוּת,תרופה נגד הזדקנות, מחלות הקשורות לגיל

מבוא

הְזדַקְנוּתמאופיין בשינויים מולקולריים, תאיים ואורגניזמים שמגיעים לשיאם בחוסר יכולת של אורגניזם לשמור על שלמות פיזיולוגית1. בבני אדם, הזדקנות קשורה לנטייה מוגברת מאוד למגוון רחב של מחלות, כולל סרטן, סוכרת מסוג 2 (T2D), ניוון עצבי ומחלות לב וכלי דם, מה שמוביל לעלייה בתחלואה ותמותה.1,2. המטרה ארוכת הטווח של חקר ההזדקנות היא לפתח התערבויות שיכולות לעכב את הופעתן של מחלות הקשורות לגיל ולקדם אריכות ימים. במטרה זו, המחקר בביוגרונטולוגיה מתמקד בהבהרת מנגנוני ההזדקנות הבסיסיים. עדויות עדכניות מצביעות על כך שרבים מהמנגנונים הללו נשמרים בקרב איקריוטים, משמרים ועד יונקים.

בעשורים האחרונים, עבודה באורגניזמים מגוונים זיהתה מסלולי איתות תאיים המווסתים את קצב ההזדקנות3,4. רבים מהמסלולים הללו פועלים בדרך כלל כדי לחוש את המצב התזונתי של האורגניזם (איור 1) וליזום אשדות איתות המווסתות מסלולים בין ותוך תאיים ספציפיים ומשנים את הפיזיולוגיה של תאי המטרה בהתאם2. מסלולי חישת תזונה אלה, הכוללים איתות של אינסולין וגורם גדילה דמוי אינסולין (IGF) (IIS)5 , המטרה של איתות rapamycin (mTOR).6, איתות חלבון קינאז (AMPK) המופעל על אדנוזין מונופוספט (AMPK).7, וסירטואינים8, לתאם תהליכים הקשורים לגדילה וחילוף חומרים בתא ולשלב אותם עם רמות של חומרים מזינים, אנרגיה, גורמי גדילה ומתח. כאשר רמות חומרי הזנה ורמזי גדילה מופחתים, האותות דרך המסלולים הללו משתנה. מניפולציה גנטית או, במקרים מסוימים, תרופתית של מסלולים אלה יכולה להוביל להארכת תוחלת החיים, בעוד שחוסר ויסות הקשור לגיל עשוי לתרום להזדקנות האורגניזמית.

הגבלה תזונתית (DR), משטר תזונתי הכולל הפחתה בצריכת הקלוריות הכוללת ללא תת תזונה או ירידה בצריכה ספציפיתרכיבי תזונהכמוechinacoside, היא ההתערבות המאופיינת ביותר שמאט את ההזדקנות ומעכב מחלות במגוון רחב של מינים9,10. אפקטורים מולקולריים המעורבים בתיווך ההשפעות המדהימות של DR כוללים את מסלולי חישת התזונה הללו9. עדויות ראשוניות מצביעות על כך שחלק מאותם מסלולים עשויים להשפיע על הזדקנות ומחלות גם בבני אדם. לדוגמה, וריאנטים גנטיים ב-FOXO3Aהגן, המקודד לגורם שעתוק במורד הזרם של IIS, נקשרו לאריכות ימים אנושית11–16. לאנשים עם גמדות לרון יש מאודהפחתת רמות IGF1 בסרום והגנה עמוקה מפני T2D וסרטן17. התערבויות פרמקולוגיות המחקות באופן חלקי DR על ידי מווסת פעילויות של מסלולי חישת רכיבים תזונתיים אלה בעלות פוטנציאל לשפר את תוחלת הבריאות ולקדם אריכות ימים. לדוגמה, rapamycin, מעכב ספציפי של mTOR, הוצע כדי לעורר כמה מההשפעות המועילות של DR בתנאי האכלה ותזונתיים סטנדרטיים18. באופן דומה, קומץ מולקולות אחרות כמו מטפורמין ורזברטרול הוכחו כמכווננות איתותים תזונתיים ומקדמים את תוחלת הבריאות באורגניזמים מרובים ונדונים בפירוט לאחר מכן.

איור 1.סיכום של גורמים שונים העשויים לתרום להזדקנות.חוסר ויסות של מסלולי חישת תזונה, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, אובדן פרוטאוסטזיס, שחיקה של תאי גזע, נזק ל-DNA מצטבר, אוטופגיה מופחתת, הצטברות של תאים מזדקנים ודלקת סטרילית מוגברת הם כמה מסלולים חשובים הנחשבים להזדקנות1.

בנוסף לחוסר ויסות של מסלולי חישת תזונה, מנגנונים משומרים אחרים המעורבים בביטויים המזיקים של ההזדקנות כוללים (איור 1) i)תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, המוביל לפגיעה בחילוף החומרים בדרכי הנשימה, יצירה מוגברת של מיני חמצן תגובתיים (ROS), כמו גם תופעות המשך אחרות,ii)הצטברות מוגברת של נזקי DNA, הנגרמים על ידי עלבונות אקסוגניים וסכנות אנדוגניות כולל שגיאות שכפול DNA ו-ROS,iii)פרוטאוסטזיס מופחת הקשור לעלייה בקיפול שגוי של חלבון והצטברות,iv)הזדקנות תאית, תורמת לתפקוד לקוי של רקמות,v)דלקת סטרילית מוגברת,vi)שחיקה של תאי גזע, וvii)שינויים אפיגנטיים1,19. לדיון שלם יותר על מנגנוני הזדקנות משומרים, הקורא מופנה למקום אחר1. תרופות פרמקולוגיות המכוונות לחלק מהשינויים הללו מייצגים תרופות אנטי-אייג'ינג מועמדות. בסקירה זו, נספק סקירה כללית של התערבויות תרופתיות עם יכולות ידועות או פוטנציאליות לעכב את ההזדקנות ולקדם בריאות בסוף החיים. ראשית, אנו מסכמים את התרומות העיקריות שעשו מחקרים במערכות מודל חסרי חוליות לקראת מאמצי הסקר לזיהוי תרופות אנטי-אייג'ינג מולקולות קטנות. לאחר מכן אנו מתמקדים לעומק במולקולות הנבדקות כעת על הפוטנציאל שלהן להאריך את תוחלת החיים ולדחות מחלות. לבסוף, יידונו אתגרים בבדיקת תרופות אנטי-אייג'ינג חדשות ובתרגום עבודה זו לבני אדם.

חסרי חוליות כמודלים של מערכות למסך מולקולות קטנות למען אריכות ימים

בשל מגוון של גורמים - כולל קלות מניפולציה גנטית ופיזיולוגיה דומה לזו של בני אדם - העכבר הפך לאורגניזם המודל היונקי הבולט בביולוגיה של הזדקנות20. עם זאת, לאור עלויות הדיור הגבוהות ותוחלת החיים הארוכה יחסית של עכברים, בדיקה לא מוטה בקנה מידה גדול לזיהוי תרופות אנטי-אייג'ינג אינן ריאליות באורגניזם זה. עם ההבנה שמסלולים רבים הקשורים להזדקנות נשמרים מבחינה אבולוציונית, אפילו בקרב מינים מגוונים מאוד, מודלים קצרי מועד של חסרי חוליות הופעלו במקום להקרנה כזו. הנמטודהCaenorhabditis elegans- עם תוחלת החיים הקצרה של ~ 3 שבועות, קלות התרבות והמניפולציה הגנטית, וביולוגיית ההזדקנות המאופיינת היטב - מייצגת מערכת מודלים אטרקטיבית מאוד להקרנה כימית לזיהוי תרכובות המווסתות תוחלת חיים ופנוטיפים הקשורים לגיל. ואכן, מספר מחקרים זיהו מספר תרכובות אנטי-אייג'ינג מועמדות המשתמשותסי elegansכדגם אורגניזם. עד כה, המסך המקיף ביותר עם אורך חיים מולקולה קטנהסי elegansנערך על ידי Petraschecket al., שהעריך 88,000 כימיקלים על יכולתם לשפר את אורך החיים21. הם זיהו 115 תרכובות שהגדילו משמעותית את תוחלת החיים. מעניין לציין שאחד מאלה הראה דמיון מבני לנוגדי דיכאון אנושיים המשפיעים על האיתות על ידי הנוירוטרנסמיטר סרוטונין. לאחר מכן הם מצאו כי מיאנסרין, אנטגוניסט לקולטן לסרוטונין המשמש כנוגד דיכאון בבני אדם, מתרחבסי elegansתוחלת חיים כאשר היא ניתנת ב-50 מיקרומטר, ככל הנראה באמצעות מנגנונים הקשורים ל-DR21. בהערכה של 19 תרכובות עם השפעות ידועות על הפיזיולוגיה האנושית, Evasonet al.דיווחו שהתרופות נוגדות הפרכוסים אתוסוקסימיד (במינון של 2 ו-4 מ"ג/מ"ל), טרימתדיון (4 מ"ג/מ"ל) ו-3,3-דיאתיל-2-פירולידינון (2 מ"ג/מ"ל) עיכבו שינויים הקשורים לגיל והגדילהסי elegansאורך חיים, משך חיים22

שימוש בגישה ביואינפורמטיקה לזיהוי מימטיקה של DR, Calvertet al.ניתחו תרופות המעוררות שינויים בביטוי גנים הדומים לאלו הקשורים ל-DR וזיהו 11 מולקולות קטנות עם תכונה זו23. מעניין לציין שבין חמש תרופות שנבדקו, ארבע - רפמיצין (ניתן ב-10 מיקרומטר), אלנטואין (250 מיקרומטר), טריכוסטטין A (100 מיקרומטר) ו-LY-294002 (100 מיקרומטר) - עוררו תוחלת חיים ותוחלת בריאות מוגברת בטבע- סוג (WT)סי elegans. לעומת זאת, לא נצפו השפעות אריכות ימים ב-לאכול-2רקע מוטנטי, מודל DR גנטי, המצביע על כך שההשפעות מאריכות חיים של תרופות אלו אכן עשויות להתרחש באמצעות מנגנונים הקשורים ל-DR23. 

מחקר של אלאבזet al.דיווח כי תרכובות קושרות עמילואיד שומרות על הומאוסטזיס חלבוני ומאריכות את תוחלת החיים בסי elegans24. חשיפה של תולעי WT לצבע הקושר עמילואיד Thioflavin T (ThT) ב-50 או 100 מיקרומטר לאורך הבגרות הגדילה את תוחלת החיים החציונית ב-60% ואת תוחלת החיים המקסימלית ב-43-78%.24. טיפול ThT הפחית את A -הצטברות ושימור שלמות השרירים בסי elegansמודלים של מחלת אלצהיימר (AD), וכתוצאה מכך ירידה בשיעור התולעים המשותקות. מתן ThT גם דיכא את הרעילות הקשורה לחלבונים גרורות יציבים בתולעים מוטנטיות24. דיכוי תיווך של ThT של צבירה חלבון והארכת תוחלת החיים היו תלויים בצ'פרונים מולקולריים, אוטופגיה, תפקוד פרוטאזומלי, מווסת הלם חום של פרוטאוסטזיס 1 (HSF-1), וגורם העמידות למתח ואריכות החיים SKN-124. תרכובות בעלות דמיון מבני ל-ThT גם האריכו את תוחלת החיים של התולעים בעד 40 אחוז, אך בריכוזים נמוכים משמעותית מ-ThT. יתר על כן, חשיפה לתרכובות אחרות הקושרות חלבון כמו כורכומין (100 מיקרומטר) וריפמפיצין (10-100 מיקרומטר) האריכה את תוחלת החיים של עד 45 אחוז.24. תוצאות אלו מדגישות את החשיבות של פרוטאוסטזיס בתוחלת בריאות תולעת ובתוחלת חיים ומספקות תנופה נוספת לפיתוח התערבויות המסוגלות לשמור על פרוטאוסטזיס לדיכוי הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל.

המכון הלאומי להזדקנות נתן לאחרונה חסות לתוכנית התערבות תרופתית באמצעותCaenorhabditisכמערכת מודל, בדומה למאמצים מתמשכים דומים בעכבר. הCaenorhabditisתוכנית בדיקות התערבות (CITP) היא מאמץ רב-מוסדי שמטרתו לזהות תרכובות עם יכולת להאריך את תוחלת החיים ולשפר את תוחלת הבריאות, תוך שימוש במספר רב של תרכובות.Caenorhabditisמינים וזנים מרובים שלסי elegans. זיהוי תרכובות היעילות באוכלוסיות תולעים מגוונות גנטית עשוי להאיץ את גילוי התערבויות שיכולות להאריך את תוחלת החיים/תוחלת הבריאות במינים אחרים, פוטנציאליים לכלול בני אדם.

זבוב הפירותתסיסנית מלנוגסטרמייצג מודל נוסף המתאים להקרנה של תרכובות אנטי אייג'ינג25. מגוון רחב של זנים גנטיים שלד מלנוגסטרזמינים, עם תוחלת חיים ממוצעת שונה, שימושיים לאימות יעילות התרכובת על פני רקעים גנטיים מרובים. דומה לסי elegans, תסיסניתבעל תוחלת חיים קצרה, והכלים הגנטיים הרבים הזמינים באורגניזם זה מקלים על המחקר המכניסטי של תרכובות עופרת25. המחקר הראשון שדיווח על הארכת תוחלת חיים בתסיסניתעל ידי מתן תרופה בוצע על ידי קאנגוחב',שהראה את ההאכלה הזותסיסנית4-פניל-בוטיראט ב-5-10 מ"מ - תרופה בעלת פעילויות מרובות, כולל עיכוב היסטון דאצטילאז - הגדילה משמעותית את תוחלת החיים החציונית והמקסימלית ללא השפעות שליליות על תנועה, עמידות למתח או רבייה26. מחקר עדכני יותר תיאר את ההקרנה של מעכבי חלבון קינאז להשפעות עלתסיסניתאורך חיים, משך חיים27. מבין 80 המעכבים שנבדקו במחקר זה, 17 עלו באופן משמעותיתסיסניתתוחלת החיים מבלי להשפיע על צריכת המזון או הצריכה, מה שמעיד על ההשפעות של מעכבים אלה עלתסיסניתתוחלת החיים אינה כרוכה ב-DR27. בהקשר זה, מחקר שנערך לאחרונה על ידי Slacket al.דיווח כי הנחתה של איתות RAS-Erk-ETS גורמת להפחתת IIS ומעוררת הארכת תוחלת חיים בתסיסנית28. טרמטיניב (1.56-15.6 מיקרומטר), מעכב MEK ספציפי מאוד המחליש את האותות במורד ה-RAS, יכול להאריך את תוחלת החיים החציונית של נקבהתסיסניתעד 12 אחוזים (p=1.92 × 10-10), ובמינונים גבוהים יותר (156 מיקרומטר), משפר את ההישרדות בסוף החיים28. מתן טרמטיניב היה יעיל בקידום אריכות ימים של זבובים גם כאשר ניתן לבעלי חיים בגיל העמידה. ממצאים אלו ודומים עם תרופות אחרות -ראה. הארכת תוחלת החיים של עכברים על ידי טיפול ברפמיצין החל בגיל העמידה, ראה להלן - מעלה את האפשרות שתרופות אנטי-אייג'ינג בבני אדם עשויות להיות יעילות גם כאשר ניתנות לאנשים מבוגרים יותר, ובכך למנוע תופעות לוואי התפתחותיות אפשריות של תרופות אלו.

תרכובות המווסתות הזדקנות ופנוטיפים הקשורים לגיל ביונקים

מעכב mTOR rapamycin

mTOR הוא סרין/תרונין קינאז שמור שמרגיש ומגיב לזמינות של חומרים מזינים, גורמי גדילה ולחץ סביבתי וממלא תפקיד מפתח בהפעלת צמיחה6,29. באאוקריוטים רב-תאיים, mTOR קיים בשני קומפלקסים מרובי-חלבונים ברורים, mTORC1 ו-mTORC2, המובחנים על ידי הקשר שלהם עם החלבון המשויך לוויסות של mTOR (RAPTOR) ומלווה לא רגיש ל-rapamycin של mTOR (RICTOR), בהתאמה.30,31. Rapamycin יוצר קומפלקס עם חלבון FKBP12, הנקשר ל-mTORC1 ומעכב את פעילותו 32. חשוב לציין, טיפול כרוני ברפמיצין מעכב גם את mTORC233. פעילות mTORC1 מווסתת על ידי חומרים מזינים (גלוקוז וechinacoside), ציטוקינים, הורמונים (אינסולין או IGF1), אנרגיה (רמות ATP) ולחץ חמצוני באמצעות איתות PI3K, AKT ו-AMPK6. מתווכים מרכזיים במורד הזרם של איתות mTORC1 הם מסלולים השולטים בצמיחת תאים, התפשטות, תגובת מתח ואוטופגיה29,34. mTORC1, לפיכך, משלב באופן קריטי צמיחה ותחזוקה תאית עם זמינות חומרי הזנה, רמזים הורמונליים וגירויים סביבתיים אחרים.

מספר מחקרים קבעו קשר בין מסלולי איתות mTOR לבין אריכות ימים באורגניזמים החל משמרים ועד יונקים. עיכוב איתות mTOR באמצעים גנטיים או תרופתיים מאריך את תוחלת החיים בשמרים35–37, נמטודות38,39, זבובי פירות40, ועכברים33,41–47. כמו כן, מחיקה גנטית בעכברים של אפקטור mTORC1 במורד הזרם, S6 kinase 1, מגבירה את חילוף החומרים החמצוני, מגינה מפני השמנת גיל ודיאטה, ומגדילה את תוחלת החיים הנשית.47,48. באופן עקבי, פעילות מוגברת של מטרת mTORC1 4E-BP1 בשרירי השלד גורמת לחילוף חומרים חמצוני מוגבר ומגנה על עכברים מפני דיאטה וחוסר תפקוד מטבולי הנגרמת על ידי גיל.49.

במחקר ציון דרך, תוכנית בדיקות ההתערבויות של NIA (ITP) הראתה שטיפול במניות עכברים הטרוגניות מבחינה גנטית עם מעכב mTOR rapamycin (ניתן ב-14 מ"ג/ק"ג מזון; 2.24 מ"ג/ק"ג משקל גוף/יום) החל לאחר 9 חודשים או גיל 20 חודשים האריך את תוחלת החיים בשני המינים43,50. מחקר מעקב הראה שהעלייה בתוחלת החיים של העכבר הנגרמת על ידי rapamycin תלויה במינון ובמין. בריכוז נתון של רפמיצין, עכברים נקבות הראו עלייה גדולה יותר בתוחלת החיים מאשר זכרים, אשר תואמה עם רמות גבוהות יותר של רפמיצין בדם שהושגו בנקבות ביחס לזכרים.51. טיפול ברפמיצין גרם לשינויי ביטוי גנים ברורים לחלוטין אצל זכרים ונקבות, מה שמרמז על קיומן של תגובות ספציפיות למין לעיכוב mTOR51. יתרה מזאת, דפוסי הביטוי של אנזימים קסנוביוטיים המטבולים בכבדים של עכברים שטופלו ברפמיצין (14 מ"ג/ק"ג מזון) היו שונים באופן מדהים מאלה בחיות שנחשפו ל-DR בגיל 12 חודשים51. ואכן, DR פחות יעיל בהארכת תוחלת החיים כאשר הוא מתחיל בשלב מאוחר יותר בחיים52–54, בעוד שטיפול ברפמיצין מאריך את תוחלת החיים של עכברים, גם כשהם מתחילים בגיל העמידה43,55. באופן מכריע, הארכת תוחלת חיים הנגרמת על ידי רפמיצין בעכברים נצפתה גם ברקע גנטי מגוון41,42,44,56. 

מנגנונים של הארכת אריכות ימים על ידי rapamycin נותרו נושא שנוי במחלוקת חריפה בביולוגיה של הזדקנות 56,57. לרפאמיצין יש תכונות אנטי-ניאופליסטיות58–60, וסרטן הוא הגורם העיקרי למוות ברוב זני העכברים שמראים הארכת תוחלת חיים בתיווך רפמיצין43,61. בהקשר זה, הסבר מתקבל על הדעת להארכת תוחלת החיים של עכברים על ידי rapamycin הוא שתרופה זו מדכאת את הופעת ו/או אגרסיביות של סרטן קטלני. עם זאת, כמה חוקרים דיווחו כי רפמיצין גם מעכב פנוטיפים הקשורים לגיל מלבד ניאופלזיה62,63, מה שמצביע על כך שלתרופה זו יש השפעות אנטי אייג'ינג רחבות יותר. לעומת זאת, מחקר ממצה שנערך לאחרונה על ידי Neffet al.טען כי ההשפעות של rapamycin על פנוטיפים הזדקנותכְּשֶׁלְעַצמוֹהיו די מוגבלים56. בהקשר זה, נעשו תצפיות סותרות לגבי ההשפעות של טיפול ברפמיצין במודלים של עכברים של AD64. טיפול ארוך טווח ברפמיצין הוביל לשיפורים התנהגותיים במודלים של AD עכברים וגרם לירידה בתיווך אוטופגיה ב-A ורמות טאו עם היפר-פוספורילציה65,66. לעומת זאת, הוכח כי rapamycin מקדם את A הפקה67,68והביא לעלייה ב-A -מוות תאים המושרה69.

לרפאמיצין יש תופעות לוואי משמעותיות - חוסר תפקוד מטבולי, קטרקט וניוון אשכים בפרט - שעלולות להגביל את התועלת לטווח ארוך כטיפול אנטי אייג'ינג בבני אדם70,71. והכי חשוב, בשל ההשפעות האימונומודולטוריות של מעכבי mTOR, טיפול בחולים אנושיים בתרופה דמוית הרפמיצין everolimus/RAD001 קשור בשכיחות גבוהה יותר של זיהום אצל אנשים עם מחלות כמו סרטן72,73ותסביך טרשת שחפת (TSC)74. לעומת זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי מתן לטווח קצר של אוורולימוס/RAD001 לאנשים מבוגרים בריאים הגביר את התגובה האימונולוגית לחיסון נגד שפעת, עם תופעות לוואי מתונות 75. ירידה בתגובת חיסון נגד שפעת היא אתגר קליני גדול באוכלוסיות מבוגרות יותר.76. ממצאים אלו מצביעים על כך שמתן לסירוגין או קצר טווח של rapamycin או מעכבי mTOR אחרים עשוי לדכא השפעות חשובות פונקציונליות מסוימות של הזדקנות, כגון תגובת חיסון לקויה תוך הימנעות מההשלכות השליליות הקשורות לשימוש כרוני בחומרים אלו. מחקר שנערך לאחרונה בעכברים עולה בקנה אחד עם תפיסה זו, וזיהה משטר מתן רפמיצין לסירוגין בעכברים שממזער חוסר תפקוד מטבולי תוך שמירה על דיכוי mTORC1 כרוני ברקמת שומן, אם כי לא ברקמות אחרות 77. יהיה עניין רב להעריך את ההשפעות של משטרי מינון לסירוגין כאלה על מגוון רחב של פנוטיפים הקשורים לגיל ועל תוחלת החיים.

מטפורמין וביגואנידים אחריםמטפורמין, חומר אנטי-גליקמי של ביגואניד דרך הפה, היא התרופה הנפוצה ביותר בטיפול בתסמונת מטבולית ו-T2D. מנגנון הפעולה של מטפורמין אינו מובן לחלוטין וסביר להניח שהוא רב-פקטוריאלי. דווח על הורדת רמות הגלוקוז בסרום על ידי עיכוב של קומפלקס I של שרשרת הנשימה בהפטוציטים78, וכתוצאה מכך ייצור ATP מופחת והפעלת הקינאזות LKB1 ו-AMPK, דיכוי גלוקונאוגנזה בכבד79,80. דווח כי מטפורמין מפעיל AMPK ברקמות רבות אחרות, כולל שומן, שרירי שלד, לב, לבלב -תאים והיפותלמוס עם השפעות פיזיולוגיות מועילות פוטנציאליות בחולים עם T2D81,82. עם זאת, מטפורמין מפעיל גם השפעות חשובות ללא תלות ב-AMPK ו-LKB183, e.g.על ידי אנטגוניזציה של פעולת הגלוקגון84. לאחרונה נחשף מנגנון נוסף שאינו תלוי AMPK עבור מטפורמין. מחקר של Madirajuet al.הראה כי מטפורמין מעכב באופן לא תחרותי את אנזים המעבורת החיזור מיטוכונדריאלי גליצרופוספט דהידרוגנאז, מגביר את מצב החיזור הציטוסולי ומפחית את מצב החיזור המיטוכונדריאלי85. זה מדכא גלוקונאוגנזה בכבד על ידי הפחתת ההמרה של לקטט וגליצרול לגלוקוז 85. למרות שמטפורמין מאושר כיום לטיפול ב-T2D, ספרות גדולה מציעה את היעילות של מטפורמין נגד מצבים אחרים, במיוחד מחלות לב וכלי דם וסרטן78. בהקשר זה, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי מטפורמין מפחית את התפתחות הגידול על ידי עיכוב של קומפלקס מיטוכונדריאלי I בתאי סרטן86.

הפעלת AMPK מעוררת אריכות ימים בזבובים ותולעים 87,88. מספר מחקרים מצביעים על כך שטיפול במטפורמין יכול לשחזר מאוחר כמה השפעות של DR. בהקשר זה, מספר מחקרים בחנו את ההשפעות של מטפורמין וביגואנידים אחרים על תוחלת החיים ודיווחו על מגוון תוצאות. מטפורמין וביגואנידים אחרים מתרחביםC. elegan'sתוחלת חיים באופן תלוי מינון89–91. הגידול בסי elegansתוחלת החיים על ידי מטפורמין מתווכת באמצעות עיכוב של חילוף החומרים של חומצה פולית ומתיונין חיידקית, אשר בתורו משנה את חילוף החומרים של מתיונין בתולעת, וכתוצאה מכך מופחתת S-adenosylmethionine והעלאת רמות S-adenosylhomocysteine89. עם זאת, מטפורמין ככל הנראה אינו מאריך אריכות ימיםד מלנוגסטר92,93. ואכן, למרות הפעלה חזקה של AMPK, מינונים גבוהים של מטפורמין למעשה מקטינים את תוחלת החיים של זבובים זכרים ונקבות כאחד.93, אולי עקב הפרעה בהומאוסטזיס של נוזל המעי93. עם זאת, טיפול במטפורמין דיכא פנוטיפים הקשורים לגיל בתאי גזע באמצע המעי.94וגם הפעילו השפעות מועילות במודל של השמנת זבובים95. מחקר שנערך לאחרונה הראה שטיפול במטפורמין גורם להארכה משמעותית בתוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית בשני המינים של הצרצר.Acheta domesticus96. בוצעו מספר מחקרים במכרסמים כדי לבדוק את ההשפעות של מטפורמין וביגואנידים אחרים על תוחלת החיים; התוצאות השתנו עם הגנוטיפ, המין, המינון ומשך הטיפול97. טיפול כרוני עם מטפורמין (100 מ"ג/ק"ג במי השתייה) הגביר את תוחלת החיים הממוצעת של עכברי נקבות HER-2/neu נוטים לסרטן, SHR שמקורם, ועכברי 129/Sv מגזעים ב-8% (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. הטיפול במטפורמין גם האריך את תוחלת החיים המקסימלית של עכברי נקבות HER{{0}/neu מהונדסים ו-SHR שמקורם ב-9% ו-10.3%, בהתאמה, בעוד שלא נצפתה השפעה על תוחלת החיים המקסימלית בעכברי נקבות מסוג 129/Sv.98–100. לעומת זאת, טיפול בעכברים זכרים מסוג 129/Sv עם מינון דומה של מטפורמין למעשהמוּפחָתתוחלת חיים ממוצעת ב-13.4 אחוזים100. עם זאת, טיפול במטפורמין (2 מ"ג/מ"ל במי שתייה) במודל עכבר מהונדס של מחלת הנטינגטון (HD) האריך את תוחלת החיים הממוצעת של הגברים ב-20.1 אחוז (p=0.017), אך לא השפיע על הישרדות האישה101. דווח שטיפול במטפורמין (100 מ"ג/ק"ג במי השתייה) של נקבות עכברי SHR שנולדו בגיל 3 חודשים הוביל למגמה של עלייה בתוחלת החיים הממוצעת.102. טיפול במטפורמין דחה גם את הופעת הגידולים הניתנים לזיהוי כאשר התחיל בגילאים צעירים או בינוניים, אך לא בגיל מבוגר102. טיפול במטפורמין ביילוד בעכברים 129/Sv (100 מ"ג/ק"ג באמצעות הזרקה תת עורית) הוביל ל-20 אחוז (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. עם זאת, אצל נשים, תוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית בקבוצות שטופלו במטפורמין ירדו ב-9.1% וב-3.8%, בהתאמה.103. במחקר שנערך לאחרונה על ידי מרטין מונטלבוet al., עכברי C57BL/6 זכרים שקיבלו תוספת של 0.1 אחוז מטפורמין בתזונה הראו עלייה של 5.8 אחוז בתוחלת החיים הממוצעת (p=0.02, בדיקת הישרדות Gehan-Breslow), בעוד שתוסף עם 1 אחוז מטפורמין היה רעיל והפחית את תוחלת החיים הממוצעת ב-14.4 אחוזים104. עם זאת, תוספת של עכברים זכרים B6C3F1 עם 0.1 אחוז מטפורמין הובילה להארכת תוחלת החיים הממוצעת רק ב-4.2 אחוזים (p=0.064, Gehan–Breslow)104. טיפול בביגואניד אחר, פנפורמין (2 מ"ג/עכבר ב-0.2 מ"ל מי שתייה), הפחית משמעותית את התפתחות הגידול הספונטני בעכברי נקבות C3H/Sn והאריך את תוחלת החיים הממוצעת ב-21 אחוזים או יותר (p<0.05)105,106ותוחלת חיים מקסימלית ב-26 אחוזים105. הערכה של השפעות תוחלת החיים של מטפורמין בעכברים על ידי קונסורציום ITP נמשכת, והתוצאות אמורות להיות זמינות בקרוב.

בחולדות, טיפול בבופורמין (5 מ"ג/חולדה ב-1 מ"ל מי שתייה) הוביל לעלייה לא מובהקת של 7.3 אחוז בתוחלת החיים הממוצעת של חיות LIO נקבות, בעוד שלפנפורמין (5 מ"ג/חולדה ב-1 מ"ל מי שתייה) ללא השפעה105. עם זאת, מתן של בופורמין ופנפורמין כאחד הגדיל את תוחלת החיים המקסימלית של חולדות LIO נקבות ב-5.5% ו-9.8%, בהתאמה.105. טיפול במטפורמין (300 מ"ג/ק"ג/יום) לא העלה את הממוצע או את תוחלת החיים המקסימלית של חולדות F344 זכרים107. עם זאת, באותו דו"ח, קבוצה מקבילה של חולדות F344 זכרים שנחשפו ל-DR גם לא הצליחה להאריך את תוחלת החיים107, מה שמותיר את תוצאות המטפורמין במחקר זה מעט לא חד משמעיות. מבחינה מכאנית, טיפול במטפורמין הוצע לחקות כמה השפעות של DR, במיוחד על ידי הגברת פעילות AMPK וגם הפעלת תגובות נוגדות חמצון, מה שמוביל להפחתה הן בהצטברות נזקי חמצון והן בדלקת כרונית104.

למרות שאף מחקר לא ניתח רשמית את ההשפעות של טיפול ארוך טווח במטפורמין על תוחלת החיים בבני אדם בריאים, באקראיניסויים קליניים של מטפורמין הראו השפעות מועילות על בריאות והישרדות בחולים עם עודף משקל/שמנת יתר עם T2D, כפי שהוכח על ידי ירידה בשכיחות של מחלות לב וכלי דם וסרטן והפחתת התמותה הכוללת108–110. עם זאת, בשילוב עם סולפונילאוריאה, מטפורמיןמוּגדָלהסיכון למוות הקשור לסוכרת ותמותה מכל הסיבות בקבוצה מעורבת של אנשים שאינם בעלי עודף משקל וסובלים מהשמנת יתר עם T2D78,108. בהתאם לתצפיות אלה, מחקר שנערך לאחרונה על ידי Bannisteret al.דיווחו כי חולים עם T2D שטופלו במטפורמין הציגו הישרדות משופרת בהשוואה לביקורות תואמות ללא סוכרת, בעוד שאלו שטופלו בסולפונילאוריאה הראו הישרדות מופחתת111.

בהתחשב בנתוני המכרסמים המבטיחים יחסית, הרמזים לכך שמטפורמין עשוי לדכא סרטן ומצבים אחרים הקשורים לגיל בבני אדם, ופרופיל הבטיחות השפיר יחסית של מטפורמין, יש עניין רב כיום בבדיקה רשמית של יכולתה של תרופה זו לעכב את המחלה הקשורה לגיל. בבני אדם112. ואכן, מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר לאחרונה מחקר שנקרא Targeting Aging With Metformin (TAME) להערכת מטפורמין כתרופה אנטי-אייג'ינג. בפרויקט TAME ישתתפו כ-3,000 משתתפים בגילאי 70 עד 80 שנה שכבר סובלים מאחד, שניים או כל שלושת המצבים: סרטן, מחלות לב או ליקוי קוגניטיבי או שנמצאים בסיכון לפתח אותם. הניסוי יתקיים בכ-15 מרכזים ברחבי ארצות הברית במשך 5-7 שנים, בעלות של כ-50 מיליון דולר113. מטרת המחקר היא לקבוע האם מטפורמין יכול למנוע הופעת מחלה הקשורה לגיל. ניסוי זה ייצג את הבדיקה הראשונה של תרכובת אנטי-אייג'ינג מועמדת בבני אדם.

רזברטרול ותרכובות אחרות המפעילות סירטואין

הסירטואינים הם משפחה של NADועוד-דאצטילאזות תלויות/ADP ריבוסילטרנספראזות/דאצטילאזות המעורבות בוויסות תגובות תזונתיות והיבטים רבים אחרים של ביולוגיה של התא8. ביטוי יתר של Sir2, החבר המייסד של משפחת ה-sirtuin, מאריך את תוחלת החיים הרפליקטיבית בשמרים הניצניםSaccharomyces cerevisiaeעל ידי דיכוי הצטברות של פלסמידים rDNA חוץ-כרומוזומליים, קידום הפרדה של פרוטאום לא פגום לתא הבת, אכיפת השתקה תת-טלומרית ואולי מנגנונים נוספים114,115. כמה חוקרים, אם כי לא כולם, מצאו שביטוי יתר של סירטואינים בתולעים ובזבובים מגדיל באופן צנוע את תוחלת החיים באורגניזמים אלה116–123. מעניין שההומולוג Sir2 Sir-2.1 יכול להרחיבC. elegan'sתוחלת חיים באופן בלתי תלוי בפעילות ה-deacetylase שלו116. אכן, ניקוטינמיד (NAM), תוצר של פעילות סירטואין, והמטבוליט שלו, 1-מתיל ניקוטינמיד (MNA), מסוגלים להאריך את תוחלת החיים של תולעים, אולי על ידי גרימת איתות ROS חולף116. ביונקים, SIRT1 הוא ההומולוג Sir2 הקרוב ביותר; ביטוי יתר של חלבון זה במוח (אך לא בכל האורגניזם) מאריך את תוחלת החיים124, כנראה על ידי שיפור התפקוד ההיפותלמוס במהלך ההזדקנות125. ביטוי יתר גלובלי של סירטואין אחר, SIRT6, מאריך את תוחלת החיים של העכבר בזכרים במיוחד, לפחות בחלקו באמצעות דיכוי של סרטן ריאות, סיבת מוות עיקרית אצל זכרים מקבוצת העכברים בשימוש126,127. ביטוי יתר SIRT2 מייצב רמות של חלבון המחסום המיטוטי BubR1 בפרוגרואידBubR1H/H עכברים ומאריך את תוחלת החיים החציונית והמקסימלית בעכברים זכרים של זן זה128. אין מידע זמין לגבי ההשפעות הפוטנציאליות של ביטוי יתר כרוני של SIRT2 בחיות WT. עדויות מצטברות מצביעות על כך ש-NADועודהרמות עלולות לרדת במהלך ההזדקנות, ולפגוע בפעילות הסירטואין, וכי היכולת של ביטוי יתר של סירטואין להגדיל את תוחלת החיים מנוגדת חלקית להשפעה זו על ידי שמירה על תפקוד הסירטואין מול NAD מופחתועודבריכה באורגניזמים מבוגרים129.

רזברטרול ופוליפנולים מסוימים אחרים זוהו במקור כמפעילי Sir2/SIRT1 שהאריכו את תוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית של שמרים130. חשוב לציין כי רזברטרול היא תרופה מופקרת ביותר ומפעילה השפעות חשובות מבחינה תפקודית על מטרות סלולריות רבות.131. טיפול בתולעים וזבובים עם res veratrol (במינון של 100 מיקרומטר בתולעים ו-10-100 מיקרומטר בזבובים) דווח גם כמאריך את תוחלת החיים, תלוי בנוכחות של Sir-2.1 ו-dSir2 פונקציונליים, בהתאמה132. עם זאת, מחקר של באסet al.טען שלטיפול ברזברטרול (1-1000 מיקרומטר) לא היו השפעות משמעותיות עלתסיסניתאורך חיים, משך חיים133. אותו מחקר דיווח גם שטיפול ברזברטרול ב-100 מיקרומטר גרם רק לעלייה קלה וספורדית בסי elegansתוחלת חיים גם ב-WT וגםאדוני-2.1בעלי חיים מוטנטים, מה שמרמז על העליות הקטנות הללו בסי elegansתוחלת החיים המושרה על ידי רזברטרול עשויה להיותאדוני-2.1עצמאי133. רזברטרול מגן על תולעים מלחץ חמצוני, נזק הנגרם מקרינה ורעילות עמילואיד134–136וגם משרה הגנת רדיו בזבובים137. טיפול רזברטרול מגדיל את תוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית של דבורת הדבש138והדגים קצרי החייםNothobranchius furzeriוNothobranchius guentheri139–141.

דווח כי רזברטרול ותרכובות אחרות המפעילות סירטואין (STACs) מפעילות את Sir2/SIRT1 באופן אלוסטרי.130. עם זאת, קבוצות אחרות מצאו שתרכובות אלו לא הצליחו לשפר את פעילות SIRT1 כלפי פפטידים מקורייםבַּמַבחֵנָה142,143. בהקשר זה, הוצע כי פעילות מוגברת של SIRT1 המושרה על ידי רזברטרול תלויה בנוכחות של פלואורופור לא מקורי המצומד לרצף הפפטידים ששימש במקור בהקרנה של מפעילי SIRT1142,143. עם זאת, דיווחים אחרונים הראו כי רזברטרול ו-STACs אחרים נקשרים ישירות ל-SIRT1 ומגבירים באופן אלוסטרי את פעילות ה-deacetylase שלו כלפי מצעי פפטידים שאינם מתויגים.144,145. כמו כן, דווח כי רזברטרול מעכב את הפעילות הקטליטית של סינתטאז טירוסיל טרנספר-RNA (tRNA) אנושי (TyrRS), וכתוצאה מכך טרנסלוקציה גרעינית וגירוי של NADועודהפעלה תלויה של פולי (ADP-ribose) פולימראז 1 (PARP1)146. PARP1 ממלא תפקידים חשובים גם בתיקון DNA וגם בתעתוק147.

בעכברים, רזברטרול מגן מפני כמה השפעות מזיקות של דיאטות עתירות שומן/קלוריות148–151, מפחית באופן משמעותי את הצמיחה וההתפתחות של סוגים רבים של סרטן152–154, ומעכב או מונע את הופעת AD155,156. יתרה מכך, במכרסמים ובני אדם, רזברטרול מגן הן מפני סוכרת מסוג 1 והן מפני T2D157,158 ומחלות לב וכלי דם159ובעל אנטי דלקתיות160 ופעילויות אנטי-ויראליות161. תוסף רזברטרול (בין אם ב-{0}}.016-0.1 אחוז מהתזונה או 25 מ"ג/ק"ג ליום) דווח כמגדיל את תוחלת החיים במודלים של השמנת יתר של עכברים148, AD162, HD163, וטרשת צידית אמיוטרופית164,165. טיפול ברזברטרול (2-8 מ"ג/ק"ג/יום) מגדיל את תוחלת החיים של עכברים שטופלו ב-LPS166 ומחליש תמותה כתוצאה מקטכולמין בחולדות שמנות (20 מ"ג/ק"ג ליום)167. יתר על כן, רזברטרול (10 מ"ג/מ"ל, הזרקה תוך-צפקית) מאריך את ההישרדות במודל עכבר של פגיעה כלייתית חריפה הנגרמת אלח דם ומשקם את המיקרו-סירקולציה הכלייתית168. מתן רזברטרול (18 מ"ג/ק"ג/יום בתזונה) גם משפר את ההישרדות במודל של יתר לחץ דם בחולדות169. עם זאת, חשוב לציין, טיפול ברזברטרול (100-1200 מ"ג/ק"ג מזון) אינו מגדיל את תוחלת החיים בעכברים נורמליים שניזונים בצ'או.50,170,171. תוספת רזברטרול גורמת לשינויי ביטוי גנים במספר רקמות הדומות לאלו הקשורות להגבלת קלוריות בעכברים171,172.

בבני אדם, תוספת של 30-יום רזברטרול (150 מ"ג ליום) בגברים שמנים גרמה לשינויים מטבוליים, כולל הפחתת קצב חילוף החומרים בשינה ובמנוחה, תכולת שומנים תוך-כבדית, רמות גלוקוז במחזוריות, סמנים דלקתיים ולחץ דם סיסטולי173. שרירי השלד מחפצים שטופלו ברזברטרול הראו פעילות AMPK מוגברת, עלייה ב-SIRT1 ו-PGC-1 רמות חלבון, ונשימה מיטוכונדריה משופרת של חומצות שומן173. לעומת זאת, תוספת של 12 שבועות עם רזברטרול (75 מ"ג ליום) בנשים לאחר גיל המעבר ללא השמנת יתר עם סבילות תקינה לגלוקוז לא גרמה לשינוי ניכר בהרכב הגוף, רגישות לאינסולין, קצב חילוף החומרים במנוחה, שומנים בפלזמה או סמנים דלקתיים.174. יתרה מכך, לתוספת רזברטרול לא הייתה השפעה על המטרות המולקולריות המשוערות שלו, כולל AMPK,SIRT1, NAMPT, וPPARGC1A, בשריר השלד או ברקמת השומן174.

מחקר חשוב שנערך לאחרונה על ידי קאיet al.הדגימה תגובה של מינון לא ליניארי להשפעות המגן של רזברטרול בבני אדם ועכברים175. כאשר ניתן יחד עם דיאטה עתירת שומן (HFD), נראה כי מינון נמוך של רזברטרול (~0.07 מ"ג/ק"ג/יום) יעיל יותר ממינון גבוה (14 מ"ג/ק"ג/יום) בהפחתת מספר אדנומה והפחתת עומס הגידול הכולל בApcדקהעכברים, מודל של קרצינוגנזה במעיים. מעניין לציין כי עכברים נקבות במינון נמוך יותר של רזברטרול הפגינו ביטוי והפעלה גבוהים משמעותית של AMPK ברירית המעי מאשר אלה בקבוצת המינון הגבוה.175. באופן עקבי, רקמות המעי הגס אנושיות חשופות לריכוזים תזונתיים נמוכים ({{0}}.01 עד 0.1 מיקרומטר) של רזברטרולex vivoהציג הפעלה מהירה של AMPK ואוטופגיה מוגברת בריכוזים נמוכים והשפעה פחות בולטת או אפילו ללא השפעה במינונים גבוהים יותר (1 עד 10 מיקרומטר)175. השפעה יוצאת דופן זו עשויה לסייע ברציונליזציה של הדיווחים הסותרים על יעילותו של רזברטרול בבני אדם, ומחקרים עתידיים בבני אדם המשתמשים ברזברטרול חייבים להיות מתוכננים תוך תשומת לב קפדנית למינון ולרמות הסרום ולהערכה יסודית של ההשפעות על המטרות המולקולריות המשוערות של רזברטרול.

STACs אחרים סונתזו ודווחו כמשפרים את תוחלת הבריאות ומאריכים את תוחלת החיים בעכברים. דווח כי ה-STAC SRT1720 (100 מ"ג/ק"ג ליום) מאריך את תוחלת החיים הממוצעת של עכברי זכר C57BL/6J בוגרים שניזונו מתזונה סטנדרטית ב-8.8 אחוזים (p=0.096), ועד 21.7 אחוזים ( p=0.0193) על HFD, מבלי להגדיל את תוחלת החיים המקסימלית באף אחד מהקשרים176,177. טיפול SRT1720 שיפר פרמטרים פיזיולוגיים בבעלי חיים שניזונו עם HFD, הפחתת סטאטוזיס בכבד, הגברת רגישות לאינסולין, הגברת פעילות תנועתית, וגם גרמה לפרופיל ביטוי גנים דומה לזה הקשור לתזונה סטנדרטית176. תוספת SRT1720 עיכבה ביטוי גנים פרו-דלקתי בכבד ובשריר של עכברים שניזונו מדיאטת צ'או סטנדרטית ועיכבה את הופעת המחלה המטבולית הקשורה לגיל.177. באופן דומה, תוספת תזונתית (100 מ"ג/ק"ג) עם SRT2104, STAC סינתטי נוסף, העלתה הן את תוחלת החיים הממוצעת והן המקסימלית של עכברי C57BL/6J זכרים שניזונו מדיאטת צ'או ב-9.7 אחוזים (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. טיפול קצר מועד ב-SRT2104 שומר על מסת העצם והשריר במודל ניוון ניסיוני178. ממצאים אלה מצביעים על כך ש-resveratrol ו-STACs אחרים יכולים להשפיע על הבריאות, במיוחד בהקשר של HFD, ושכמה STACs יכולים להאריך במידה מתונה את תוחלת החיים בתנאי האכלה רגילים; עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך טוב יותר את ההשפעות שלהם על אריכות ימים בנקבות ובזנים אחרים של עכברים. בהקשר זה, יש כיום עניין רב בהערכת ההשפעות של NADועודמבשרים כטיפולים למחלות מטבוליות ותרופות אנטי-אייג'ינג מועמדות129.

תבקש עוד:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: פלוס 86 15292862950