מציאת הגלולה של פונסה דה ליאון: אתגרים בבדיקת מולקולות אנטי-אייג'ינג Ⅱ

תרופות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות אחרות

בעשורים האחרונים, תרכובות רבות עםפרו-בריאות ו -השפעות אריכות ימיםזוהה. עקב מגבלת מקום, אנו מגבילים את הדיון שלנו לכמה מולקולות מפתח קטנותהראו השפעות מועילות, ממודלים חסרי חוליות ועד עכברים(איור 2). ספרמידין הוא חבר במשפחת הפוליאמינים, המעורב בתהליכים תאיים קריטיים רבים כולל יציבות DNA,שעתוק, תרגום, אפופטוזיס, ריבוי תאים ותאצְמִיחָה179. במספר איברים היו רמות של פוליאמיניםדווח כי ירד עם גיל 180,181. אכן, מחקר של פוצ'יארליet al. הציע כי שמירה על רמות גבוהות של spermidine במהלךהזדקנות עשויה לקדם אריכות ימים182. ניהול אקסוגניspermidine האריך את תוחלת החיים של שמרים, זבובים, תולעים ותאים חד-גרעיניים בדם היקפי אנושיים מתורבתים183. 

Cistanche מחקר עבורהשפעות פרו-בריאות ואריכות ימים

Cistancheגם מפחית את הירידה הקשורה לגילשֶׁלביצועי תנועהבזבובים184. כמו כן, דווח כי אתזונה עשירה בפוליאמין פתולוגיה מופחתת הקשורה לגילותוחלת חיים מוגברתב-Jcl:ICRעכברים זכרים185. לעומת זאת, דלדול של spermidine אנדוגני על ידימניפולציה גנטית של מסלול הפוליאמין מקצרת את תוחלת החייםבשמרים183ועכברים186. תוספת ספרמידין מפחיתה את הרמותשל נזק חמצוני הקשור לגיל בעכברים183וגם עולהעמידות ללחץ בשמרים183וזבובים187. ההשפעות המיטיבות שלspermidine מתווך בעיקר באמצעות אינדוקציה של אוטופגיה183,187, המאפשר השפלה מוסדרת ומיחזור של תפקוד לקוירכיבים סלולריים188. אוטופגיה פגומה מנעה את הופעתspermidineהטבות הקשורות לתוספת183,187.

איור 2.התערבויות פרמקולוגיות המתמקדות בהזדקנותמסלולים ותהליכים.תרכובות מייצגות (צהובתיבות) מכוונות לתהליכים או מסלולים שונים שתורמים להםהְזדַקְנוּתולקדם או לדכא את הפעילויות/התקדמות שלהם,התוצאה היא שיפור הבריאות ואורך חיים משופר.

אספירין, נגזרת של חומצה סליצילית, הוא אב טיפוסי cyclooxמעכב ygenase וחומר נוגד דלקת לא סטרואידי189. אספירין היא תרופה רב-תכליתית, עם אנטי-תרומבוטיים ונוגדי חמצוןנכסים190,191. ואכן, שימוש כרוני באספירין בבני אדם מפחית אתסיכון לתמותה ממגוון מחלות הקשורות לגיל, כוללטרשת עורקים, סוכרת ומגוון סוגי סרטן192–196. אַספִּירִיןדווח כי השימוש קשור לעלייה בהישרדות בזקנה מופלגת בבני אדם197. במחקר שנערך לאחרונה על ידי Ayyadevaraet al., הוכח כי אספירין מגביר את הביטוי של גנים נוגדי חמצון(סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאזות וגלוטתיון-S-טרנספראזות),וכתוצאה מכך הפחתה של רמות ROS אנדוגני והרחבה שלסי elegansאורך חיים, משך חיים198. מחקר אחר הראה שטיפול באספיריןמוביל להארכת תוחלת החיים בקריקטA. domesticus96. בלימודיםעל ידי ה-ITP, טיפול באספירין (21 מ"ג/ק"ג דיאטה) הוביל לעלייה ב-תוחלת החיים הממוצעת של עכברים זכרים, אך לא הייתה השפעה בנקבות199. 

חומצה Nordihydroguaiaretic (NDGA), הידועה גם בשם masoprocol, היאקטכול הקיים באופן טבעי, עם נוגד חמצון, אנטי ויראלי, אנטי-נאופלסטי, ופעילויות אנטי דלקתיות200. זה דווח ללהיות אנטגוניסט חזק של הציטוקין הדלקתי TNF . שֶׁל דִיאֵטָהמתן עם הידרדרות מוטורית מושהית NDGA בעכברמודל של טרשת צדדית אמיוטרופית ומורחבת משמעותיתאורך חיים, משך חיים201. באופן עקבי, ה-ITP דיווח כי NDGA (2500 מ"ג/ק"גדיאטה) הגדילה את תוחלת החיים של עכברים זכרים UM-HET3199,202. אורך חיים, משך חייםהרחבה על ידי NDGA לא נצפתה בעכברים נקבות, אפילו ב-aמינון שיצר רמות דם שוות לאלו אצל גברים202. אחדההסבר האפשרי לפער המין הזה יכול להיות הגבר הזהבקרות במחקר זה הראו תוחלת חיים קצרה במקצת בשנייםשלושת אתרי בדיקת ITP 202. יידרשו לימודים נוספים כדילטפל בבעיה זו במלואה.

אקרבוז הוא מעכב של -גלוקוזידאזות, אנזימי מעיים שלהמיר פחמימות מורכבות לסוכרים פשוטים כדי להקל עליהםקְלִיטָה203. הטיפול באקרבוז פוגע בכך בעיכול הפחמימותומעכב את עליית הגלוקוז הרגילה לאחר הארוחה203. ה-ITPמצא כי מתן אקרבוז (1000 מ"ג/ק"ג דיאטה) גרם ל-aעלייה משמעותית בתוחלת החיים החציונית והמקסימלית בשני המינים,למרות שההשפעה הייתה הרבה יותר בולטת אצל גברים202. טיפול באקרבוז הגדיל את תוחלת החיים החציונית של הגברים ב-22 אחוזים(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, הארכת תוחלת החיים המקסימלית בגברים ובנקבות הייתה 11 אחוזים(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. עכברים שטופלו באקרבוזהייתה עלייה משמעותית ברמות של גורם גדילה פיברובלסט בסרום21 (FGF21) וגם ירידה קלה ברמות IGF1202. FGF21ממלא תפקידים חשובים בוויסות הגלוקוז, השומנים והאנרגיההומאוסטזיס204. עכברים מהונדסים עם הפרשת FGF21 מכוננתהראה עלייה בתוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית, כנראהמתרחש באמצעות IIS מופחת205,206.

17- -אסטרדיול הוא אסטרוגן שאינו מנשי, עם קשירה מופחתתזיקה לקולטני אסטרוגן202. זה מעכב את הפעילות שלאנזים 5 -רדוקטאז, אחראי להפחתה שלטסטוסטרוןלאנדרוגן החזק יותר דיהידרוטסטוסטרון207, שיש בו אזיקה גבוהה יותר לקולטן לאנדרוגן מאשר טסטוסטרון208. 17- - אסטרדיול דווח כמגן עצבי נגדאיסכמיה מוחית, מחלת פרקינסון וכלי דם במוחמַחֲלָה209–211. לאחרונה, הוכח שהוא מפחית את חילוף החומריםופגיעה דלקתית בעכברים זכרים זקנים על ידי הפחתתצריכת קלוריות ושינוי חישת רכיבי תזונה ומסלולים דלקתייםברקמות שומן לבנות קרביות, מבלי לגרום לפמיניזהtion212. במחקרי ITP, ניהול של 17- אסטרדיול (4.8 מ"ג/ק"גדיאטה) מגיל 10 חודשים הגדילה את תוחלת החיים החציונית של גברים ב12 אחוז, ללא השפעה משמעותית על תוחלת החיים המקסימלית או השפעות עלתוחלת חיים נשית202. בדומה ל-NDGA, תוחלת החיים הקצרה יחסית שלשליטה גברית עשויה לתרום לאי ההתאמה בין המינים הנראית לעין202, ומחקרי אריכות ימים נוספים מוצדקים בשימוש בתרופה זו.

קולטן אדרנרגי ( -AR) אנטגוניסטים נקשרים ל -ARs ( 1, 2, ו-3-AR) ולחסום את פעולת הקטכולאמינים האנדוגנייםאפינפרין ונוראפינפרין. פעילות מוגברת של -ARs עשוייםלהאיץ את התפתחותן של פתולוגיות הקשורות לגיל ולהגדילתמותה בעכברים מהונדסים גנטית213–218. באופן עקבי, כרוניניהול של אגוניסטים -AR מובילים לתמותה מוגברת ותחלואה219. בבני אדם, ייצור מוגבר של 2-AR עקבוריאנטים גנטיים ספציפיים קשורים לתוחלת חיים מופחתת220. לעומת זאת, ניהול תזונתי של -חוסמי AR metoprolol(1.1 גרם/ק"ג בתזונה) ונביבולול (0.27 גרם/ק"ג בתזונה) עלותוחלת החיים החציונית של עכברים זכרים C3B6F1 ב-10 אחוזים (p=0.016) וכן6.4 אחוזים (p=0.023), בהתאמה, מבלי להשפיע על צריכת המזון אושימוש221. עם זאת, לא נצפתה השפעה על המקסימוםאורך חיים, משך חיים. באופן עקבי, טיפול במטופרולול (5 מ"ג/מ"ל דיאטה)ו-nebivolol (דיאטה של ​​100 ug/mL) האריכו את תוחלת החיים החציונית שלתסיסניתב-23 אחוזים (עמ'פחות מ או שווה ל0.0001) ו-15 אחוזים (עמ'פחות מ או שווה ל0.001), בהתאמה,ללא השפעה על צריכת מזון או תנועה221. דומה ל -ARחוסמים, א 1-אנטגוניסט AR, doxazosin mesylate, המעכבהקישור של נוראדרנלין ל 1-AR על הממברנה של כלי הדםתאי שריר חלק, משתרעסי elegansתוחלת חיים ב-15 אחוז222. בהתחשב בכך שחלק מהסוכנים הללו ניתנים באופן שגרתי בקליניתרופות להורדת לחץ דם ופרופילי הבטיחות שלהם מאופיינים היטב, הם עשויים להצדיק הערכה נוספת בבני אדם במיוחדעל השפעות האנטי-אייג'ינג הפוטנציאליות שלהם.

נוגד חמצוןs, תרכובות המעניקותעמידות ללחץ חמצוני, הוכיחו במקרים מסוימים גם שהם מוצלחיםהגדלת תוחלת החיים, במיוחד באורגניזמים נמוכים יותר.תוספי תזונהעם המבשר גלוטתיון N-אצטילציסטאין (NAC) הגביר את ההתנגדותללחץ חמצוני, לחץ חום, וקרינת UV ובאופן משמעותיהאריך הן את תוחלת החיים הממוצעת והן את תוחלת החיים המקסימלית שלסי elegans223 וד מלנוגסטר224. יתר על כן, טיפול עם EUK-134 וEUK-8, מימטיקה קטליטית סינתטית מולקולה קטנה של סופראוקסידדיסמוטאז (SOD) וקטלאז, דווח כי הם מתארכיםסי elegansאורך חיים, משך חיים225; עם זאת, כפי שדנו על ידי Gems ודונן, אחרקבוצות לא ראו את ההשפעה הזו226. טיפול בקבוצה מעורבתשל זכרים ונקבות עכברי C57BL/6 עם חיקוי SOD אחר,carboxyfullerene (C3, ב-10 מ"ג/ק"ג/יום), מופחת הקשור לגילמתח חמצוני וייצור סופראוקסיד מיטוכונדריאלי ותוחלת חיים ממוצעת מוארכת באופן צנוע227. באופן עקבי, מתן דרך הפהשל קרבוקסיפולרן (C60; 4 מ"ג/ק"ג/יום) מומס בשמן זיתלחולדות Wistar זכר מוביל לעלייה של 90 אחוז בתוחלת החיים החציוניתבהשוואה לבקרות שטופלו במים228. באופן דומה, כמה מחקרים אחריםהראו את היכולת של נוגדי חמצון להאריך את תוחלת החיים במספר רבאורגניזמים229,230

לעומת זאת, ישנם דיווחים רבים שאינם תומכים ברעיוןשתוספי תזונה עם נוגדי חמצון יכולים להגביר אתתוחלת חיים של בעלי חיים או בני אדם בריאים ככלל. שֶׁל דִיאֵטָהתוספת עם ויטמין E ( -טוקופרול) או ויטמין C(חומצה אסקורבית) קיצרה משמעותית את תוחלת החיים של קצר-זנבשרקני שדה231. באופן דומה, טיפול בעכברים זכרים עם נוטראסוטיתערובת cal מועשרת בנוגדי חמצון לא הייתה יעילה בהארכהאורך חיים, משך חיים232. יתרה מכך, כפי שתואר בסקירה האחרונה של ביילקוביץ'et al., סקירה שיטתית ומטה-אנליזות של מספר רב שלניסויים קליניים אקראיים להעריך את ההשפעות של תוספי תזונהעם נוגדי חמצון שונים ( -קרוטן, ויטמין A,ויטמין C, ויטמין E וסלניום) בבני אדם לא חשפו כאלהתועלת כוללת; אכן, במקרים מסוימים, היו ראיות לכךתמותה מוגברת המתרחשת בתגובה לגורמים אלה233. דלהשפעות קשות של תוספת נוגדי חמצון עלולות לנבוע מכךדיכוי לא הולם של פונקציות האיתות הרגילות ROSמשחק בתאים, כולל באוכלוסיות תאים קריטיות כמו גזעתאים234.

מחיקה סלקטיבית של תאים מזדקנים על ידי תרופות סנוליטיות

הזדקנות סלולרית מתייחסת לעצירת צמיחה תאית קבועה,אשר יכול להיגרם על ידי גורמי לחץ מרובים, כולל סדרתימעבר, שחיקה של טלומרים, גירויים מיטוטיים לא הולמים, ועלבון גנוטוקסי235. הזדקנות נחשבת למשחק חשובתפקיד בדיכוי גידולים ביונקים236,237. עם זאת, מזדקןתאים מפתחים פנוטיפ הפרשה שונה (המכונה SASP)מאופיין בשחרור של גורמים כגון פרוטאזות, צמיחהגורמים, אינטרלוקינים, כימוקינים ושיפוץ חוץ תאיחלבונים238. עם הגיל המתקדם, תאים מזדקנים מצטברים במגווןרקמות239–241ועלול לתרום למצבים פתולוגיים, כמוגורמים שהם מפרישים גורמים לדלקת כרונית, אובדן תפקודבתאי אבות, ותפקוד לקוי של המטריצה ​​החוץ-תאית236,242. ההשפעה תפקודית של תאים מזדקניםin vivoהיה דיון חריףנושא בביולוגיה של הזדקנות במשך שנים רבות. לאחרונה, גישות גנטיותלמחיקת תאים מזדקנים בעכברים תוארו, באמצעות הפעלהשל "גן התאבדות" הניתן להשראת תרופות243. דלדול תאים מזדקנים באמודל עכבר פרוגרואיד עיכב באופן משמעותי את תחילתה של ריבויפנוטיפים הקשורים לגיל, כולל לורדוקיפוזיס (מדד של sarקופניה במודל זה), קטרקט, אובדן רקמת שומן ופגיעהתפקוד השרירים243. עם זאת, ההישרדות הכוללת של עכברים אלה הייתהלא מורחב באופן מהותי על ידי מחיקה של תאים מזדקנים, אוליכי הגן המתאבד לא התבטא בלב או באבי העורקים;אי ספיקת לב נחשבת לגורם עיקרי לתמותהבזן הזה243. מחקר שפורסם לאחרונה על ידי בייקרet al.הראהפינוי זה של תאי הזדקנות טבעיים ב-nonprogeroidעכברים שמרו על הפונקציונליות של מספר איברים עםגיל, עיכוב בהתפתחות גידול קטלנית והארכת תוחלת חיים חציונית ברקע גנטי מעורב וטהור C57BL/6 ב-27 אחוזים (עמ'<0.001) ו-24 אחוז (עמ'<0.001), respectively244. המחקר הזה מספק חזק מאודעדות לכך שהצטברות הקשורה לגיל של תאים מזדקנים פוגעתמחווה לפתולוגיות הקשורות לגיל ומקצר את תוחלת החיים ב-WTבעלי חיים.

גישות פרמקולוגיות, בניגוד לגנטיות, לדלדולתאים מזדקנים היוו תכונה טכנית ורעיונית מרכזיתאתגר. מחקר שנערך לאחרונה הראה שתאים מזדקנים מוצגיםביטוי מוגבר של גורמים פרו-הישרדות, האחראים להםעמידות ידועה לאפופטוזיס245. מעניין, התערבות קטנההשתקה בתיווך RNA (siRNA) של רבים מהגורמים הללו(אפרינס, PI3Kδ, p21, BCL-xL ואחרים) נהרגו באופן סלקטיביתאים מזדקנים אך השאירו תאים מתחלקים ושקטים לא מושפעים.siRNAs אלה כונו siRNAs "סנוליטיים".245. מולקולות קטנות(תרופות סנוליטיות) המכוונות לאותם גורמים נהרגו גם באופן סלקטיביתאים מזדקנים. מתוך 46 סוכנים שנבדקו, dasatinib ו-quercetinהיו יעילים במיוחד בחיסול תאים מזדקנים. דאסתinib, המשמש לטיפול בסרטן, הוא מעכב של ריבויטירוזיניםקינאזות246. קוורצטין הוא פלבונול טבעי המעכב PI3K,קינאזות אחרות, וסרפינים247,248. Dasatinib בוטלה באופן מועדףקדם-אדיפוציטים אנושיים מזדקנים, בעוד שקוורצטין היה יעיל יותרנגד תאי אנדותל אנושיים מזדקנים ועצם מזדקנתתאי גזע מזונכימליים ממוח שמקורם במח (BM-MSCs).השילוב של dasatinib ו- quercetin היה יעיל בסלקטיביהרג של BM-MSCs מתבגרים, preadipocytes אנושיים, ותאי אנדותל245. השילוב היה יעיל יותר בהרגפיברובלסטים עובריים של עכברים מזדקנים בהשוואה לכל אחת מהתרופותלבד. טיפול בעכברי WT בגיל כרונולוגי, חשופים לקרינהעכברי WT, ופרוגרואידErcc1עכברים היפומורפיים עםהשילוב של dasatinib ו- quercetin הפחית את העומסשל תאים מזדקנים. בעקבות טיפול תרופתי, עכברי WT ישניםהראה שיפור בתפקוד הלב ותגובתיות כלי הדם הצוואריים, עכברים מוקרנים הציגו יכולת פעילות גופנית משופרת, ופרוגרואידErcc1-/Δמוטנטים הדגימו עיכוב הקשור לגילתסמינים ופתולוגיות245. באופן דומה, מחקר שנערך לאחרונה על ידי צ'אנגet al.זוהה ABT263 (Navitoclax, מעכב ספציפי של ה-חלבונים אנטי-אפופטוטיים BCL-2 ו-BCL-xL) כעוד עוצמהסוכן סנוליטי249. ABT263, המשמש לטיפול במספר סוגי סרטן250–252, גרמה לאפופטוזיס והרגה באופן סלקטיביתאים מזדקנים באופן שאינו תלוי בסוג התא או במין249. בתרבות, פיברובלסטים ריאות אנושיים מזדקנים (IMR90), אנושייםתאי אפיתל כליות, ופיברובלסטים עוברי עכבר (MEFs) היורגישים יותר לטיפול ב-ABT263 מאשר עמיתיהם שאינם מזדקנים 249. לעומת זאת, מחקר אחר מצא כי ABT263אינו סנוליטי בעל טווח רחב; במקום זאת, הוא פועל בסוג תא ספציפידֶרֶך253. במחקר זה, ABT263 נמצא סנוליטיבתאי וריד הטבור האנושי (HUVECs), תאי IMR90 ו-MEFs,אבל לא בפראדיפוציטים ראשוניים של בני אדם253.

טיפול בעכברים מוקרנים או בגיל טבעי עם ABT263לא רק הפחית את הנטל של תאים מזדקנים, כולל אלהבין תאי גזע המטופואטיים של מח עצם (HSC) ושריריםאוכלוסיות תאי גזע (MusC) אך גם דיכאו את הביטוישל מספר גורמי SASP והצעיר את תפקוד הגילHSCs ו-MusCs249. התוצאות הללו, יחד עם המרשימותתוצאות שהתקבלו במודלים גנטיים שתוארו קודם, מצביעות על כךשלתרופות סנוליטיות עשוי להיות תפקיד בשיפור תפקוד הרקמהבמהלך ההזדקנות. עם זאת, תרופות סנוליטיות מסוימות קשורותתופעות לוואי רעילות, כמו טרומבוציטופניה ונויטרופניהבמקרה של ABT263, שהם מכשולים פוטנציאליים עיקריים בשימוש בהםטיפולי אנטי אייג'ינג. רעילות אלה עשויות להיות מופחתות במידה מסוימת אםתרופות אלו יכולות להינתן לסירוגין, ולא באופן כרוני, כדי להשיג את ההשפעות הסנוליטיות שלהם.תוצאות עיקריות הנוגעות למולקולות הקטנות הנדונות כאןסקירה מסוכמת באיור 2.

ממודלים של אורגניזמים לבני אדם: האתגרים שלבדיקת תרופות אנטי אייג'ינג

מספר תרופות הוכיחו הבטחה גדולה במעבדההגדרה פנימהשיפור תוחלת הבריאות ותוחלת החייםשל ריבוימינים, כולל עכברים, מעלים את האפשרות שזה יעילטיפול אנטי אייג'ינג תרופתי באנשים עשוי להיות אפשרי. אֵיךאי פעם, בדיקת מולקולות קטנות חדשות עם השפעות אנטי-אייג'ינג ביונקים בצורה בלתי משוחדת מייצגים פוטנציאל עצוםאתגר בלתי עביר. לחילופין, מכיוון שזה ברורשמספר מסלולים תאיים משפיעים על אריכות ימים מבחינה אבולוציוניתבאופן משומר, מודלים חסרי חוליות עשויים להיות שימושיים למדי עבורמאמצי הקרנה כאלה. עם זאת, כמה גורמים מולקולריים ידועיםעם השפעות גדולות על תוחלת החיים של היונקים (e.g.GH) אינםנשמר היטב בין חסרי חוליות ליונקים. כתוצאה מכך,מאמצי סינון מולקולות קטנות המסתמכים אך ורק על השימוש בחסרי חוליות כנראה יחמיצו תרופות עם השפעות חזקות על יונקיםהְזדַקְנוּת. יתר על כן, רבים מהמאפיינים הפיזיולוגיים העיקריים שלבני אדם ויונקים אחרים אינם מעוצבים היטב בחסרי חוליות,מכיוון שלאחרונים אין רקמות ספציפיות כמו לב וכליות וקומפלקסמערכות אנדוקריניות, עצבים ומחזור הדם שהן מטרות חיוניותשל הזדקנות יונקים ופתולוגיות הקשורות לגיל. רוב חסרי חוליותלמודלים מזדקנים יש יכולות התחדשות מוגבלות ולשחזר באופן חלקי תהליכים כמו חידוש תאי גזע,אשר נדרשים למנגנוני תיקון רקמות המתחזקיםהומאוסטזיס של רקמות ביונקים, על מנת לקיים את תפקוד האיבריםלאורך שנים ועשרות שנים.

פיתוח מערכות חדשות להזדקנות בעלי חוליות קצרות יותריכול להיות מועיל מאוד בבדיקת תרופות עם אנטי אייג'ינגפעילויות. בהקשר זה, מספר תכונות של הטבעידג טורקיז אפריקאי בעל חוליות קצר מועד (N. furzeri) עשהאורגניזם זה מערכת מודל אטרקטיבית ללימוד היבטים שוניםשל הזדקנות בעלי חוליות ופוטנציאל כמערכת לבדיקת תרופות254–258. לאחרונה, באמצעות אדה נובו-גנום מורכב ו-CRISPR/Cas9טכנולוגיה, הראלet al.תיאר משטח גנוטיפ לפנוטיפטופס בN. furzeri, פותח את האפשרות לבצע בדיקה לגניםמוטציות ותרופות המגדילות את תוחלת החיים באורגניזם זה ב- anאופנה אינטגרטיבית259. מגבלה מרכזית אחת הנוכחית שלN. furzeriהואהצורך בדיור פרטני בלימודי הזדקנות, עולה מאודעלויות החקלאות. יתרה מכך, ייתכן שחלק מהגורמיםמווסת ההזדקנות בדגים ובבעלי חוליות אחרים בעלי דם קר עשוי להיותלא דומים לאלו ביונקים.

למרות שעכברים משחזרים נאמנה היבטים רבים של ההזדקנות האנושיתומחלות הקשורות לגיל, השימוש בהן בהקרנה/בדיקות ראשוניותשל מספר רב של תרכובות אנטי אייג'ינג פוטנציאליות אינו בר ביצועבגלל העלויות הגבוהות הנלוות. השימוש בפרוגרואידדגמים, כגוןErcc1hypomorphs אולמנהמוטנטים, עם תאוצהפתולוגיה ותוחלת חיים קצרה, עשויות לאפשר הערכה שלהרבה יותר תרכובות ממה שניתן היה לבדוק באופן סביר ב-WTעכברים260,261; עם זאת, האם בעלי חיים כאלה סובלים מהזדקנות או לאכְּשֶׁלְעַצמוֹהוא נושא לוויכוח סוער262,263. כמו כן, ייתכן שתיחום קפדני של סמני פונדקאים מתאימים להזדקנות -e.g.ביטוי p16 מוגבר264או מתילציה של DNA שונה(DNAm)265- עשוי לאפשר הערכה ראשונית של מספר רב שלתרכובות בעכברים להשפעות אנטי אייג'ינג פוטנציאליות, ללאצריך לבצע מחקרי תוחלת חיים יקרים וארוכים על רבים ושוניםקבוצות, שכל אחת מהן טופלה באנטי-אייג'ינג מועמד אחרתרכובות. בהקשר זה, קבוצת Horvath פיתחה אגישה המאפשרת הערכה של הגיל של רוב הרקמות והתאיםסוגים המבוססים על שינויים הקשורים לגיל ברמות DNAm ב-353אתרי CpG266. למיטב ידיעת המחבר, מסכי אריכות ימים באמצעותסמני פונדקאות כגון DNAm לא נוסועכברים.

עד היום, הגילוי של תרכובות אנטי אייג'ינגהיה עד כהמבוצע באמצעות שתי גישות בסיסיות. אחד מהם הוא פנוטיפי,מוגדר כהקרנה של תרכובות במודלים תאיים או בעלי חייםלזהות תרופות המעניקות השפעות ביולוגיות רצויות,i.e.אורך חיים, משך חייםסיומת267,268. למרות שגישה זו הוכיחה עצוםבעל ערך בתחומים רבים של מחקר ביוכימי, זיהוי תרופותשיכול לווסת את תוחלת החיים הוא יותר זמן רב, מורכב,ויקר מאשר עבור פנוטיפים רבים אחרים267,268. יתר על כך,הבהרת מנגנון הפעולה של גורמים המזוהים בכאלהמסכי "קופסה שחורה" פנוטיפיים מייצגים אתגר אדיר,למרות הכלים הגנטיים החזקים הזמינים במודלים של חסרי חוליותיכול להקל על מאמצים כאלה. מערכת אחת לא מנוצלת כרגע עםהכבוד למסכי אריכות ימים מבוססי מולקולות קטנות הוא הניצניםשמרים,S. cerevisiae.שתי צורות שונות של הזדקנות אופיינובאורגניזם זה, רפליקטיבי וכרונולוגי (מבוסס אוכלוסייה)269. באופן עקרוני, כל אחד מהם עשוי לשמש בסיס למסכיםעבור תרכובות אנטי אייג'ינג, אם כי ההזדקנות הכרונולוגית היא הרבה יותרניתן לניתוח בתפוקה גבוהה. גישה משלימהכולל סקר מבוסס מטרה למאפננים של מסלולים ידועיםאו חשוד מאוד בשינוי קצב ההזדקנות267. עם זאת, על ידיהגדרה, מאמצים כאלה אינם סבירים לזהות גורמים סלולריים חדשיםומסלולים המעורבים באריכות ימים

כדי לטפל בסיבוכים אלה, גישה הוליסטית, הכוללת משליםמאמצים בחסרי חוליות, תאי יונקים ועכברים,עשוי לייצג שילוב רב עוצמה בחיפוש אחר אנטי אייג'ינגתרכובות. עם האזהרות החשובות שצוינו לעיל, חסרי חוליותיכול לשמש ביעילות להקרנה ראשונית של אלפי תרכובותלזהות כמה מועמדים נבחרים עם פוטנציאל אנטי אייג'ינגהשפעות לבדיקות נוספות בעכברים. בהקשר זה, במרכז שלנו, נתמךעל ידי קרן גלן למחקר רפואי, תרכובות הןנבדקו ליכולתם להגדיל את תוחלת הבריאות ואת תוחלת החייםתסיסניתוסי elegansולשיפור ההתנגדות ללחץבפיברובלסטים של יונקים, מתאם של אריכות ימים ביונקים270. תרכובות שיעילות בכל המבחנים הללו הן מועמדותלהערכה מכניסטית מעמיקה יותר ולבדיקות נוספות בעכברים (איור 3).

אתגר קשור במחקר ההזדקנות כיום הוא היעדר פרימטיםמערכות מודל עם תוחלת חיים קצרה למדי לבדיקות פרה-קליניותשל תרופות אנטי-אייג'ינג מועמדות. הדגם הנפוץ ביותר, הקוף רזוס, חי במשך שלושה עד ארבעה עשורים20. פרימט אחר,למרמוסה המצוי, יש כמה יתרונות על פני קופי רזוסמבחינת גודל, זמינות ומאפיינים ביולוגיים אחרים271. 

איור 3.הגישה הננקטת באוניברסיטת מישיגן עבורזיהוי של תרכובות עם השפעות אנטי אייג'ינג פוטנציאליות.

תרופות שזוהו בזכות יכולתן להגדיל את תוחלת הבריאות ואת תוחלת החייםבתסיסניתוCaenorhabditis elegansולהגברת הלחץעמידות בפיברובלסטים של יונקים הם מועמדים פוטנציאלייםעוד הערכה ובדיקה מכניסטית מעמיקה בעכברים.

בגלל גודלם הקטן, המרמוסטים בדרך כלל עולים פחות להאכלהובית בהשוואה לקוף הרזוס. יתר על כן, הלמרמוסה יש תקופת הריון של ~147 ימים ובדרך כלל נותןלידה ל-2-3 צאצאים ללידה. כמה תכונות מרמוסט יותרדומים מאוד לאלה של בני אדם מאשר לאלה של רזוס, כוללפרופיל הרגישות שלהם למחלה. באירופה משתמשים במרמוסטכמין שאינו מכרסם להערכת בטיחות תרופות וטוקסיקולוגיה271. בהקשר זה, בדו"ח שנערך לאחרונה, טארדיףet al.תיאר את המינוןהליך, פרמקוקינטיקה ושינויי איתות במורד הזרםלמתן רפמיצין למרמוסטים272. עם זאת, שלהםתוחלת החיים המקסימלית היא ~17 שנים - קצרה מקוף הרזוס,אבל עדיין מאוד לא מעשי לבדיקת התערבויות תרופתיותשמטרתה להאריך את אורך החיים. הפיתוח של חדשמודלים מזדקנים של יונקים מלבד העכבר יהיו מאודמועיל כדי להבהיר טוב יותר את התהליכים הביולוגיים שבבסיסםהזדקנות יונקים וכדי לזרז את התרגום של פרמקולוגיהתערבויות מהמעבדה ועד לשימוש קליני בפועל בבני אנוש.

מודל אחד שיש לקחת בחשבון בהקשר זה הוא כלבים, החולקים את החברתי שלהםסביבה עם בני אדם273. יתר על כן, הכלבים טובים יחסיתהמובנים לגבי הזדקנות ומחלות, מפגינים הטרוג גדולחוסר בגודל הגוף ובתוחלת החיים, ומספקים מאגר גדול של גנטיקהמגוון. כלבים עשויים לייצג מודל זול יחסיתמערכת, במיוחד אם כמה בעלי כלבים היו מוכנים לבדוק מועמדתרופות מאריכות תוחלת חיים שקיבלו תוקף בעברבדגמי חסרי חוליות ומכרסמים. אכן, זיהוי התערבויותשיכול לקדם תוחלת בריאות ותוחלת חיים אצל כלבים עשוי לייצגפתח מצוין להשגת אותן מטרות בבני אדם.בהקשר זה, מתיו קברליין ודניאל פרומיסלו ב-אוניברסיטת וושינגטון בסיאטל השיקה ניסוי פיילוטמעורבים 30 כלבים שמטרתם לבדוק את היעילות של rapamycin בשיפור הבריאות הכללית והארכת תוחלת החיים של כלבים גדוליםבדרך כלל שורדים 8 עד 10 שנים274. 

בדיקת תרכובות אנטי-אייג'ינג מועמדות בבני אדם מייצגותאתגר עצום112. זה מאוד לא סביר כי תרופותניתן לשכנע חברות לעסוק בקליניקה של עשרות שניםניסויים של תרופות אנטי אייג'ינג מועמדות עם תוחלת חיים כמונקודת קצה. הערכה של פנוטיפים פונדקאים לטווח קצר יותר, כגוןכמו סמנים מולקולריים או פגמים הקשורים לגיל כגון לקוייםתגובות לחיסון75, עשוי לאפשר הערכה קלינית ראשונית שלתרכובות אנטי אייג'ינג מועמדות בפרק זמן סביר יותר.

סיכום

מאז ימי קדם, האנושות חלמה על התערבויותלהאט את תהליך ההזדקנות ולהאריך את תוחלת החיים. עם זאת, רק בבעידן המודרני מחקר ההזדקנות הביולוגי התקדם לנקודהשבו התערבויות המעכבות את ההזדקנות האנושית עשויות בסופו של דבר לחזורשלח אפשרות אמיתית. צבירת עבודה במודלים חסרי חוליותומכרסמים זיהו רשימה הולכת וגדלה של מולקולות איתםהיכולת להאריך את תוחלת החיים ולקדם בריאות מאוחרת בחיים אצל אמאmals. בהתחשב בקשר האינטימי בין הזדקנות ומחלות, תרופות כאלהעשוי לשפר באופן דרמטי את בריאות האדם אם האתגרים העיקריים בניתן להתגבר על הבדיקות והפריסה שלהם.

אינטרסים מתחרים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.הענק מידעהעבודה במעבדה שלנו נתמכת על ידי קרן גלןלמחקר רפואי, מענק מכונים לאומיים לבריאותR01GM101171 (DL), מענק משרד ההגנה OC140123 (DL),המרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום של ההמכונים הלאומיים לבריאות תחת הפרס UL1TR000433, וה-John S. and Suzanne C. Munn Fund Cancer Fund של אוניברסיטתמרכז הסרטן המקיף במישיגן. כמה גרפיקה בהנתונים התקבלו ושונו מ-Servier Medical Art משרת. למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף נתונים וניתוח, ההחלטה לפרסם או הכנת כתב היד.תודותאנו מודים לד"ר ריצ'רד א. מילר ולסוקרי העמיתים על הביקורת שלהםהערות על כתב היד הזה ומתנצלות בפני החוקרים שלהםהעבודה לא צוטטה בגלל מגבלות מקום.

הפניות

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: סימני ההיכר של ההזדקנות. תָא. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000 2. Nicoli T, Partridge L: הזדקנות כגורם סיכון למחלות. קור ביול. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: הארכת תוחלת חיים בריאה--משמרים לבני אדם. מַדָע. 2010; 328 (5976): 321–6. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

4. Kenyon CJ: הגנטיקה של ההזדקנות. טֶבַע. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

5. Rincon M, Muzumdar R, Azmon G, et al.: The Paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Rolls of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. עננו ר' נוטר. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: חיישן תזונה ואנרגיה השומר על הומאוסטזיס אנרגטי. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, תוחלת בריאות ואריכות ימים ביונקים. לונדון: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: הגבלה קלורית. מול היבטים מד. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

10. Fontana L, Partridge L: קידום בריאות ואריכות ימים באמצעות תזונה: ממודלים של אורגניזמים לבני אדם. תָא. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Association of the FOXO3A לוקוס עם אריכות ימים קיצונית במחקר מאה שנה בדרום איטליה. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Association of FOXO3A וריאציה עם אורך חיים אנושי אושר אצל בני מאה גרמנים. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: קשר גנטי של FOXO1A ו-FOXO3A עם תכונת אריכות ימים באוכלוסיות הסיני האן. הום ​​מול ג'נט. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם