מציאת הגלולה של פונס דה ליאון: אתגרים בבדיקת מולקולות אנטי-אייג'ינג Ⅱ

תרופות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות אחרות

בעשורים האחרונים, תרכובות רבות עם תוחלת בריאותזוהו השפעות אריכות ימים. עקב מגבלת מקום, אנו מגבילים את הדיון שלנו לכמה מולקולות קטנות מרכזיותהראו השפעות מועילות, ממודלים חסרי חוליות ועד עכברים(איור 2). ספרמידין הוא חבר במשפחת הפוליאמינים, המעורב בתהליכים תאיים קריטיים רבים כולל יציבות DNA,שעתוק, תרגום, אפופטוזיס, ריבוי תאים ותאצְמִיחָה179. במספר איברים היו רמות של פוליאמיניםדווח כי ירד עם גיל 180,181. אכן, מחקר של פוצ'יארליet al. הציע כי שמירה על רמות גבוהות של spermidine במהלךהזדקנות עשויה לקדם אריכות ימים182. ניהול אקסוגניspermidine האריך את תוחלת החיים של שמרים, זבובים, תולעים ותאים חד-גרעיניים בדם היקפי אנושיים מתורבתים183. ספרמידיןמפחית גם את הירידה הקשורה לגיל בביצועי התנועה בזבובים184. יתר על כן, דווח כי דיאטה עשירה בפוליאמיןפתולוגיה מופחתת הקשורה לגיל ותוחלת חיים מוגברת ב-Jcl: ICRעכברים זכרים185. לעומת זאת, דלדול של spermidine אנדוגני על ידימניפולציה גנטית של מסלול הפוליאמין מקצרת את תוחלת החייםבשמרים183ועכברים186. תוספת ספרמידין מפחיתה את הרמותשל נזק חמצוני הקשור לגיל בעכברים183וגם עולהעמידות ללחץ בשמרים183וזבובים187. ההשפעות המיטיבות שלspermidine מתווך בעיקר באמצעות אינדוקציה של אוטופגיה183,187, המאפשר השפלה מוסדרת ומיחזור של תפקוד לקוירכיבים סלולריים188. אוטופגיה פגומה מנעה את הופעתיתרונות הקשורים לתוספת spermidine

אספירין, נגזרת של חומצה סליצילית, הוא אב טיפוסי cyclooxמעכב ygenase וחומר נוגד דלקת לא סטרואידי189. אספירין היא תרופה רב-תכליתית, בעלת אנטי-תרומבוטיים ונוגדי חמצוןנכסים190,191. ואכן, שימוש כרוני באספירין בבני אדם מפחית אתסיכון לתמותה ממגוון מחלות הקשורות לגיל, כוללטרשת עורקים, סוכרת ומגוון סוגי סרטן192–196. אַספִּירִיןדווח כי השימוש קשור בהישרדות מוגברת בזקנה מופלגת בבני אדם197. במחקר שנערך לאחרונה על ידי Ayyadevaraet al., הוכח כי אספירין מגביר את הביטוי של גנים נוגדי חמצון(סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאזות וגלוטתיון-S-טרנספראזות),וכתוצאה מכך הפחתה של רמות ROS אנדוגני והרחבה שלסי elegansאורך חיים, משך חיים198. מחקר אחר הראה שטיפול באספיריןמוביל להארכת תוחלת החיים בקריקטA. domesticus96. בלימודיםעל ידי ה-ITP, טיפול באספירין (21 מ"ג/ק"ג דיאטה) הוביל לעלייה ב-תוחלת החיים הממוצעת של עכברים זכרים, אך לא הייתה השפעה בנקבות199.

חומצה Nordihydroguaiaretic (NDGA), הידועה גם בשם masoprocol, היאקטכול המופיע באופן טבעי, עם נוגד חמצון, אנטי ויראלי, אנטי-נאופלסטי, ופעילויות אנטי דלקתיות200. זה דווח ללהיות אנטגוניסט חזק של הציטוקין הדלקתי TNF . שֶׁל דִיאֵטָהמתן עם הידרדרות מוטורית מושהית NDGA בעכברמודל של טרשת צדדית אמיוטרופית ומורחבת משמעותיתאורך חיים, משך חיים201. באופן עקבי, ה-ITP דיווח כי NDGA (2500 מ"ג/ק"גדיאטה) הגדילה את תוחלת החיים של עכברים זכרים UM-HET3199,202. אורך חיים, משך חייםהרחבה על ידי NDGA לא נצפתה בעכברים נקבות, אפילו ב-aמינון שיצר רמות דם שוות לאלו אצל גברים202. אחדההסבר האפשרי לפער המין הזה יכול להיות הגבר הזהבקרות במחקר זה הראו תוחלת חיים קצרה במקצת בשנייםשלושת אתרי בדיקת ITP 202. יידרשו לימודים נוספים כדילטפל באופן מלא בנושא זה.

אכינאקוסיידהוא מעכב של -גלוקוזידאזות, אנזימי מעיים שלהמיר פחמימות מורכבות לסוכרים פשוטים כדי להקל עליהםקְלִיטָה203. אכינאקוסייד יַחַסובכך פוגע בעיכול הפחמימותומעכב את עליית הגלוקוז הרגילה לאחר הארוחה203. ה-ITPמצא כי מתן Echinacoside (1000 מ"ג/ק"ג דיאטה) גרר אעלייה משמעותית בתוחלת החיים החציונית והמקסימלית בשני המינים,למרות שההשפעה הייתה הרבה יותר בולטת אצל גברים202. אכינאקוסיידהטיפול הגדיל את תוחלת החיים החציונית של הגברים ב-22 אחוזים(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, הארכת תוחלת החיים המקסימלית בגברים ובנקבות הייתה 11 אחוזים(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. עכברים שטופלו באכינאקוסידהייתה עלייה משמעותית ברמות של גורם גדילה פיברובלסט בסרום21 (FGF21) וגם ירידה קלה ברמות IGF1202. FGF21ממלא תפקידים חשובים בויסות של גלוקוז, ליפיד, ואֵנֶרְגִיָההומאוסטזיס204. עכברים מהונדסים עם הפרשת FGF21 מכוננתהראה עלייה בתוחלת החיים הממוצעת והמקסימלית, כנראהמתרחש באמצעות IIS מופחת.

לחץ כאן כדי לקבל דוגמה של Cistanche Rich באכינאקוסייד

17- -אסטרדיול הוא אסטרוגן שאינו מנשי, עם קשירה מופחתתזיקה לקולטני אסטרוגן202. זה מעכב את הפעילות שלאנזים 5 -רדוקטאז, אחראי להפחתה שלטסטוסטרון לאנדרוגן החזק יותרדיהידרוטסטוסטרון207, שיש בו אזיקה גבוהה יותר לקולטן אנדרוגן מאשרטסטוסטרון208. 17- - אסטרדיול דווח כמגן עצבי נגדאיסכמיה מוחית, מחלת פרקינסון וכלי דם במוחמַחֲלָה209–211. לאחרונה, הוכח שהוא מפחית את חילוף החומריםופגיעה דלקתית בעכברים זכרים זקנים על ידי הפחתתצריכת קלוריות ושינוי חישת רכיבי תזונה ומסלולים דלקתייםברקמות שומן לבנות קרביות, מבלי לגרום לפמיניזהtion212. במחקרי ITP, ניהול של 17- אסטרדיול (4.8 מ"ג/ק"גדיאטה) מגיל 10 חודשים הגדילה את תוחלת החיים החציונית של גברים ב12 אחוז, ללא השפעה משמעותית על תוחלת החיים המקסימלית או השפעות עלתוחלת חיים נשית202. בדומה ל-NDGA, תוחלת החיים הקצרה יחסית שלשליטה גברית עשויה לתרום לאי ההתאמה בין המינים הנראית לעין202, ומחקרי אריכות ימים נוספים מוצדקים בשימוש בתרופה זו.

קולטן אדרנרגי ( -AR) אנטגוניסטים נקשרים ל -ARs ( 1, 2, ו-3-AR) ולחסום את פעולת הקטכולאמינים האנדוגנייםאפינפרין ונוראפינפרין. פעילות מוגברת של -ARs עשוייםלהאיץ את התפתחותן של פתולוגיות הקשורות לגיל ולהגדילתמותה בעכברים מהונדסים גנטית213–218. באופן עקבי, כרוניניהול של אגוניסטים -AR מובילים לתמותה מוגברת ותחלואה219. בבני אדם, ייצור מוגבר של 2-AR עקבוריאנטים גנטיים ספציפיים קשורים לתוחלת חיים מופחתת220. לעומת זאת, ניהול תזונתי של -חוסמי AR metoprolol(1.1 גרם/ק"ג בתזונה) ונביבולול (0.27 גרם/ק"ג בתזונה) עלותוחלת החיים החציונית של עכברים זכרים C3B6F1 ב-10 אחוזים (p=0.016) וכן6.4 אחוזים (p=0.023), בהתאמה, מבלי להשפיע על צריכת המזון אושימוש221. עם זאת, לא נצפתה השפעה על המקסימוםאורך חיים, משך חיים. באופן עקבי, טיפול במטופרולול (5 מ"ג/מ"ל דיאטה)ו-nebivolol (דיאטה של ​​100 ug/mL) האריכו את תוחלת החיים החציונית שלתסיסניתב-23 אחוזים (עמ'פחות מ או שווה ל0.0001) ו-15 אחוז (עמ'פחות מ או שווה ל0.001), בהתאמה,ללא השפעה על צריכת מזון או תנועה221. דומה ל -ARחוסמים, א 1-אנטגוניסט AR, doxazosin mesylate, המעכבהקישור של נוראדרנלין ל 1-AR על הממברנה של כלי הדםתאי שריר חלק, משתרעסי elegansתוחלת חיים ב-15 אחוז222. בהתחשב בכך שחלק מהסוכנים הללו ניתנים באופן שגרתי בקליניתרופות להורדת לחץ דם ופרופילי הבטיחות שלהם מאופיינים היטב, הם עשויים להצדיק הערכה נוספת בבני אדם במיוחדעל השפעות האנטי-אייג'ינג הפוטנציאליות שלהם.

נוגדי חמצון, תרכובות המעניקות עמידות ללחץ חמצוני,הוכיחו במקרים מסוימים גם הצלחה בהגדלת תוחלת החיים,במיוחד באורגניזמים נמוכים יותר. תוסף תזונה עם המבשר גלוטתיון N-אצטילציסטאין (NAC) הגביר את ההתנגדותללחץ חמצוני, לחץ חום, וקרינת UV ובאופן משמעותיהאריך הן את אורך החיים הממוצע והן את תוחלת החיים המקסימלית שלסי elegans223 וד מלנוגסטר224. יתר על כן, טיפול עם EUK-134 וEUK-8, מימטיקה קטליטית סינתטית מולקולה קטנה של סופראוקסידדיסמוטאז (SOD) וקטלאז, דווח כי הם מתארכיםסי elegansאורך חיים, משך חיים225; עם זאת, כפי שדנו על ידי Gems ודונן, אחרקבוצות לא הבחינו בהשפעה זו226. טיפול בקבוצה מעורבתשל זכרים ונקבות עכברי C57BL/6 עם חיקוי SOD אחר,carboxyfullerene (C3, ב-10 מ"ג/ק"ג/יום), מופחת הקשור לגילמתח חמצוני וייצור סופראוקסיד מיטוכונדריאלי ותוחלת חיים ממוצעת מוארכת באופן צנוע227. באופן עקבי, מתן דרך הפהשל קרבוקסיפולרן (C60; 4 מ"ג/ק"ג/יום) מומס בשמן זיתלחולדות Wistar זכר מוביל לעלייה של 90 אחוז בתוחלת החיים החציוניתבהשוואה לבקרות שטופלו במים228. באופן דומה, כמה מחקרים אחריםהראו את היכולת של נוגדי חמצון להאריך את תוחלת החיים במספר רבאורגניזמים.

לעומת זאת, ישנם דיווחים רבים שאינם תומכים ברעיוןשתוספי תזונה עם נוגדי חמצון יכולים להגביר אתתוחלת חיים של בעלי חיים או בני אדם בריאים ככלל. שֶׁל דִיאֵטָהתוספת עם ויטמין E ( -טוקופרול) או ויטמין C(חומצה אסקורבית) קיצרה משמעותית את תוחלת החיים של קצר-זנבשרקני שדה231. באופן דומה, טיפול בעכברים זכרים עם נוטראסוטיתערובת cal מועשרת בנוגדי חמצון לא הייתה יעילה בהארכהאורך חיים, משך חיים232. יתרה מכך, כפי שתואר בסקירה האחרונה של ביילקוביץ'et al., סקירה שיטתית ומטה-אנליזות של מספר רב שלניסויים קליניים אקראיים להעריך את ההשפעות של תוספי תזונהעם נוגדי חמצון שונים ( -קרוטן, ויטמין A,ויטמין C, ויטמין E וסלניום) בבני אדם לא חשפו כאלהתועלת כוללת; אכן, במקרים מסוימים, היו ראיות לכךתמותה מוגברת המתרחשת בתגובה לחומר זה233. דלהשפעות קשות של תוספת נוגדי חמצון עלולות לנבוע מכךדיכוי לא הולם של פונקציות האיתות הרגילות ROSמשחק בתאים, כולל באוכלוסיות תאים קריטיות כמו גזעתאים234.

מחיקה סלקטיבית של תאים מזדקנים על ידי תרופות סנוליטיות

הזדקנות סלולרית מתייחסת לעצירת צמיחה תאית קבועה,אשר יכול להיגרם על ידי גורמי לחץ מרובים, כולל סדרתימעבר, שחיקה של טלומרים, גירויים מיטוטיים לא הולמים, ועלבון גנוטוקסי235. הזדקנות נחשבת למשחק חשובתפקיד בדיכוי גידולים ביונקים236,237. עם זאת, מזדקןתאים מפתחים פנוטיפ הפרשה שונה (המכונה SASP)מאופיין בשחרור של גורמים כגון פרוטאזות, צמיחהגורמים, אינטרלוקינים, כימוקינים ועיצוב חוץ תאיחלבונים238. עם הגיל המתקדם, תאים מזדקנים מצטברים במגווןרקמות239–241ועלול לתרום למצבים פתולוגיים, כמוגורמים שהם מפרישים גורמים לדלקת כרונית, אובדן תפקודבתאי אבות, ותפקוד לקוי של המטריצה ​​החוץ-תאית236,242. ההשפעה תפקודית של תאים מזדקניםin vivoהיה דיון חריףנושא בביולוגיה של הזדקנות במשך שנים רבות. לאחרונה, גישות גנטיותלמחיקת תאים מזדקנים בעכברים תוארו, באמצעות הפעלהשל "גן התאבדות" הניתן להשראת תרופה243. דלדול תאים מזדקנים באמודל עכבר פרוגרואיד עיכב באופן משמעותי את תחילתה של ריבויפנוטיפים הקשורים לגיל, כולל לורדוקיפוזיס (מדד של sarקופניה במודל זה), קטרקט, אובדן רקמת שומן ופגיעהתפקוד השרירים243. עם זאת, ההישרדות הכוללת של עכברים אלה הייתהלא מורחב באופן מהותי על ידי מחיקה של תאים מזדקנים, אוליכי הגן המתאבד לא התבטא בלב או באבי העורקים;אי ספיקת לב נחשבת לגורם עיקרי לתמותהבזן הזה243. מחקר שפורסם לאחרונה על ידי בייקרet al.הראהפינוי זה של תאי הזדקנות טבעיים בפרוגרואידעכברים שמרו על הפונקציונליות של מספר איברים עםגיל, עיכוב בהתפתחות גידול קטלנית והארכת תוחלת חיים חציונית ברקע גנטי מעורב וטהור C57BL/6 ב-27 אחוזים (עמ'<0.001) ו-24 אחוז (עמ'<0.001), respectively244. המחקר הזה מספק חזק מאודעדות לכך שהצטברות הקשורה לגיל של תאים מזדקנים תורמתלפתולוגיות הקשורות לגיל ומקצר את תוחלת החיים ב-WTבעלי חיים.

גישות פרמקולוגיות, בניגוד לגנטיות, לדלדולתאים מזדקנים היוו תכונה טכנית ורעיונית מרכזיתאתגר. מחקר שנערך לאחרונה הראה שתאים מזדקנים מוצגיםביטוי מוגבר של גורמים פרו-הישרדות, האחראים להםעמידות ידועה לאפופטוזיס245. מעניין, התערבות קטנההשתקה בתיווך RNA (siRNA) של רבים מהגורמים הללו(אפרינס, PI3Kδ, p21, BCL-xL ואחרים) נהרגו באופן סלקטיביתאים מזדקנים אך השאירו תאים מתחלקים ושקטים לא מושפעים.siRNAs אלה כונו siRNAs "סנוליטיים".245. מולקולות קטנות(תרופות סנוליטיות) המכוונות לאותם גורמים נהרגו גם באופן סלקטיביתאים מזדקנים. מתוך 46 סוכנים שנבדקו, dasatinib ו-quercetinהיו יעילים במיוחד בחיסול תאים מזדקנים. דאסתinib, המשמש לטיפול בסרטן, הוא מעכב של ריבוי טירוזיניםקינאזות246. קוורצטין הוא פלבונול טבעי המעכב PI3K,קינאזות אחרות, וסרפינים247,248. Dasatinib בוטלה בעדיפותקדם-אדיפוציטים אנושיים מזדקנים, בעוד שקוורצטין היה יעיל יותרנגד תאי אנדותל אנושיים מזדקנים ועצם מזדקנתתאי גזע מזונכימליים ממוח שמקורם במח (BM-MSCs).השילוב של dasatinib ו- quercetin היה יעיל בסלקטיביהרג של BM-MSCs מתבגרים, preadipocytes אנושיים, ותאי אנדותל245. השילוב היה יעיל יותר בהרגפיברובלסטים עובריים של עכברים מזדקנים בהשוואה לכל אחת מהתרופותלבד. טיפול בעכברי WT בגיל כרונולוגי, חשופים לקרינהעכברי WT, ופרוגרואידErcc1עכברים היפומורפיים עםהשילוב של dasatinib ו- quercetin הפחית את העומסשל תאים מזדקנים. בעקבות טיפול תרופתי, עכברי WT ישניםהראה שיפור בתפקוד הלב ותגובתיות כלי הדם של הצוואר, עכברים מוקרנים הציגו יכולת פעילות גופנית משופרת, ופרוגרואידErcc1-/Δמוטנטים הדגימו עיכוב הקשור לגילתסמינים ופתולוגיות245. באופן דומה, מחקר שנערך לאחרונה על ידי צ'אנגet al.זוהה ABT263 (Navitoclax, מעכב ספציפי שלחלבונים אנטי-אפופטוטיים BCL-2 ו-BCL-xL) כעוד עוצמהסוכן סנוליטי249. ABT263, המשמש לטיפול במספר סוגי סרטן250–252, גרמה לאפופטוזיס והרגה באופן סלקטיביתאים מזדקנים באופן שאינו תלוי בסוג התא או במין249. בתרבות, פיברובלסטים ריאות אנושיים מזדקנים (IMR90), אנושייםתאי אפיתל כליות, ופיברובלסטים עוברי עכבר (MEFs) היורגישים יותר לטיפול ב-ABT263 מאשר עמיתיהם שאינם מזדקנים 249. לעומת זאת, מחקר אחר מצא כי ABT263אינו סנוליטי בעל טווח רחב; במקום זאת, הוא פועל בסוג תא ספציפידֶרֶך253. במחקר זה, ABT263 נמצא סנוליטיבתאי וריד הטבור האנושי (HUVECs), תאי IMR90 ו-MEFs,אבל לא בפראדיפוציטים ראשוניים של בני אדם253.

טיפול בעכברים מוקרנים או מזדקנים טבעי עם ABT263 לא רק הפחית את הנטל של תאים מזדקנים, כולל אלה בקרב אוכלוסיות תאי גזע המטופואטיים של מח עצם (HSC) ותאי גזע שרירים (MuSC), אלא גם דיכא את הביטוי של מספר גורמי SASP והצעיר את פונקציה של HSCs מבוגרים ו-MusCs249. תוצאות אלו, יחד עם התוצאות המרשימות שהושגו במודלים גנטיים שתוארו קודם לכן, מצביעות על כך שלתרופות סנוליטיות עשוי להיות תפקיד בשיפור תפקוד הרקמה במהלך ההזדקנות. עם זאת, תרופות סנוליטיות מסוימות קשורות לתופעות לוואי רעילות, כמו טרומבוציטופניה ונויטרופניה במקרה של ABT263, שהן מכשולים פוטנציאליים עיקריים בשימוש בהן כטיפולים אנטי-אייג'ינג. הרעילות הללו עשויות להיות מופחתות במידה מסוימת אם תרופות אלו ניתנות לסירוגין, ולא באופן כרוני, כדי להשיג את ההשפעות הסנוליטיות שלהן. תוצאות עיקריות הנוגעות למולקולות הקטנות שנדונו בסקירה זו מסוכמות באיור 2.

ממודלים של אורגניזמים לבני אדם: האתגרים של בדיקת תרופות אנטי-אייג'ינג

מספר תרופות הוכיחו הבטחה גדולה במעבדה בשיפור תוחלת הבריאות ותוחלת החיים של מינים מרובים, כולל עכברים, והעלו את האפשרות שטיפול אנטי-אייג'ינג תרופתי יעיל באנשים עשוי להיות אפשרי. עם זאת, בדיקה לאיתור מולקולות קטנות חדשניות עם השפעות אנטי-אייג'ינג ביונקים בצורה בלתי משוחדת מייצגת אתגר עצום, שעלול להיות בלתי עביר. לחלופין, מכיוון שברור שמספר מסלולים תאיים משפיעים על אריכות ימים בצורה משומרת אבולוציונית, מודלים חסרי חוליות עשויים להיות שימושיים למדי עבור מאמצי סקר כאלה. עם זאת, כמה גורמים מולקולריים ידועים בעלי השפעות משמעותיות על תוחלת החיים של יונקים (למשל GH) אינם נשמרים היטב בין חסרי חוליות ליונקים. כתוצאה מכך, מאמצי סקר מולקולות קטנות המסתמכות אך ורק על השימוש בחסרי חוליות יחמיצו תרופות עם השפעות חזקות על הזדקנות יונקים. יתרה מכך, רבים מהמאפיינים הפיזיולוגיים העיקריים של בני אדם ויונקים אחרים אינם מעוצבים היטב בחסרי חוליות, שכן האחרונים חסרות רקמות ספציפיות כמו לב וכליות ומערכות אנדוקריניות מורכבות, עצבים ומחזור הדם שהן מטרות מכריעות להזדקנות יונקים וקשורות לגיל. פתולוגיות. לרוב דגמי ההזדקנות חסרי החוליות יש יכולות התחדשות מוגבלות ומשחזרים באופן חלקי תהליכים כגון חידוש תאי גזע, הנדרשים למנגנוני תיקון רקמות השומרים על הומאוסטזיס של רקמות ביונקים, על מנת לקיים את תפקוד האיברים לאורך שנים ועשרות שנים.

הפיתוח של מערכות הזדקנות חדשות לבעלי חוליות קצרות יותר עשוי להיות מועיל מאוד בבדיקת תרופות עם פעילות אנטי-אייג'ינג. בהקשר זה, מספר מאפיינים של דג הטורקיז האפריקאי האפריקאי (N. furzeri) בעל החוליות קצר-החיים הופכים את האורגניזם הזה למערכת מודל אטרקטיבית ללימוד היבטים שונים של הזדקנות החוליות, ואולי גם כמערכת לבדיקת תרופות254–258. לאחרונה, באמצעות גנום המורכב דה נובו וטכנולוגיית CRISPR/Cas9, Harel et al. תיאר צורת פלטת גנוטיפ לפנוטיפ ב-N. furzeri, ופתחה את האפשרות לבדיקת מוטציות גנים ותרופות המגדילות את תוחלת החיים באורגניזם זה בצורה אינטגרטיבית259. אחת המגבלה העיקרית הנוכחית של N. furzeri היא הצורך בדיור אינדיבידואלי במחקרי הזדקנות, מה שמגדיל מאוד את עלויות הגידול. יתרה מכך, יתכן שחלק מהגורמים המווסתים את ההזדקנות בדגים ובבעלי חוליות בעלי דם קר אחרים עשויים להיות שונים מאלה של יונקים.

למרות שעכברים משחזרים נאמנה היבטים רבים של הזדקנות אנושית ומחלות הקשורות לגיל, השימוש בהם בהקרנה/בדיקה ראשונית של מספר רב של תרכובות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות אינו בר ביצוע בגלל העלויות הגבוהות הנלוות לכך. השימוש במודלים של פרוגרואידים, כמו Ercc1 hypomorphs או Lmna מוטנטים, עם פתולוגיה מואצת ותוחלת חיים קצרה, עשוי לאפשר הערכה של הרבה יותר תרכובות ממה שניתן היה לבדוק באופן סביר בעכברי WT260,261; עם זאת, האם בעלי חיים כאלה סובלים מהזדקנות כשלעצמם הוא נושא שנוי במחלוקת חריפה262,263. כמו כן, יתכן שתיחום קפדני של סמני פונדקאים מתאימים להזדקנות - למשל מוגבר p16 expression264 או מתילציה שונה (DNAm)265 - עשוי לאפשר הערכה ראשונית של מספר רב של תרכובות בעכברים עבור השפעות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות, ללא צורך לבצע מחקרי תוחלת חיים יקרים וארוכים על קבוצות שונות, כל אחת מטופלת בתרכובות אנטי-אייג'ינג מועמדות שונות. בהקשר זה, קבוצת Horvath פיתחה גישה המאפשרת הערכה של הגיל של רוב הרקמות וסוגי התאים בהתבסס על שינויים הקשורים לגיל ברמות DNAm ב-353 אתרי CpG266. למיטב ידיעתו של המחבר, לא נוסו בעכברים מסכי אריכות ימים באמצעות סמני פונדקאות כגון DNAm.

עד כה, גילוי תרכובות אנטי-אייג'ינג בוצע עד כה באמצעות שתי גישות בסיסיות. אחד מהם הוא פנוטיפי, המוגדר כסקר של תרכובות במודלים תאיים או בעלי חיים כדי לזהות תרופות המעניקות השפעות ביולוגיות רצויות, כלומר הארכת תוחלת החיים267,268. למרות שגישה זו הוכחה כבעלת ערך רב בתחומים רבים של מחקר ביוכימי, זיהוי תרופות שיכולות לווסת את תוחלת החיים גוזל זמן רב, מורכב ויקר יותר מאשר עבור פנוטיפים רבים אחרים267,268. יתרה מכך, הבהרת מנגנון הפעולה של גורמים המזוהים במסכי "קופסה שחורה" פנוטיפיים כאלה מייצגת אתגר אדיר, אם כי הכלים הגנטיים החזקים הזמינים במודלים של חסרי חוליות יכולים להקל על מאמצים כאלה. מערכת אחת שאינה מנוצלת כיום ביחס למסכי אריכות ימים מבוססי מולקולות קטנות היא השמרים הניצנים, S. cerevisiae. שתי צורות שונות של הזדקנות אופיינו באורגניזם זה, רפליקטיבית וכרונולוגית (מבוססת אוכלוסייה)269. באופן עקרוני, כל אחד מהם עשוי לשמש בסיס למסכים לתרכובות אנטי-אייג'ינג, אם כי הזדקנות כרונולוגית ניתנת הרבה יותר לניתוח בתפוקה גבוהה. גישה משלימה כרוכה בסריקה מבוססת יעדים למאפננים של מסלולים הידועים או חשודים מאוד כמאפננים את קצב ההזדקנות267. עם זאת, בהגדרה, מאמצים כאלה לא צפויים לזהות גורמים ומסלולים תאיים חדשים המעורבים באריכות ימים

כדי להתמודד עם סיבוכים אלה, גישה הוליסטית, הכוללת מאמצים משלימים בחסרי חוליות, תאי יונקים ועכברים, עשויה לייצג שילוב רב עוצמה בחיפוש אחר תרכובות אנטי-אייג'ינג. עם האזהרות החשובות שצוינו לעיל, חסרי חוליות יכולים לשמש ביעילות לבדיקה ראשונית של אלפי תרכובות כדי לזהות כמה מועמדים נבחרים עם השפעות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות לבדיקה נוספת בעכברים. בהקשר זה, במרכז שלנו, הנתמך על ידי קרן גלן למחקר רפואי, תרכובות נבדקות על יכולתן להגדיל את תוחלת הבריאות ותוחלת החיים ב-Drosophila ו-C. elegans ולהגברת עמידות ללחץ בפיברובלסטים של יונקים, מתאם של אריכות ימים ביונקים270 . תרכובות שיעילות בכל המבחנים הללו הן מועמדות להערכה מכניסטית מעמיקה יותר ולבדיקות נוספות בעכברים (איור 3).

אתגר קשור במחקר ההזדקנות כיום הוא היעדר מערכות מודל פרימטים עם תוחלת חיים קצרה למדי לבדיקות פרה-קליניות של תרופות אנטי-אייג'ינג מועמדות. הדגם הנפוץ ביותר, קוף הרזוס, חי במשך שלושה עד ארבעה עשורים20. לפרימאט אחר, המרמוסה המצוי, יש כמה יתרונות על פני קופי רזוס מבחינת גודל, זמינות ומאפיינים ביולוגיים אחרים271.

איור 3.הגישה הננקטת באוניברסיטת מישיגן לזיהוי תרכובות עם השפעות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות. תרופות שזוהו בשל יכולתן להגדיל את תוחלת הבריאות ותוחלת החיים ב-Drosophila ו-Caenorhabditis elegans ולהגביר את העמידות ללחץ בפיברובלסטים של יונקים הן מועמדות פוטנציאליות להערכה ובדיקות מכניסטיות מעמיקות נוספות בעכברים.

בגלל גודלם הקטן, המרמוסטים בדרך כלל עולים פחות להאכלה ולבית בה בהשוואה לקוף הרזוס. יתר על כן, למרמוסה תקופת הריון של ~147 ימים ולרוב יולדת 2-3 צאצאים בכל לידה. כמה תכונות של מרמוסט דומות יותר לאלו של בני אדם מאשר לאלה של רזוס, כולל פרופיל הרגישות למחלות שלהם. באירופה, המרמוסט משמש כמין שאינו מכרסם להערכת בטיחות תרופות וטוקסיקולוגיה271. בהקשר זה, בדו"ח שנערך לאחרונה, Tardif et al. תיאר את הליך המינון, הפרמקוקינטיקה ושינויי איתות במורד הזרם עבור מתן rapamycin ל-marmosets272. עם זאת, תוחלת החיים המקסימלית שלהם היא ~17 שנים - קצרה מקוף הרזוס, אך עדיין מאוד לא מעשי לבדיקת התערבויות תרופתיות שמטרתן להאריך את תוחלת החיים. פיתוח מודלים חדשים להזדקנות יונקים מלבד העכבר יעזור להבהיר טוב יותר את התהליכים הביולוגיים העומדים בבסיס ההזדקנות של היונקים וכדי לזרז את התרגום של התערבויות תרופתיות מהמעבדה לשימוש קליני בפועל בבני אדם.

מודל אחד שיש לקחת בחשבון בהקשר זה הוא כלבים, שחולקים את הסביבה החברתית שלהם עם בני אדם273. יתר על כן, כלבים מובנים היטב ביחס להזדקנות ומחלות, מפגינים הטרוגניות רבה בגודל הגוף ובתוחלת החיים, ומספקים מאגר גדול של מגוון גנטי. כלבים עשויים לייצג מערכת מודלים זולה יחסית, במיוחד אם חלק מבעלי הכלבים היו מוכנים לבדוק תרופות מועמדות להארכת תוחלת חיים, אשר אושרו בעבר במודלים של חסרי חוליות ומכרסמים. ואכן, זיהוי התערבויות שיכולות לקדם תוחלת בריאות ותוחלת חיים אצל כלבים עשויה לייצג פתח מצוין להשגת אותן מטרות בבני אדם. בהקשר זה, מתיו קברליין ודניאל פרומיסלו מאוניברסיטת וושינגטון בסיאטל השיקו ניסוי פיילוט שכלל 30 כלבים שמטרתו לבדוק את היעילות של rapamycin בשיפור הבריאות הכללית והארכת תוחלת החיים של כלבים גדולים שבדרך כלל שורדים בין 8 ל-10 שנים274.

בדיקת תרכובות אנטי-אייג'ינג מועמדות בבני אדם מהווה אתגר עצום112. זה מאוד לא סביר שאפשר לשכנע חברות תרופות לעסוק בניסויים קליניים של עשרות שנים של תרופות אנטי-אייג'ינג מועמדות עם תוחלת חיים כנקודת קצה. הערכה של פנוטיפים פונדקאיים לטווח קצר יותר, כגון סמנים מולקולריים או פגמים הקשורים לגיל כגון תגובות לקויות לחיסון75, עשויה לאפשר הערכה קלינית ראשונית של תרכובות אנטי-אייג'ינג מועמדות בפרק זמן סביר יותר.

סיכום

מאז ימי קדם, האנושות חלמה על התערבויות להאטת תהליך ההזדקנות ולהארכת תוחלת החיים. עם זאת, רק בעידן המודרני התקדם מחקר ההזדקנות הביולוגי עד לנקודה שבה התערבויות המעכבות את ההזדקנות האנושיות עשויות לייצג בסופו של דבר אפשרות ממשית. עבודה מצטברת בדגמי חסרי חוליות ומכרסמים זיהתה eרשימה הולכת וגדלה של מולקולות עם יכולת להאריך את תוחלת החיים ולקדם בריאות מאוחרת בחיי יונקים. בהינתןקשר אינטימי בין הזדקנות ומחלות, כגוןcistanche עשוי לשפר באופן דרמטי את בריאות האדם אם ניתן להתגבר על האתגרים הגדולים בבדיקות ובפריסה שלהם.

אינטרסים מתחרים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

מידע על מענקים העבודה במעבדה שלנו נתמכת על ידי קרן גלן למחקר רפואי, מענק מכונים לאומיים לבריאות R01GM101171 (DL), מענק משרד ההגנה OC140123 (DL), המרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום של מכוני הבריאות הלאומיים בפרס UL1TR000433, והקרן לסרטן ג'ון ס וסוזן סי מון של אוניברסיטת מישיגן מקיף לסרטן. חלק מהגרפיקה בדמויות התקבלה ושונתה מ-Servier Medical Art מ-Servier. למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף הנתונים, הניתוח, ההחלטה לפרסם או הכנת כתב היד.

תודות אנו מודים לד"ר ריצ'רד א. מילר ולסוקרי העמיתים על הערותיהם הביקורתיות על כתב יד זה ומתנצלים בפני חוקרים שעבודתם לא צוטטה בשל מגבלת מקום.

הפניות F1000 מומלץ

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: סימני ההיכר של ההזדקנות. תָא. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000 2. Nicoli T, Partridge L: הזדקנות כגורם סיכון למחלות. קור ביול. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: הארכת תוחלת חיים בריאה-- משמרים לבני אדם. מַדָע. 2010; 328 (5976): 321–6. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

4. קניון CJ: הגנטיקה של ההזדקנות. טֶבַע. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

5. Rincon M, Muzumdar R, Azmon G, et al.: The Paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Rolls of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. עננו ר' נוטר. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: חיישן תזונה ואנרגיה השומר על הומאוסטזיס אנרגטי. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, תוחלת בריאות ואריכות ימים ביונקים. לונדון: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: הגבלה קלורית. מול היבטים מד. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

10. Fontana L, Partridge L: קידום בריאות ואריכות ימים באמצעות תזונה: ממודלים של אורגניזמים לבני אדם. תָא. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Association of the FOXO3A לוקוס עם אריכות ימים קיצונית במחקר מאה שנה בדרום איטליה. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Association of FOXO3A וריאציה עם אורך חיים אנושי אושר אצל בני מאה גרמנים. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: קשר גנטי של FOXO1A ו-FOXO3A עם תכונת אריכות ימים באוכלוסיות הסיני האן. הום ​​מול ג'נט. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: אסוציאציה של שונות גנטית נפוצה במסלול האיתות של אינסולין/IGF1 עם אריכות ימים אנושית. תא מזדקן. 2009; 8(4): 460–72. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: שכפול של קשר של וריאציה בגן FOXO3A עם אריכות ימים אנושית תוך שימוש בנתונים של בקרת מקרה ואורך. תא מזדקן. 2010; 9(6): 1010–7. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: גנוטיפ FOXO3A קשור מאוד לאריכות חיים אנושית. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: מחסור בקולטנים להורמון גדילה קשור להפחתה משמעותית באיתות פרו-הזדקנות, סרטן וסוכרת בבני אדם. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000

18. Ingram DK, Roth GS: חיקוי הגבלת קלוריות: האם אתה יכול לקבל את העוגה שלך וגם לאכול אותה? Aging Res Rev. 2015; 20: 46–62. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור

19. Haigis MC, Yankner BA: The aging stress response. מול תא. 2010; 40(2): 333–44. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא בחינם

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: קישור הזדקנות למחלה כרונית. תָא. 2014; 159(4): 709–13. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|המלצת F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: תרופה נוגדת דיכאון שמאריכה את תוחלת החיים במבוגרים Caenorhabditis elegans. טֶבַע. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|המלצת F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: תרופות נוגדות פרכוסים מאריכות את תוחלת החיים. מַדָע. 2005; 307 (5707): 258–62. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|המלצת F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: גישה פרמקולוגית ברשת חושפת מימטיקה חדשה של הגבלה קלורית ב-C. elegans. תא מזדקן. 2016; 15(2): 256–66. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|המלצת F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: תרכובות קושרות עמילואיד שומרות על הומאוסטזיס של חלבון במהלך ההזדקנות ומאריכות את תוחלת החיים. טֶבַע. 2011; 472 (7342): 226–9. PubMed Abstract|טקסט מלא של מוציא לאור|טקסט מלא חינם|המלצת F1000