גורמי גדילת פיברובלסטים: מנגנון בקרה של הזדקנות העור חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

גורמי גדילה והזדקנות העור

החיפוש אחר תרכובות חדשות כדי למנוע או להפחית את תהליך ההזדקנות הפך לעדיפות בפיתוח נכסים קוסמטיים חדשים, שכבר יש להם מגוון אפשרויות בשימוש, כגון נוגדי חמצון, רטינואידים וחומצות אלפא הידרוקסיות, אנטי-מטלופרוטאינזים של סיליקון, ואנטי-גליקנים [26,27].

Rozman and Bolta [28] ו- Fitzpatrick and Rostan [29] מצאו כי יישום מקומי של גורמי גדילה הביא לשיפור הצילום הקשור להיווצרות קולגן חדש, עיבוי אפידרמיס ושיפור מראה קליני של העור עם הפחתה גלויה של קמטים. לפיכך, המעמד של גורמי הגדילה עורר את התעניינותם של יצרני הקוסמטיקה כחומר אנטי-אייג'ינג מבטיח, עקב מחקרים שהעריכו את תפקידם בתיקון בפצעים עוריים באמצעות פעולה על התחדשות רקמות, שהדגימו תוצאות קוסמטיות חיוביות נגד הזדקנות העור [30] , הפך למעמד שנחקר בהרחבה בעשור האחרון כסוכן אנטי אייג'ינג לעור.

גורמי גדילה הם חלבונים מווסתים המתווכים מסלולי איתות חשובים ופועלים על תהליכי התחדשות ותיקון תאים[30].גזע cistancheהם פועלים ברמת קרום התא, מפעילים מפל ביוכימי המעודד את השעתוק של קינאזות תלויות ציקלין בגרעין התא, המולקולות התוך-תאיות העיקריות השולטות בתהליך חלוקת התא.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

גורמי גדילה פועלים בעיקר באמצעות קשירה לקולטני טירוזין קינאז (איור 1), מה שמוביל לאוטו-זרחון של הקולטן ולזרחון אחורי של שרידי סרין, תראונין וטירוזין של חלבוני מטרה ספציפיים כגון Raf-1, MAPK/Erk קינאז (MEK) וקינאז מווסת אות תוך תאי-1(ERK)[13]. אנזימים אלו מתחילים אשדות איתות שבהם כל קינאז מפעיל את הבא על ידי זרחון, גורם למיטוזה וחלוקת תאים וגורם לשינויים בתפקוד התא [31].

החלבונים Raf-1, MEK ו-ERK שייכים לשלוש משפחות עם מינוחים שונים. ERK הוא חבר במשפחת MAPK(מיטוגן-פעיל חלבון קינאז); MEK(extracellular signal-regulated kinase) הוא חלק ממשפחת MAPKK(mitogen-activated protein kinase) המזרחן ומפעיל את ERK-MAPK. Raf-1 הוא ממשפחת ה-MAPKKK(מיטוגן-activated protein kinase kinase kinase) פוספורילאז ומפעיל את MEK-MAPKK [32].

לפיכך, על ידי גירוי שגשוג של תאים כגון פיברובלסטים וקרטינוציטים, גורמי גדילה ממלאים תפקיד מרכזי בתהליך תיקון העור, תוך גרימת אפיתליזציה מחדש באמצעות החלפת מבני קולגן ואלסטין לא מאורגנים ומיקום מחדש של המטריצה ​​החוץ-תאית בעור מבוגר.

השימוש בגורמי גדילה הוא אסטרטגיית אנטי אייג'ינג חדשה לחידוש והיפוך הסימנים של עור שעבר צילום.יתרונות ותופעות לוואי של cistanche tubulosaהבנת תפקידם של גורמי גדילה בריפוי פצעים עשויה לחזות את תפקידם בשיפוץ תשתיות העור והצערת העור [33].

Fig.1.FGFs נקשרים ל-FGFRs, מה שגורם לדימריזציה של קולטן, הפעלת קינאז והעברה של שאריות טירוזין מ-FGFR. זה, בתורו, מוביל להתאמת חלבוני מתאם וכתוצאה מכך להפעלה של מסלולי איתות במורד הזרם. מצע FGFR2 המופעל (FRS2) מגייס ומפעיל את המסלולים RAS-RAF-MAPK ו-PI3K-AKT המעורבים בשגשוג תאים ובפעילות אנטי-אפופטוטית, בהתאמה.תמצית cistanche tubulosaהפעלת PKC ושחרור תוך תאי של Ca2* נגרמות על ידי גיוס וזרחון של PLCy, אירועים המווסתים את תנועתיות התא.

ל- Cistanche יש פונקציה אנטי-אייג'ינג

FGF בשליטה על הזדקנות העור

בני משפחת FGF מגבירים את השגשוג וההפעלה של פיברובלסטים על ידי גירוי הצטברות הקולגן וכן גירוי חלוקת תאי האנדותל. לפיכך, FGFs מעוררים אנגיוגנזה, בעלי תפקיד חשוב בתהליך תיקון התא [6,13].

FGFs מהווים קבוצה הולכת וגדלה של מיטוגנים פוליפפטידיים הקשורים מבחינה מבנית, הכוללת 23 חברים שונים. בנוסף לחומצה שהתגלתה בעבר FGF (aFGF,FGF-1) ו-FGF בסיסית (bFGF, FGF-2) ,המשפחה כוללת גם int-2(FGF-3).פרוטו-אונקוגנים (FGF-4),FGF-5 ו-FGF-6, גם כן כגורם גדילה קרטינוציטים (KGF, FGF-7), גורם גדילה המושרה על ידי אנדרוגן (AIGF,FGF-8),GAF(FGF-9),וFGF-10, בין היתר [34].

עם תהליך ההזדקנות, פעילותם של פיברובלסטים פוחתת, וכתוצאה מכך נפגעת גם הסינתזה והפעילות של חלבונים המבטיחים גמישות ועמידות כמו אלסטין וקולגן. כך, בעור מיושן, יש ייצור נמוך יותר של קולגן על ידי הפיברובלסטים ופעולה גדולה יותר של האנזימים המפרקים אותו.ביקורות על cistanche tubulosaחוסר איזון זה מאיץ את תהליך ההזדקנות [12,25].

FGF היא משפחה המציגה מספר צורות, שתיים מהן בולטות בתהליך איתות התא המתאם להזדקנות: גורם גדילה פיברובלסטי (FGF) וגורם גדילה פיברובלסטי בסיסי (FGF), המשפיעים על גיוס, הפעלה, מיטוגנזה, הגירה, והתמיינות של סוגי תאים שונים. FGF ו-FGFb מופרשים על ידי סוגי תאים מרובים, כגון תאי מאסט, תאי אנדותל, מקרופאגים ופיברובלסטים [35,36].

לרוב ה-FGFs יש ספקטרום מיטוגני רחב מאוד והם מבצעים פעילויות שונות כגון גירוי שגשוג של מגוון תאי מזודרמלי, אקטודרמי ו-en-dodder mal ופועלים כגורמים נוירוטרופיים ואנגיוגניים in vivo[37]. מחקר של ורנר[34] הראה ש-FGFa ו-FGFb מעוררים את המקור המזו-אנדו-ואקטודרמי של פיברובלסטים וכן את התפשטות תאים והתמיינות באמצעות הפעולה המיטוגנית שלהם.

קולטני FGF הם טירוזין קינאז טרנסממברני עם שניים או שלושה תחומים דמויי אימונוגלובולינים ואזור חומצי מאוד בחלק החוץ-תאי. FGFs נקשרים לקולטני טירוזין קינאז וגורמים לדימריזציה שלו ומתחילים את מפל התמרת האותות התוך תאי [38].cistanche בריטניהחברים שונים במשפחת FGF יכולים להיקשר לארבעת קולטני FGF המוכרים השונים (FGFR1-FGFR4) בעלי זיקה שונה, ויכולים לפעול בצורה משלימה, וכתוצאה מכך למספר תופעות ביולוגיות כגון התפתחות [39], התמיינות, הגירה, הישרדות, חלוקת תאים והתפשטות [40], וריפוי פצעים [41].

למרות שתפקודים של FGFs מאופיינים היטב, מנגנוני הפעולה שלהם עדיין אינם ברורים לחלוטין. ידוע שזה כרוך בנתיבי איתות בין וחוץ-תאיים שעשויים להיות קשורים למסלולי הקינאזות RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y או STAT. לכן, איתות תאי FGF כרוך באינטראקציות עם מסלולי איתות מרובים של תאים ומנגנוני משוב מורכבים[42].

Phosphatidylinositol-3-kinase/serine-threonine kinase (PI3K-AKT) הם אנזימים הפועלים בשלבים שונים של העברת אותות תוך תאית. העברת אותות בתיווך PI3K/Akt עשויה להתבצע על ידי אינטראקציה עם קולטן טירוזין קינאזות או על ידי קישור לחלבון G הקטן, Ras[43]. בדרך זו, הם מציגים פונקציה בוויסות התפשטות, הגירה, הישרדות ומטבוליזם תאי , כמו גם בביטוי גנים, שטף סידן, תגובה דלקתית וסידורים מחדש של שלד ציטו [44].

Phospholipase C- (PLC-y) הוא איזופורם של משפחת ה-PLC והפעלתו גורמת ליצירת שני מוצרים: אינוזיטול 1,4,5-טריפוספט ודיאקילגליצרול (DAG). הראשון גורם לשינויים בריכוז Ca2 פלוס החופשי בציטוזולי (Ca2 פלוס). חשוב לתגובה של גורמים כגון גורם הגדילה, מכיוון שהוא אחראי על הפעלת איזופורמים של חלבון קינאז C; היווצרות אינוזיטול בתורה קשורה לעלייה החולפת ב- Ca2 החופשי התוך תאי פלוס [45]. הראשון גורם לעלייה חולפת של Ca2 פלוס חופשי תוך תאי, בעוד שהאחרון משמש כמפעיל ישיר של מספר איזופורמים של חלבון קינאז C ולכן הוא חשוב לתגובה של גורמים כגון גורמי גדילה.

משפחת גורמי השעתוק של מתמרי האותות ומפעילי שעתוק (STAT) קשורה למסלולי איתות ציטוקינים שונים, במיוחד אלה המפעילים את הקולטן של הממברנה gp130. באמצעות מסלול האיתות של JAK-STAT (טירוזין קינאז/מתמר אותות ומפעיל השעתוק) של משפחת יאנוס, ציטוקינים וגורמי גדילה רבים מפעילים את ההשפעות הביולוגיות שלהם. STATs יוצרים הומו-והטרודימרים כאשר הם זרחנים, מה שמאפשר את מעברם לגרעין, שם הם יכולים לווסת את שעתוק הגנים [46].

התכשירים הפרמצבטיים המכילים גורמי גדילה כגון FGF הפכו אפוא לאופציה דרמו-קוסמטית עבור מוצרי אנטי-אייג'ינג, שכן רמות גורמי הגדילה יורדות עם העלאת הגיל, ולאלה, בתורם, יש פונקציות חשובות ב- תיקון המטריצה ​​החוץ תאית [4,13,20].

FGFs הקשורים לתהליך ההזדקנות

Acid Fibroblastic Growth Factor (FGF-1, FGFa) ההפעלה של FGFs מקדמת השפעות המסייעות בתהליך של עיכוב ההזדקנות. הפעלה של FGF-1 משפרת את גמישות העור ומעוררת סינתזה של קולגן ואלסטין[4,13,47].Xie et al.[48]יישמו כיבים FGFatorat וצפו בשגשוג והגירה של תאי אפיתל והגדלת פיברובלסט.

FGF-1 שייך למשפחה גדולה של גורמי גדילה הנקשרים לקולטנים טרנסממברניים עם תחום טירוזין קינאז ציטופלזמי. FGF-1 הוא מיטוגן רב עוצמה המעורב בגירוי הסינתזה והשגשוג של DNA ממגוון רחב של סוגי תאים, כולל תאי פיטום, תאי אנדותל, מקרופאגים ופיברובלסטים. הוא ממלא תפקידים חשובים בשלבים שונים של התפתחות ומורפוגנזה, כמו גם באנגיוגנזה ובתהליכי ריפוי פצעים [24]. לכן, בשל הפונקציות המיטוגניות שלו, FGF-1 הפך למרכיב פעיל פוטנציאלי עם מגוון רחב של שימושים בקוסמטולוגיה המכוונים לתהליכים שונים של התחדשות העור, גירוי תאי מזו-, אנדו ואקטודרמיים, כולל פיברובלסטים, קרטינוציטים, מקרופאגים ותאי אנדותל.

מחקר אחד חקר את ההשפעה של FGF-1 על תאי עור והעריך את תכונות האנטי-אייג'ינג של FGF מהונדס גנטית-1 כדי לשפר את היציבות והעמידות שלו לפירוק פרוטאז (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) כסוכן פעיל בקוסמטיקה [33]. התוצאות הראו של-FGF-1 יש השפעה חזקה על שגשוג תאי של קרטינוציטים ופיברובלסטים, אשר אושרה על ידי כל הבדיקות (in vitro, ex vivo ו-in vivo) עם Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, דבר המצביע על פוטנציאל גבוה לשימוש בחלבון זה במוצרי אנטי-אייג'ינג לעור ובריפוי פצעים.

השפעות חיוביות הושגו גם במחקר של Ha ועמיתיו [49], שהקימו מערכת ביטוי ניתנת להרחבה עבור aFGF(RH-FGF1) אנושי רקומביננטי באמצעות זמני וביטוי וקטור רפליקוני של DNA ב-Nicotiana benthamiana. המחקר העריך את ההשפעה של גורמי גדילה על צילום עור המושרה על ידי UVB. תוצאות מחקר זה הראו כי rh-FGF1 לא רק הגביר את הכדאיות של התא אלא גם את התפשטות התאים. הטיפול הוכח גם כבעל אפקט מגן משמעותי מפני ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי UVB, בנוסף לשחזור כמות הפרוקולגן שאבדה מהקרינה. לכן, הוכח כי rh-FGF1 מועיל מאוד למניעת השפעות חמצון הנגרמות על ידי UVB על תאי העור, בעל פוטנציאל כחומר קוסמטי וטיפולי שניתן ליישם למניעת ההזדקנות.

גורם גדילה פיברובלסטי בסיסי (FGF-2,bFGF) ה-FGF הבסיסי (FGF-2) מפחית ומונע קמטי הבעה וקמטים באמצעות הפעלה של תאי עור חדשים וממריץ שגשוג של תאים מזודרמליים, אקטודרמיים, ומקור אנדורמלי, בעיקר פיברובלסטים וקרטינוציטים. כל זה מצביע על כך ש-FGF-2 עשוי להיות חשוב באפנון של תהליכים נורמליים כגון אנגיוגנזה, ריפוי פצעים ותיקון רקמות, כמו גם פעולה אנטי-אייג'ינג[4,13,47]. כדי לפתח את פעולותיו, FGF-2 נקשר לקולטני טירוזין קינאז בעלי זיקה גבוהה, שהפעלתם מובילה לאוטו-זרחון קולטן וזרחון של מצעים אחרים, שיכולים לעורר פעילויות תאיות כגון פרוליפרציה, תנועתיות והתמיינות [50].

על מנת להגן על FGF-2 מפני פרוטאוליזה תרמית בעור מזדקן ולשמר את ההשפעות המועילות שלו על התפשטות הפיברובלסטים, מחקר העריך את הפעילות של תמצית זרעי Hibiscus Abelmoschus כמרכיב מגן [51]. התוצאות הוכיחו שהתמצית הפגינה פעילות הגנה תלוית מינון של FGF-2, שאפשרה גירוי של תחלופה של תאים באמצעות גורם זה. באותו מחקר זה, Rival וחב' [51] העריכו ב-60 מתנדבים אנושיים בריאים את תכונות האנטי-אייג'ינג של התמצית, במחקר קליני מבוקר פלצבו כפול-סמיות. שיפורים משמעותיים בקמטים, במרקם, בגמישות ובצפיפות העור הוכחו, לפחות בחלקם, בשל תכונות דמויות הפראן סולפט של צמח זה וההגנה על FGF-2 מפני התפרקות תרמית. לסיכום, תמצית זרעי H. Abelmoschus חשפה פעילות אנטי-אייג'ינג על ידי הגנה על תוכן ה-FGF-2 הקיים בעור האדם, כך שהוא יכול לשמור על פונקציותיו הרבות לטובת הצערת העור.

בשנים האחרונות הופיעו גורמי גדילה מקומיים וניתנים להזרקה כאמצעי טיפול מסקרנים שניתן לרתום למטרות אסתטיות ורפואיות. קבוצת חוקרים, שחקרה גם FGFs, שמה לה למטרה להעריך שיטה in vivo להצערת עור הזדקנות באמצעות הזרקה ישירה של FGF תוך עורית-2[52]. השפעות ההתחדשות הבאות נצפו: שיפור חלקות העור, עובי העור מנוון ושיפור תכונות הצמיגות. השינויים בויסקו אלסטיות לפני ואחרי הטיפול היו דומים להפרש גילאים של יותר מ-20 שנה.

גורם גדילת קרטינוציטים (FGF-7, KGF)

כמה מוצרי אנטי אייג'ינג המכילים גורמי גדילה כבר פותחו. דוגמה לכך היא גורם הגדילה של קרטינוציטים (KGF), שהוא חבר במשפחת FGF. בעוד שרוב ה-FGFs משפיעים על התפשטות ו/או התמיינות של סוגי תאים שונים, נראה כי KGF פועל ספציפית על תאי אפיתל [34].

מחקר נועד לחקור את היעילות, הסובלנות והשימוש במוצר המכיל cycloartenol (תמצית מטוהרת), פפטידים נוגדי חמצון וריכוזים גבוהים של שלושה גורמי גדילה: גורם גדילה מתמר-בטא 1, גורם גדילה אפידרמיס ו-KGF. היכולת להפחית את סימני ההזדקנות הנראים לעין, לרבות קווים עדינים וקמטים, מרקם, גודל נקבוביות, גמישות, אדמומיות, לחות ואיכות העור הכללית, הוערכה, באמצעות התבוננות בסימנים גלויים בצילומים. התוצאות הראו כי שמונה עשר מתוך עשרים הנבדקים חוו שיפור משמעותי לאחר שבועיים בלבד של שימוש בכל הקטגוריות הנמדדות ו-100 אחוז מהנבדקים הבחינו בשיפור לפחות ב-3 או יותר מ-8 הקטגוריות כפי שנבדקו, והגיעו למסקנה שהמוצר יעיל עבור אנשים המחפשים שיפור משמעותי במראה העור המבוגר [53].

FGFs ויישום קוסמטי

על פי העדויות המצוטטות לגבי מניעת הזדקנות עורית הנגרמת על ידי גורמי גדילה, זוהו מוצרים פרמקולוגיים המכילים סוגים שונים של FGFs והם מפורטים בטבלה 1.

סיכום

השימוש בגורמי גדילה הולך ונהיה מוצק בשוק הקוסמטיקה כאפשרות טיפולית חדשה למניעה ובקרה של תהליך ההזדקנות, בשל פעולותיו בתאים.

תהליך בידול. FGF ממלא תפקיד רלוונטי בטיפול אנטי-אייג'ינג מכיוון שהוא קשור להשראת סינתזת קולגן ואלסטין האחראית לגמישות העור ולהתנגדות, מאפיינים שמתמעטים עם הזדקנות העור, הן פנימיות והן חיצוניות. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין היטב את מנגנוני הפעולה של גורמי גדילה, במיוחד ה-FGF. הבנה טובה יותר של אופן הפעולה של חומרים אלה תאפשר פיתוח של מוצרים תרופתיים יעילים ובטוחים יותר עם מטרה אסתטית.

מאמר זה מופק מ-Darizy Flávia Silva, PhD Institute of Health, Department of Bioregulation University Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (ברזיל) דואר אלקטרוני darizy.silva@ufba.br