בחינת ההבטחה של סמנים ביולוגיים לפגיעה חריפה בכליותⅡ
Mar 05, 2024
2. סמנים ביולוגיים שהתגלו: מהפרשה למשמעות
כאשר ניגשים לסמנים ביולוגיים של AKI, חשוב להכיר בכך שקיימות שיטות סיווג שונות, כולל בידול על סמך אתר ההפרשה, או אם הם מוערכים בדם או בשתן. עם זאת, נראה יותר משמעותי לסווג סמנים ביולוגיים על סמך התאמתם לתהליך הפתולוגי הבסיסי. כאן, אנו מציעים סיווג לארבע קטגוריות: פגיעה צינורית, תפקוד צינורי, דלקת כליות ותגובות אדפטיביות לפציעה כולל תיקון ופיברוזיס.
2.1 נזק תעלות
2.1.1 NGAL, Lipocalin הקשור ל-Neutrophil Gelatinase (ליפוקלין הקשור ל-Neutrophil Gelatinase)
NGAL, הידוע גם בשם ליפופרוטאין 2 הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז (ליפוקלין 2, LCN2), מקדם את ההובלה של חומרים הידרופיליים על פני ממברנות התא, משתתף במנגנוני ההגנה התאיים ומשפיע על חילוף החומרים של ברזל. NGAL אינו מופרש באופן בלעדי על ידי הכליות אלא נמצא בתאי אפיתל של איברים שונים, כגון הריאות ומערכת העיכול, בתגובה לאותות דלקתיים שונים. הפרשת כליות של NGAL, במיוחד באיבר העולה של הלולאה של Henle וצינור האיסוף, מהווה חלק זניח מכלל ריכוז ה-NGAL בפלזמה, כפי שאושר על ידי דגימת ורידים כלייתיים. פלזמה NGAL נספגת מחדש לחלוטין על ידי הצינורית הפרוקסימלית לאחר סינון חופשי. לכן, NGAL בשתן שמקורו בפלסמה עשוי להתגלות רק כאשר מתרחש נזק צינורי פרוקסימלי או כאשר הסינתזה עולה על יכולת הספיגה החוזרת של הצינורית. מצד שני, ירידה ב-GFR מביאה לירידה בהפרשת NGAL, ובכך מגבירה את הצטברות הפלזמה שלו. למרות שגם פלזמה וגם NGAL בשתן שימשו כסמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית הכלייתית, נראה ש-NGAL בשתן הוא אינדיקטור ספציפי יותר לפגיעה כלייתית בהתחשב בגורמים לעיל. הוכח במודל של פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה בכליות של חולדה שזהו אחד מהסמנים הביולוגיים המוקדמים ביותר שזוהו לאחר פציעה. במודל זה, NGAL בשתן מזוהה כבר שעתיים לאחר הפציעה, בזמן הריקון הראשון לאחר חסימת עורק הכליה.
2.1.2 KIM-1, מולקולת פגיעה בכליות 1
KIM-1 הוא גליקופרוטאין טרנסממברני המשמש כמולקולת הידבקות והתגלה במקור בקטע S3 של הצינורית הפרוקסימלית. למרות שהביטוי שלו נשאר נמוך בכליות תקינות, הביטוי שלו מווסת באופן משמעותי בפציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת במודל של חולדה. תצפית זו הורחבה לנבדקים אנושיים, כאשר נוכחות של צורה משוחררת מסיס של KIM בשתן-1 הוכחה כקשורה לנמק צינורי חריף, וביססה אותו כסמן של פגיעה צינורית פרוקסימלית. יש לציין כי הגן המקודד ל-KIM-1 וכן ל-NGAL נמצאו בעלי ויסות משמעותי בשלבים המאוחרים של הפציעה. זה עשוי לשמש אינדיקטור לנזק כלייתי מתמשך לאחר הפציעה החריפה הראשונית ולכן עשוי לשמש גורם פרוגנוסטי להתפתחות שלאחר מכן של מחלת כליות כרונית (CKD).
2.1.3 TIMP-2, מעכב רקמות של Metalloproteinases-2, ו-IGFBP-7, חלבון קושר גורם גדילה דמוי אינסולין 7
עצירת מחזור תאי שלב G1 הוא מנגנון תגובה מוכר לפגיעה כלייתית. TIMP-2 ו-IGFBP-7 ממלאים תפקידים חשובים על ידי עיכוב קומפלקס החלבון קינאז התלוי בציקלין על ידי הגברת הביטוי של p27 ו-p53/21 בהתאמה, ובכך מעכב את התקדמות מחזור התא. ראוי לציין ש-TIMP-2 מתבטא בעיקר באזור ה-collecting duct/distal convoluted tubule, ו-IGFBP7 מתבטא בעיקר ב-collecting duct/distal convoluted tubule ו-podocytes. התוצרים של TIMP -2 ו-IGFBP-7 בשתן הוגדרו כסמנים ביולוגיים מוקדמים של פגיעה כלייתית חריפה ואושרו בקבוצות רב-מרכזיות עצמאיות. כרגע הם זמינים מסחרית תחת השם NEPHROCHECK. שני הסמנים הביולוגיים באו לידי ביטוי ברציפות בתאי צינורית כלייתית ולאחר מכן שוחררו והתגלו בשתן 4 שעות לאחר פגיעה כלייתית. שחרור זה בולט יותר עקב ספיגה אנדוציטית מופחתת על ידי צינוריות פרוקסימליות פגומות.
2.2 תפקוד קנאליקולרי
2.2.1. ציסטטין C
פלזמה ציסטטין C הוא סמן ביולוגי מבוסס היטב להערכת תפקוד גלומרולרי וסינון ומשווה לטובה עם קריאטינין מכיוון שהוא אינו מושפע ממשתנים כמו גיל, מין, מסת שריר ובחירות תזונתיות. כל התאים בעלי גרעין מבטאים ציסטטין C. ייצורו קבוע והוא מסונן בחופשיות בכליות מבלי להיות מופרש או נספג. בשל השימוש הממושך שלו בפרקטיקה הקלינית, חוקרים פיתחו לאחרונה משוואה מבוססת ציסטטין C שבה לא נדרשים משתני מין וגזע להערכת GFR. בהתחשב בכך שכ-99% מהציסטטין C נספג מחדש ועובר חילוף חומרים באבובית המפותלת הפרוקסימלית לאחר סינון, וכתוצאה מכך היעדר שלו בשתן בתנאים פיזיולוגיים נורמליים, ציסטטין C בשתן יכול לשמש גם כפונקציה של סמנים ביולוגיים של צינוריות הכליה, במיוחד תפקוד צינוריות פרוקסימלית.
2.2.2 1-M, 1-מיקרוגלובולין (1-מיקרוגלובולין)
הערכת תפקוד הצינורית יכולה להתבצע גם באמצעות 1-MG, הידוע גם בשם חלבון HC או 1-מיקרוגלובולין. 1-M, כמו NGAL, שייך למשפחת הליפוקלין. לגליקופרוטאין זה יש תכונות מדכאות חיסון והוא מסונתז על ידי הכבד ומשוחרר לדם, בצורה חופשית או קשור לאימונוגלובולין IgA. הראשון מסונן בחופשיות על ידי הגלומרולוס ולאחר מכן נספג מחדש במידה רבה על ידי הצינורית הפרוקסימלית, מה שהופך אותו לסמן של סמני צינור פרוקסימלי.
2.2.3.L-FABP, חלבון קושר חומצות שומן מסוג כבד
FABP הוא חבר במשפחת העל של LBP של חלבונים קושרי שומנים, כולל L-FABP המופרש מהכבד. תפקידם העיקרי הוא להיקשר לחומצות שומן, במיוחד בהקשר של פגיעה היפוקסית, כדי להקל על הובלתן ובכך לשמש סמני איסכמיה. פונקציה זו מסייעת גם בהפחתת מתח חמצוני. בנוסף, L-FABP המופרש מהכבד מתבטא גם בכליה, בעיקר בתאי אבובת כליה פרוקסימליים. ביטוי זה עולה במהלך פגיעה איסכמית פרוקסימלית חריפה, מה שהופך את L-FABP בשתן לסמן מוקדם של תפקוד צינורי. במודלים של בעלי חיים, ביטוי מוגבר של L-FABP הוכח כבעל אפקט מגן, המפחית את ההשלכות של איסכמיה על ידי הפחתת עקה חמצונית. בהתחשב בכך ש-L-FABP מתבטא בכבד, הספציפיות שלו לפגיעה בצינורית הכלייתית נמוכה כאשר קיימת מחלת כבד כרונית או אלח דם. עם זאת, מחקרים הראו שרמות L-FABP בשתן קשורות באופן לא פרופורציונלי לעלייה ברמות L-FABP בפלזמה וקשורות לנשירת צינורות פרוקסימלית.
2.2.4.UMOD, Uromodulin
UMOD, הידוע גם בשם חלבון Tamm-Horsfall, הוא גליקופרוטאין המופרש במיוחד על ידי הענף העולה העולה של הלולאה הצינורית הכלייתית והצינורית המפותלת המוקדמת. הוא ממלא תפקיד בהומאוסטזיס של מלח ולחץ דם, כמו גם השפעות אימונומודולטוריות ואנטי דלקתיות. רמות מופחתות של אורמודולין בשתן היו קשורות לנגעים היסטולוגיים בולטים יותר, כולל פיברוזיס בין-סטיציאלי, ניוון צינורי, IFTA וגלומרולוסקלרוזיס, והיו קשורים לרעה עם סמנים ביולוגיים דלקתיים כגון IL-6, TNF alpha ו-NGAL. קָשׁוּר.
2.3 דלקת בכליות
2.3.1 IL-18
IL-18 הוא ציטוקין פרו-דלקתי וחבר ממשפחת ה-IL-1 המיוצר על ידי מקרופאגים כליות. הוא נמצא בתאי אפיתל צינוריים, במיוחד תאים משולבים של הצינורית הדיסטלית וצינור האיסוף, וגם בצינוריות הפרוקסימליות, מה שמצביע על כך שהוא עשוי לשקף סוגים ומיקומים שונים של פציעה ואת התגובה הדלקתית הנלווית. במודל חיה של אי ספיקת כליות איסכמית חריפה, רמות IL-18 מוכפלות לפני הפציעה, וניטרול IL-18 מביא לירידה ברמות הקראטינין, נזק היסטולוגי לצינורית וחדירת נויטרופילים. , כמו גם חדירת מקרופאגים, במיוחד מקרופאגים פרופיברוטיים M2, המדגישים את תפקידם בהתקדמות של AKI לפיברוזיס ו-CKD.
2.3.2 MCP-1, חלבון כימוציט מונוציטים-1
Serum MCP-1 או כימוקין (CC-motif) ליגנד 2 (CCL2) מופרש על ידי תאי אפיתל, תאי אנדותל ותאי חיסון. תפקידו העיקרי הוא לגייס מונוציטים ומקרופאגים לאתר הפגיעה על ידי אינטראקציה עם קולטן פני התא CCR2. בכליה, הביטוי שלו מופעל על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-18. כאשר MCP-1 מתגלה בשתן, הוא מיוצר על ידי פגיעה מקומית בכליה ואינו תוצר של סינון סרום בגלומרולוס. MCP-1 זכה לתשומת לב רחבה בשל הקשר שלו עם תפקוד לקוי של האנדותל ותפקידו בניבוי פעילות לופוס נפריטיס.
2.4 תיקון אדפטיבי ופיברוזיס
2.4.1 EGF, גורם גדילה אפידרמיס
EGF ממלא תפקיד בתיקון אדפטיבי ובפיברוזיס בפגיעה כלייתית חריפה דרך הקולטן שלו EGFR. בתנאים פיזיולוגיים, הרחק מפציעה, הפעלת EGFR מופחתת, ובכך פוגעת בהתפתחות האפיתל הכלייתי. עם זאת, כאשר הצינורית הפרוקסימלית עוברת פגיעה איסכמית או רעילה, זרחון EGFR עולה. בנוסף, היעדר EGFR בניסוי עיכב את ההתאוששות של צינוריות, בעוד שהגירוי שלה האיץ את תהליך ההחלמה.
2.4.2 סמנים פרו ואנטי אנגיוגניים
גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) הוא גורם גדילה הכרחי עבור אנגיוגנזה והתמיינות תאי אנדותל; ה-mRNA שלו מתגלה בעיקר בפודוציטים, צינוריות דיסטליות וצינורות איסוף. הוא ממלא תפקיד בתגובת התיקון לפציעה איסכמית כלייתית והביטוי שלו מווסת למעלה בתאי צינורי הכליה. לאחר מכן, הפרשת שלפוחיות חוץ ציסטיות, בעיקר בצורה חופשית, המעודדת שגשוג תאי אנדותל. לכן, במודלים ניסיוניים של AKI, זה עוזר למנוע התקדמות ל-CKD. VEGFR-1 ו-VEGFR-2 מתבטאים על תאי אנדותל גלומרולריים ופריטבולריים; לעומת זאת, VEGFR מסיס-1 היא מולקולה אנטי-אנגיוגנית המנטרלת פעילות VEGF. שני הסמנים הביולוגיים יעילים בניבוי AKI במהלך ניתוח לב.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחי מרפא סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, שנמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, היא מצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים מעודדי דלקת ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, המערכת החיסונית יכולה להיות לא מווסתת, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי ויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
