חקר הבדלים הקשורים למין במיקרוגליה עשוי להיות מחליף משחק ברפואה מדויקת חלק 3

בהערכת התפקידים שמיקרוגליה ממלאת במודלים של AD, ההתמקדות הייתה בעיקר במודלים של עמילואידוזיס. עם זאת, ניתוח טראנסקריפטומי זיהה שינויים דומים במיקרוגליה בעכברי APP/PS1 ומודל טאואופתיה, עכברי AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

פרוטאינופתיות הן קבוצה של מחלות הקשורות לחלבון שעשויות להשפיע על הבריאות הגופנית של אנשים, כולל זיכרון. עם זאת, אין זה אומר שמחלת חלבון תפגע בזיכרון של אנשים. להיפך, כמה שיטות טיפול ואמצעי מניעה למחלת חלבון יכולים לעזור לאנשים לשמור טוב יותר על הזיכרון שלהם.

ראשית, בואו נסתכל על כמה מהסיבות מדוע פרוטאינופתיה עשויה להשפיע לרעה על הזיכרון. לדוגמה, מחלות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת אלצהיימר עלולות לגרום לירידה הדרגתית בזיכרון של אנשים. מחלות אלו קשורות להצטברות לא תקינה של חלבונים, הגורמת לתאי מוח למות בהדרגה וגורמת לחוסר תפקוד קוגניטיבי. כמובן, לא לכל מחלות החלבון תהיה השפעה כזו.

שנית, עלינו ללמוד כיצד למנוע ולטפל בפרוטאינופתיות. כיום פותחו טכנולוגיות ותרופות רבות כדי להאט או להפוך את ההתקדמות של פרוטאינופתיה, ובכך לשמר את הבריאות והזיכרון של אנשים. עבור מחלת אלצהיימר ומחלת אלצהיימר, תרופות מסוימות, כגון מעכבי AchE וחומרים מגנים על נוירונים, השיגו תוצאות טובות, המאפשרות לחולים לשמור על הזיכרון שלהם במידה מסוימת. יתרה מכך, מדענים בוחנים כל העת שיטות טיפול וטכנולוגיות חדשות, בתקווה להעמיק עוד יותר את ההבנה והטיפול שלנו במחלות אלו.

לסיכום, הקשר בין מחלות חלבון לזיכרון אינו מוחלט, ועלינו להתמודד איתם באופן אקטיבי. באמצעות מניעה וטיפול מדעיים נוכל לשמור טוב יותר על הזיכרון שלנו, לשמור על איכות חיינו וליצור עתיד טוב יותר לעצמנו ולמשפחותינו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

בעוד שפתולוגיית הטאו הייתה דומה אצל 9-זכרים ונקבות בני חודש במודל זה, הבדלים הקשורים למין ב-miRNA-seq חשפו שינויים הנלווים לפתולוגיית הטאו שהיו גבוהים יותר בזכרים בהשוואה לנקבות (Kodama et al., 2020).

ההשפעה של ה-miRNA על התעתיק המיקרוגליאלי הייתה משמעותית מאחר שהנוק-אאוט של Dicer הגדיל את מספר המיקרוגליות האמבואידיות והעשרה מוגברת של גנים המעורבים בדלקת ובפגוציטוזיס, כולל Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b ו-Cst7 ושינויים אלו היו עמוקים הרבה יותר במיקרוגליה מזכרים בהשוואה לנקבות. . הנתונים מצביעים על תפקיד משמעותי עבור miRNAs באפנון פנוטיפים מיקרוגליאליים ספציפיים למין, לפחות במודל זה של טאואופתיה.

הבדלים הקשורים למין במטבוליזם מיקרוגליאלי: עדויות ממודלים של בעלי חיים

מחקרים עדכניים הראו שמעבר מהמצב ההומיאוסטטי בתרבויות מיקרוגליה מעכברי יילודים (Holland et al.,2018; Rubio-Araiz et al., 2018) ובעכברים מבודדים של מיקרוגליה מיושנים (Mela et al., 2020) ו-APP/ עכברי PS1 (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) מלווים בחילוף חומרים מיקרוגליאליים לכיוון פנוטיפ גליקוליטי.

גורמים התורמים לשינוי המטבולי כוללים הצטברות ברזל על ידי מיקרוגליה (Mcintosh et al., 2019) ו-IL-1 - והפעלה הנגרמת על ידי ברזל של האנזים הגליקוליטי, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose{ {5}}.6-ביספוספטאז 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al.,2019; Mela et al., 2020). מחקרים אלה הראו גם שתפקוד מיקרוגליאלי, במיוחד פגוציטוזיס וכמוטקסיס, נפגע בתאים גליקוליטים, אולי בגלל היעילות המופחתת של התאים ביצירת ATP.

באופן משמעותי, שינוי של הבדלים הקשורים למין לעבר גליקוליזה, כמו גם ביטוי של גנים המקודדים לאנזימים גליקוליטים, נצפה במיקרוגליה מעכברי APP/PS1 והשינויים היו גדולים משמעותית בעכברי APP/PS1 נקבות בהשוואה לזכרים (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

הבדל מובהק הקשור למין במורפולוגיה של מיקרוגליה נצפה הן בעכברי APP/PS1 והן בדגימות שלאחר המוות מחולי AD; בשני המקרים, מיקרוגליות מזכרים היו אמובאידים, עם יכולת פגוציטית גדולה יותר, בהשוואה לשכיחות של מיקרוגליות בצורת מוט מנקבות שבהן היכולת הפאגוציטית נפגעה (Guillot-Sestier et al., 2021).

מעניין לציין שירידה הקשורה לגיל בספיגת גלוקוז זוהתה בעכברי נקבות מסוג בר ו-3xTg AD כפי שהוערכה על ידי [18F]טומוגרפיה של פליטת פלואור-דאוקסי-גלוקו-סמיקרו-פוזיטרון (FDG micro-PET) מחשבה, זה לא יוחס למטבוליזם מיקרוגליאלי לירידה בספיגה נוירונית גלוקוז טרנספורטר 3 (GLUT3) וירידה בניצול הגלוקוז כפי שמצוין על ידי ירידה בביטוי ופעילות של דהhexokinase II (Ding et al., 2013).

ידוע היטב כי חילוף החומרים של הגלוקוז משתנה בAD, ובאופן ספציפי שיש ירידה בפעילות של מספר אנזימים מיטוכונדריאליים המעורבים במחזור הטרי-קרבוקסיליקאציד (Gibson et al., 2012), כולל -ketoglutaratedehydrogenase אך הבדלים הקשורים למין טרם הוערכו. .

TREM2 משפיע גם על חילוף החומרים של מיקרוגליה; קצב החמצה החוץ-תאי (ECAR) ירד במיקרוגליות חסרות2-Trem, בעוד שמסת המיטוכונדריה ירדה בתאים מעכברי 5XFAD של Trem2-, דבר המצביע על כך שהאובדן שלו מווסת הן את הגליקוליזה והן את חילוף החומרים המיטוכונדריאלי (אולנד) et al., 2017) אך שוב, עדויות להבדלים הקשורים למין לא דווחו.

האם ניתן לשנות את הרגישות הקשורה לגיל/מחלה של Microglia?

הרגישות של מיקרוגליה לגירויים דלקתיים תלויה בגיל ובמין. Sala Frigerio et al. (2019) דיווחו כי מיקרוגליות מעכברים נקבות מגיבים יותר להצטברות A במודל העכבר AppNL-G-F של AD אשר מראה משקעי עמילואיד בגיל 3 חודשים בעוד שאוכלוסיית המיקרוגליאדה המתוארת כ-ARMs עלתה בגיל מוקדם יותר בעכברים נקבות בהשוואה לזכרים.

שינויים אלה מצביעים על מצב של ערנות לגירויים דלקתיים במיקרוגליה מנקבות כשהן מתבגרות ומספקים הסבר אפשרי לסיכון המוגבר למחלות כמו AD אצל נשים. הגיוני להפחית את הסיכון הזה, במיוחד אצל נשים. דיאטה ופעילות גופנית, המפחיתים את ההפעלה של מיקרוגליה ודלקת עצבית (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) ונראה כי יש השפעה רבה יותר על נשים (Barha and LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) מייצגים נתיב פוטנציאלי לשינוי סיכון מסוים.

מעניין לציין שתזונה עתירת שומן הביאה להגברת ויסות של גנים המקודדים את התגובה החיסונית והדלקת במיקרוגליה מנקבות 6-בנות חודש, אך לא זכרים, APP/PS1 × APOE4+/+ עכברים (Nam et al. ., 2018) והפחתת נוירוגנזה גם בעכברים נקבות, אולי כתוצאה משינויים במיקרוגליה (Robison et al., 2020). המסר העיקרי כאן הוא שלפחות כמה שינויים באורח החיים שיכולים להפחית את הסיכון למחלות, במיוחד בהקשר של הזדקנות, מווסתים על ידי מין.

האם יש הוכחות לכך שטיפולים עשויים לפעול בצורה ספציפית למין?

ההבדלים הגלויים הקשורים למין בהפעלה, בחילוף החומרים ובתפקוד המיקרוגליאליים המאפיינים פתולוגיה עמילואידית במודלים של AD מצביעים על אפשרות של טיפולים ספציפיים למין. עד כה, ניתוח של ההשפעה של מאפננים של שינוי במודלים של AD העריך לעתים רחוקות את השפעת המין למרות שכמה מחקרים עדכניים הדגישו את החשיבות של זה.

לדוגמה, טיפול אנטיביוטי הפחית את עומס הפלאק ואת גודל הסומה המיקרוגליאלית, והגדיל את המורכבות המיקרוגליאלית, בעכברים זכרים 7-בני שבוע APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21), אך לא נקבות (Dodiya et al., 2019), וניתוח טרנסקריפטומי הצביע על כך שאנטיביוטיקה הגדילה את צבירי המיקרוגליאליים שכללו גנים הומיאוסטטיים, כמו Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, תוך הקטנת אשכולות שכללו את הגנים הנוירו-דגנרטיביים (למשל, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, ו-Lagmann et al. . (2017).

אולי בקנה אחד עם השמירה על החתימה ההומיאוסטטית המיקרוגליאלית הוא הממצא שטיפול אנטיביוטי שיחזר איתות TGF בקליפת המוח של עכברים זכרים (Dodiyaet al., 2019). מחקר נפרד דיווח שעיכוב של mGluR5 השפיע אך ורק על עכברי APP/PS1 זכרים על ידי הפחתת עמילואידוזיס ושיפור הקוגניציה, בעוד שלא נצפו שינויים בנקבות (Abd-Elrahmanet al., 2020).

לעומת זאת, חוסם הקולטן לאנגיוטנסין, candesartan cilexetil, שיפר את הביצועים במבחן זיהוי האובייקטים החדש והפחית את ההפעלה של גליה בעכברים נקבות 5xFAD שהוצלבו עם עכברים שהיו הומוזיגוטים לגן APOE4 האנושי אך לא הייתה להם השפעה משמעותית בזכרים (Scheinman et al., 2021) .

מחקר נוסף דיווח כי תוספי תזונה של עכברים בני {{0}} בני חודש עם הפלבנואיד, דיוסמין (0.0005%) במשך 6 חודשים הפחיתו אוליגומרים A במוח של עכברים נקבות אך לא של זכרים (Sawmiller et al. ., 2016). זה גם הפחית את הפתולוגיה על ידי עיכוב GSK-3 / פעילות אבל לא דווח על הבדל הקשור למין, מה שמצביע על כך שהוא מכוון ספציפית להצטברות סמילואידים אצל נשים.

בין השינויים הרבים הקשורים לגיל בנתיבי האיתות התוך-תאיים היא עלייה במטרת יונקים של איתות rapamycin(mTOR) במיקרוגליה (Keane et al., 2021), מה שעולה בקנה אחד עם הממצא שגנים המווסתים על ידי TSC2, המווסת את mTOR, פחתו עם גיל ומעניין, במידה רבה יותר אצל נשים בהשוואה לזכרים (Mangoldet al., 2017).

העלייה הקשורה לגיל באיתות mTOR לוותה בוויסות-על של גנים כמו Axl, Tlr2, Cst7 ו-Spp1 (Keane et al., 2021) שמצאנו היו מווסתים גם בעכברי APP/PS1, במיוחד נקבות (Guillot-Sestier et al. , 2021).

מספר מאפננים של איתות mTOR מחלישים את הפעלת המיקרוגליאל. Metformin ו-rapamycin מעכבים שניהם את mTORsignaling ושניהם מחלישים את ההפעלה של מיקרוגליה, למשל בעקבות TBI (Song et al., 2015) ועם הגיל (Kodali et al., 2021). מעניינים במיוחד ההבדלים הקשורים למין המוצגים על ידי טיפול ב-metformin במודל של פגיעה עצבית שבה האפקט מיקרוגליה היה מוגבל לעכברים זכרים (Inyang et al., 2019).

אקרבוז ו-17 -אסטרדיול גם מעכבים את מסלול האיתות mTOR בזכרים (Shen et al., 2021) אך לא נקבות ושניהם מווסתים את ההפעלה של המיקרוגליה (Sadagurski et al., 2017) ושניהם השפיעו יותר על התפשטות המיקרוגליה בזכרים בהשוואה לנקבות .

הבדלי מין במיקרוגליה בעקבות מתח דלקתי חריף

ההשפעה של LPS על Microglia מושפעת מגיל ומין

הבדלים הקשורים למין במונחים של פנוטיפ דלקתי ותגובתיות לגירויים דלקתיים דווחו במיקרוגליה. LPS עורר שחרור גדול יותר של ציטוקינים דלקתיים כולל IL-1 ממיקרוגליות שבודדו מהמוח של חולדות זכר P0/P1 בהשוואה לנקבות (Loram et al., 2012).

בעוד ש-LPS גרם לשינויים דומים בתאי תמלול גנים רבים משני המינים, הוא הגביר את הביטוי של גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בתגובה החיסונית ובסך הכל, גרם לשינויים שהאיצו את התפתחות המיקרוגליה של זכרים שכבר התרחשו אצל נקבות (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). היענות של מיקרוגליה מ-P0 ל-P2 miceto IFN הראתה גם הבדל הקשור למין עם תאים מעכברים זכרים המייצרים יותר ציטוקינים דלקתיים; תפקוד התא השתנה גם עם הגירה מוגברת שנצפתה בתאים מזכרים ופגוציטוזיס מוגברת בתאים מנקבות (Yanguas-Casas et al., 2018).

הבסיס של השינויים הספציפיים למין הנגרמים על ידי גירויים דלקתיים אינו ידוע, אך אסטרוגנים הפועלים דרך הקולטנים ER ו-ER, אשר באים לידי ביטוי onmicroglia (Johann and Beyer, 2013), מסוגלים לווסת תגובות מיקרוגליות מסוימות. מחקרים דיווחו כי אסטרוגנציה מחליש את הייצור המושרה על ידי LPS של סופרוקסיד וביטוי iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) של MHCII, CD40 ו-CD80, וייצור של מתווכים דלקתיים (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005 ).

עם זאת, מעניין שכמה מאפננים של הפעלת מיקרוגליה מציגים גם השפעות ספציפיות למין. לדוגמה, 17 -אסטרדיול החליש את התגובה המושרה על ידי LPS בתאים מחולדות זכר P0/P1 והיה לה השפעה הפוכה בתאים של נקבות, והדגיש עוד יותר את ההבדלים הקשורים למין במיקרוגליה (Loram et al., 2 012). בנוגע לשינויים המושרים על ידי IFN, חומצה פלמיטית החלישה את העלייה ב-IL-1 אבל זה היה מוגבל לחולדות זכרים מ-P0 עד P2, בעוד שהיא החלישה את ה-IFN - הובילה לעלייה בפאגוציטוזיס בתאים מזכרים נקבות (Yanguas-Casas et al., 2018).

ההבדלים המינים המובהקים הללו בתגובתיות של גירויים דלקתיים של מיקרוגליאטו הם המוקד לתשומת לב משמעותית בגלל ההשפעה הפוטנציאלית של הבדלים אלה על הפרעות התפתחותיות.

זה נבדק בהרחבה (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al.,2020). למרות שמחקרים על ההשפעה של גירויים דלקתיים על מיקרוגליה מעכברים מבוגרים מוגבלים, הוכח שההיענות ל-LPS היא מוגבלת. גדול יותר במיקרוגליה מזכרים 2-בני חודש, בהשוואה לעכברים נקבות (Hanamsagar et al., 2017,2018). באופן דומה, LPS הגדיל את מספר התאים והאזור של Iba1+ בזכרים בני 3-חודש, אך לא בעכברים נקבות (Wu et al., 2016) אם כי מתן פולי I: C לסכרים בהריון הגדיל את ההפעלה של מיקרוגלים ב-2 –3-צאצאים נקבות בני חודש ולא השפיעו על זכרים (Hui et al., 2020).

לעומת זאת, LPS הגביר את ביטוי ה-mRNA של ציטוקינים דלקתיים במידה רבה יותר ברקמה של נקבות מבוגרות בהשוואה לזכרים, אך לא ברור אם השינוי הזה הוא ספציפי למיקרוגליה מכיוון שהפעלה אסטרוגליאלית הנגרמת על ידי LPS הייתה גדולה יותר גם אצל נקבות (Murtaj et al., 2019) .

נתונים אלה מבססים היטב כי ישנם הבדלים ניכרים הקשורים לגיל ולמין בתגובתיות של גירויים דלקתיים של מיקרוגליאטו ומדגישים את החשיבות של דיווח חד משמעי על שני הגורמים.

לפרטים נוספים:1950477648