אנדוציטוזיס הנגרמת על ידי אקציטוטוקסיות כמטרה פוטנציאלית להגנה על עצבי שבץ חלק 2

מניעה של אנדוציטוזיס TrkB-FL רלוונטית להגנה מפני שבץ מוחי: מאחר שאנדוציטוזיס היא צריכה של נמק, תוכננו אסטרטגיות כלליות להורדת ויסות או דלדול של חלבוני מפתח המתווכים שלבים שונים בתהליך האנדוציטי והוכחו כמפריעות לניוון עצבי (Troulinaki ו-Tavernarakis, 2012).

בשנים האחרונות שבץ מוחי הפך לבעיה נפוצה, ומכיוון שהנזק הנוירולוגי הנגרם משבץ ישפיע ישירות על חיי היום-יום שלנו, אובדן זיכרון שכיח יחסית לאחר שבץ מוחי. לכן, הקשר בין הגנה עצבית לזיכרון לאחר שבץ הפך גם הוא לנושא חם.

קודם כל צריך להבין שלאחר אירוע מוחי, העצבים במוח ייפגעו במידה מסוימת, שתשפיע ישירות על הזיכרון שלנו. עם זאת, אם ננקוט בזמן טיפול ואמצעי מניעה, עדיין נוכל להגן ביעילות על העצבים שלנו ולשפר את הזיכרון שלנו.

כיצד לבצע הגנה עצבית? ראשית, עלינו לבצע פעילות גופנית נכונה. זה לא רק משפר את מצבנו הגופני, אלא גם מקדם צמיחה והתאוששות עצבים. שנית, פיתוח הרגלי חיים טובים, כמו שמירה על שינה מספקת ואכילה נכונה, יעזרו מאוד גם להגנה העצבית שלנו. לבסוף, במהלך תקופת הטיפול, עלינו לשתף פעולה באופן פעיל עם הטיפול של הרופא ולקבל הכשרה שיקומית מיידית, כדי לשקם ביעילות את התפקוד הנוירולוגי שלנו.

בנוסף, אנו יכולים גם לשפר את הזיכרון שלנו באמצעות כמה שיטות. לדוגמה, אנו יכולים לפתח הרגלים טובים כמו קריאה, האזנה למוזיקה ומשחקים אינטלקטואליים, שיכולים לעורר את המוח שלנו ולקדם יצירת ותחזוקה של זיכרונות. במקביל, נוכל גם לנסות אימון זיכרון, כגון דקלום מילים, מספרים, מיקומים גיאוגרפיים וכו'. שיטות אלו יכולות לשפר ביעילות את יכולת הזיכרון שלנו.

למרות שבץ מוחי יביא אי נוחות רבה לחיינו, כל עוד אנו משתפים פעולה באופן פעיל עם אימוני טיפול ושיקום, ומפתחים הרגלי חיים ולימוד טובים, עדיין נוכל לחיות חיים פעילים ובריאים ולהגן על העצבים והזיכרון שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

לכן, נטייה גנרית לסיכון נחשבת לאסטרטגיה טיפולית עם פוטנציאל להפחית את מוות התאים עקב עלבונות מוחיים חריפים. עם זאת, סייגים פוטנציאליים לגישה זו הם ההשפעות השליליות הפליוטרופיות שעשויות להיות לה בהתחשב בכך שגם תהליכים פיזיולוגיים חיוניים של תאים יעכבו. כחלופה, אנו מציעים שימוש במולקולות המסוגלות להפריע לאנדוציטוזיס פתולוגי של חלבוני הישרדות עצביים ספציפיים.
אחד המועמדים לשקול הוא ה-NMDAR, המופנם על ידי גירוי היתר שלו. הוכח כי אנדוציטוזיס של NMDARs המכילים GluN2B מתווך רעילות מעוררת על ידי מנגנונים עדיין לא ידועים (Wu et al., 2017).
חסימה של תהליך אנדוציטי תלוי קלתרין זה באמצעות פפטיד חודר תאים (CPP) הצליחה לעכב רעילות תקסיטו בנוירונים קורטיקליים מתורבתים. ה-CPP הזה (Tat-YEKL) מכיל תחום 11 aa של נגיף הכשל החיסוני מסוג 1 Tatprotein, המאפשר למטענים מחוברים לחצות את מחסום הדם-מוח ואת קרום הפלזמה, ואחריו 12 aa של קצה GluN2B C המקביל ל-AP{{9} } מוטיב כריכה.

הבחירה של CPPs ככלים נוירו-פרוטקטיביים לטיפול בשבץ נראית מתאימה במיוחד NEURAL REGENERATION RESEARCH｜Vol 16｜No.2｜פברואר 2021｜301איור 1｜ מנגנון הפעולה של פפטיד נוירו-מגן TFL457 פיטס עם חלבון בעל אינטראקציה עם TrkB (כתום) חשוב עבור אנדוציטוזה הנגרמת על ידי אקציטורעילות, ובכך מונע עיבוד קולטן משני ומוות עצבי.

האינטראקציה של TrkB עם חלבון לא מזוהה זה נשמרת בנוכחות פפטיד הבקרה TMyc (עיגול סגול) ומוות עצבי נגרם על ידי הפגיעה האקסיטוטוקסית. CPP: פפטיד חודר תאים; TFL457 ו-TMyc: CPPs שמקורם ב-Tat; TrkB: tropomyosin-relatedkinase B; TrkB-FL: הקולטן הפעיל קטליטית באורך מלא.

מכיוון שהנוירונים האנדוציטיים מאוד של האזור האיסכמי מציגים ספיגה מוגברת של פפטידים שמקורם ב-Tat (Vaslin et al., 2009) מה שמביא למיקוד סלקטיבי של CPPs פוטנציאליים נוירו-פרוטקטיביים לנוירונים פגועים. השפעות בשימוש in vivo ויכולות לעכב באופן ספציפי את ההשפעות הפרו-מוות של הפעלת יתר של NMDAR תוך שמירה על פונקציות קולטן אחרות.

מועמד אפשרי נוסף שייבחן כמטרה נוירוטרופין הוא המצע בעל אינטראקציה קינאז D של 220 kDa (Kidins220), אפקט במורד הזרם של קולטני נוירוטרופינים ו-NMDARs החיוניים לקיום נוירונים. הוכחנו שעיבוד Kidins220 על ידי קלפיין באקסיטוטוקסיות הוא משני לתעבורה של חלבון זה למנגנון Golgi ולהפעלה מוקדמת של Rap1-GTPase (LópezMénéndez et al., 2019).

בשלבים מאוחרים יותר של התהליך הרקסי, הרגולציה הפחתת של Kidins220 שולטת בהשבתת Rap1 הקשורה לירידה בפעילות ERK הפוגעת בהישרדות העצבית. לכן, מניעה של אנדוציטוזיס Kidins220 הנגרמת על ידי אקסיטוטוקסיה עשויה להיחקר כדרך לעכב עיבוד calpain של מתחמי הפעלה של Rap1, ולפיכך, להפריע לכיבוי של אשדות ההישרדות של Kidins220/Rap1/ERK.

לבסוף, כבר הוכחנו שההפרעה של אנדוציטוזיס TrkB-FL היא אסטרטגיה נוירו-הגנה רלוונטית הן במבחנה והן במבחנה. מצאנו כי רעילות אקזיטונית מפחיתה את רמות פני השטח של קולטן זה, וברצף, מקדמת את העיבוד התוך-תאי שלו על ידי מספר פרוטאזות (Tejeda etal., 2019). המנגנון העיקרי של ויסות הירידה של TrkB-FL הוא ביקוע האזור התוך-תאי-יוקסטממברני שלו על ידי קלפיין (Vidaurre etal., 2012; איור 1).

מנגנון משני ל-TrkB-FL, אך ראשוני לוויסות TrkB-T1, הוא פרוטאוליזה תוך-ממברנית מווסתת על ידי פעולת מטלופרוטאנאז/-secretase-sequential, המייצרת נשירה על-ידי צורות אלו של אקטו-דומיין קולטן זהה שהוכחנו לפעול כ-BDNF-scavengers (Tejeda et al., 2016).

בסך הכל, מנגנונים אלה גורמים לשינוי עמוק של איתות BDNF על ידי אקציטורעילות, שנצפתה לא רק בשבץ, אלא גם בהפרעות נוירולוגיות אחרות (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017).

כדי לשמר מסלולי הישרדות מווסתים על ידי BDNF, תכננו CPP שמקורו ב-Tat (TFL 457) המכיל רצף קצר של TrkB-FLjuxtamembrane (aa 457-471) שלהערכתנו עשוי להיות חשוב לבקרת יציבות הקולטן וחוסר רעילות תפקוד.

הרצף שנבחר הוא חלק מאזור תוך תאי שהוגדר כחשוב לוויסות המיקום והתפקוד של TrkB-FL באמצעות אינטראקציה עם קבוצה של חלבונים שונים הכוללים Hrs (Huang et al., 2009).

ראינו שפפטיד TFL457 מנע באופן ספציפי אנדוציטוזיס TrkB-FL מוקדם המופעל על ידי רעילות אקסיטוטיות, בשונה מ-CPP בקרה שלילית המכיל רצפים שאינם קשורים (TMyc). שיערנו ש-TFL457 עשוי להתחרות עם אינטראקציה כלשהי של חלבון/ים/שנקבע על ידי רצף 457-471 ב-TrkB-FL אשר יידרש לקידום אנדוציטוזה הנגרמת על ידי אקציטורעילות.

מכיוון שפפטיד זה ישפיע רק על אינטראקציות שהוקמו במיוחד על ידי TrkB-FL, אנדוציטוזיס של חלבונים אחרים משטח לא יושפע. על ידי שמירה על הקולטן הלא מעובד על פני התא, TFL457 מפריע באופן משני לפירוק TrkB-FL על ידי קלפיין ופרוטאוליזה בתוך הממברנה, ובכך נשמרים זרחון של קולטן Tyr816 ואיתות BDNF/TrkB/PLC.

התוצאה היא שימור של חלבון קושר תגובת cAMP ופעילות מקדם גורם 2 של משפר מיוציטים במורד הזרם הזה, שמתחיל מנגנון משוב המעדיף ביטוי מוגבר של חלבוני הישרדות קריטיים בנוירונים, כגון BDNF או ה-TrkBreceptor עצמו, וכתוצאה מכך יכולת עצבית מוגברת.

הפפטיד הנוירו-מגן עשוי להיות רלוונטי ביותר לטיפול בשבץ מוחי שכן, במודל של עכבר של איסכמיה קבועה, הוא נוגד ירידה בוויסות TrkB-FL באוטם ומפחית ביעילות את גודל האוטם בכמעט 30% (Tejeda et al., 2019).

יתר על כן, TFL457 משפר את התוצאה הנוירולוגית, כפי שמוצג על ידי ירידה של 42% במספר ההחלקות הממוצע במבחן שמעריך שיווי משקל וקואורדינציה מוטורית.

לכן, תוצאות אלו חושפות אנדוציטוזיס של TrkB-FL המושרה על ידי אקזיטוקסיות כיעד חדשני ורלוונטי ביותר לטיפול בשבץ מוחי ופותחות אפיקים חדשים לפיתוח תרופות נוגדות המכוונות במיוחד לחלבוני הישרדות אחרים.

מרגריטה דיאז-גררה*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM), מדריד, ספרד

הסכם רישיון זכויות יוצרים: הסכם רישיון זכויות יוצרים נחתם על ידי המחבר לפני הפרסום.

בדיקת פלגיאט: נבדקה פעמיים על ידי iThenticate. סקירת עמיתים: ביקורת עמיתים חיצונית.

הצהרת גישה פתוחה: זהו כתב עת עם גישה פתוחה, ומאמרים מופצים תחת התנאים של הרישיון Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, המאפשר לאחרים לבצע מיקס, לצבוט ולהתבסס על העבודה באופן לא מסחרי, כל עוד ניתן קרדיט מתאים והיצירות החדשות מורשות בתנאים זהים.

סוקר עמיתים פתוח: Rayudu Gopalakrishna, אוניברסיטת דרום קליפורניה, ארה"ב. קובץ נוסף: פתיחת דו"ח ביקורת עמיתים 1.

הפניות

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) NMDARs אקסטרא-סינפטיים מתנגדים ל-NMDAR סינפטיים על ידי הפעלת מסלולי כיבוי של CREB ומוות תאים. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) תפקיד חיוני של Hrs במחזור אנדוציטי של קולטן TrkB באורך מלא, אך לא שלה איזופורם TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A,Pose-Utrila J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M,Iglesias T (2019) מיקוד אקציטוטוקסי של Kidins220 למכשיר ה-Golgi של Rapin קודם ל-calavagepa 1-תסביכי הפעלה. מוות תאים דיס 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis of alpha- and beta2-adaptins מפחית אנדוציטוזיס תלוי-קלתרין ועלול לקדם ניוון אירו. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) אנדוציטוזיס ומיון מדרדר של קולטני NMDA על ידי אותות ממברנה-פרוקסימליים משומרים. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com