Ertugliflozin, Renoprotection ופוטנציאל בלבול על ידי בזבוז שרירים. תגובה ל-Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [מכתב]
Jun 17, 2024
סִימָנֵי קִצוּר
CKDמחלת כליות כרונית
HF אי ספיקת לב
SGLT2 קוטרנספורטר נתרן-גלוקוז 2
VERTIS CV evaluation של יעילות ERTugliflozin ובטיחות לב וכלי דם
לעורך: ברצוננו להודות ל- Groothof וחב' על מכתבם המתחשב בנוגע לקשר בין מסת שריר והגנה על הכליות, במיוחד שינויים בeGFRלאורך זמן עם שימוש במעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) [1]. כפי שציינו הכותבים, מעכבי SGLT2, כולל ertugliflozin, גורמים לירידה במשקל גוף של כ-2-3 ק"ג ברוב הניסויים באנשים עםסוכרת סוג 2mellitus עםתפקוד כליות משומר. במכתבם, Groothof וחב' מעלים את ההשערה שירידה זו במשקל הגוף נובעת לפחות בחלקה מ'אובדן ניכר של מסת שריר', ושזה עשוי לחקות בחלקו הגנה על הכליות על ידי תיווך ירידה בקריאטינין בסרום באמצעות ירידה בייצור קריאטינין. . בתרחיש שלהם, הגנה על הכליות היא בחלקה תופעה ביוכימית הקשורה לירידה בייצור קריאטינין, ולא לשימור תפקוד הכליות ופינוי המומסים.
שיקול חשוב נגד ההשערה שהעלו Groothof וחב' הואדפוס של תפקוד הכליותשינוי בהשוואה לשינוי במשקל הגוף לאורך זמן בעקבות שימוש במעכבי SGLT2. מעכבי SGLT2 גורמים להשפעה המודינמית חריפה ראשונית, המאופיינת בירידה ב-eGFR, שהיא בדרך כלל מקסימלית ב-4-8 שבועות, ואחריה חזרה לקו הבסיס ב-12-16 שבועות [2]. ירידה במשקל הגוף עם מעכבי SGLT2 היא מהירה למדי, כאשר ההשפעות המקסימליות נראות במהלך 4-8 השבועות הראשונים, ולאחר מכן נמשכות לאורך זמן; השינויים הראשוניים הללו נובעים במידה רבה מהפחתת נפח המים בגוף [3]. בהתאם לכך, הרצף הטמפורלי של eGFR ומשקל הגוף הוא דיסינכרוני ולפיכך לא סביר שיש קשר פיזיולוגי.
שיקול חשוב נגד ההשערה שהקדימו Groothof וחב' הוא דפוס השינוי בתפקוד הכליות בהשוואה לשינוי במשקל הגוף לאורך זמן בעקבות שימוש במעכבי SGLT2. מעכבי SGLT2 גורמים להשפעה המודינמית חריפה ראשונית, המאופיינת בירידה ב-eGFR, שהיא בדרך כלל מקסימלית ב-4-8 שבועות, ואחריה חזרה לקו הבסיס ב-12-16 שבועות [2]. ירידה במשקל הגוף עם מעכבי SGLT2 היא מהירה למדי, כאשר ההשפעות המקסימליות נראות במהלך 4-8 השבועות הראשונים, ולאחר מכן נמשכות לאורך זמן; השינויים הראשוניים הללו נובעים במידה רבה מהפחתת נפח המים בגוף [3]. בהתאם לכך, הרצף הטמפורלי של eGFR ומשקל הגוף הוא דיסינכרוני ולפיכך לא סביר שיש קשר פיזיולוגי.
מעבר לניתוק כרונולוגי זה, נתונים קיימים לא הראו שינוי עקבי במסת השריר בתגובה לעיכוב SGLT2 בשני הכיוונים. למעשה, בארבעה [4–7] מתוך ששת הניסויים [4–9] עם דפאגליפלוזין (שדומה מבחינה פרמקולוגית לארטוגליפלוזין) שצוטטו על ידי המחברים, לא הייתה השפעה על מדדי המסה הרזה [10], בעוד ש ניסוי שנערך לאחרונה בהשוואה פעילה (glibenclamide) הראה עלייה ביחס רזה: מסת הגוף הכוללת עם שימוש ב-dapagliflozin [11]. בנוסף להשפעות הכיווניות הבלתי עקביות על מדדים של מסת גוף רזה, אנו גם רוצים להדגיש שגם אם התרחשו שינויים במסת הגוף הרזה, משתנה זה מורכב ממספר גורמים, כולל תכולת שריר ומים. בהתאם, בתרחיש הבלתי סביר שמסה רזה הושפעה מהכמויות שהוצעו במספר ניסויים [10], לפחות 50% מאובדן מסה רזה של בדרך כלל<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.
קבוצה שלישית של תצפיות שהופכות את זה לא סביר ששינויים במשקל הגוף (כתחליף למסת שריר) והגנה על הכליות קשורים זה לזה, מגיעות מקבוצות ניסוי אחרות [13-15]. כעת אנו יודעים מניסויים ייעודיים בחולים עם מחלת כליות כי מעכבי SGLT2 מפחיתים באופן משמעותי את הסיכון להתקדמות מחלת כליות כרונית (CKD), אפילו בחולים עם רמות eGFR נמוכות כמו 25 מ"ל min-1 [1.73 m]-2, כולל אלה ללא סוכרת סוג 2 [13, 14]. חשוב לציין, בחולים ללא סוכרת ובאלה עם eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].
בהתייחס לטענת המחברים ש'בזבוז שרירים הקשור בטיפול' עשוי להסתיר את הצורך להתחיל בדיאליזה, שינויים במשקל הגוף ובמסת השריר הקשורה, אם קיימים בכלל, יתרחשו מוקדם מאוד לאחר תחילת הטיפול במעכבי SGLT2, ויש אין אינדיקציה לכך שמשקל הגוף פועל כתחליף לשינויים במסת השריר לאורך זמן במהלך ניסויים שנמשכים 3-4 שנים [17]. באופן ספציפי, רמות ירידה במשקל הגוף מוקדם לאחר התחלת טיפול במעכבי SGLT2 ואינה ממשיכה לרדת עם טיפול כרוני [17]. בהתאם לכך, ירידה קודמת במשקל גוף שאינה פרוגרסיבית אינה משנה את מגמות ה-eGFR, ולכן לא תהיה לה השפעה על קבלת החלטות הקשורות להתחלת דיאליזה.
יתרה מזאת, ההחלטה על התחלת דיאליזה אינה מתקבלת על סמך גורמים ביוכימיים (כלומר eGFR) בלבד והיא תתקבל בשילוב עם פרמטרים קליניים אחרים, כגון רמות אלקטרוליטים וסימנים ו/או תסמינים של עומס נפח [19]. לפיכך, ההצעה של המחבר כי מעכבי SGLT2 עשויים לעכב את תחילת הדיאליזה על ידי הפחתת היפרוולמיה היא סבירה, שכן טיפולים אלו מפחיתים את הסיכון לאשפוז עבור HF בניסויים, כולל VERTIS CV [17], והימנעות מהיפרוולמיה עשויה להיות יתרון נוסף ב- תרגול נפרולוגיה. שיטות אחרות לשיפור מאפייני הפעולה של משוואות eGFR (כולל אלו המשתמשות בציסטטין C) מוזמנים לזהות טוב יותר CKD ולהחליט על ניהולו, אם כי נתונים קיימים הראו שההשפעות של מעכבי SGLT2 על תפקוד הכליות עקביות, ללא קשר לפינוי השיטה בשימוש [20–22].
תודות המחברים רוצים להודות למשתתפים, למשפחותיהם ולכל החוקרים המעורבים במחקר קורות החיים של VERTIS; את רשימת החוקרים ניתן למצוא בפרסום הראשי [11]. כתיבה רפואית ו/או סיוע בעריכה ניתנו על ידי M. Hammad ו-I. Norton, שניהם מחברת Scion (לונדון, בריטניה). סיוע זה מומן על ידי Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, ארה"ב) ו-Pfizer Inc. (ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב). זמינות נתונים מדיניות שיתוף הנתונים, כולל הגבלות, של Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, ארה"ב), זמינה בכתובת http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. בקשות לגישה לנתוני המחקר הקליני ניתן להגיש דרך אתר EngageZone או באמצעות דואר אלקטרוני לכתובת: dataaccess@merck.com. מימון כתיבה רפואית ו/או סיוע בעריכה למכתב זה בוצע בחסות Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ארה"ב) ו-Pfizer Inc. (ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב) . מחקר ה-VERTIS CV מומן על ידי Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ארה"ב), בשיתוף פעולה עם Pfizer Inc. נותני החסות היו מעורבים בתכנון המחקר, האיסוף, הניתוח , ופרשנות נתונים, וכן בדיקת נתונים של מידע הנמסר בכתב היד.
מערכות היחסים והפעילויות של המחברים DZIC קיבלה דמי ייעוץ או כבוד דיבור, או שניהם, מבריסטול-מאיירס סקוויב, נובו נורדיסק, מיצובישיס-טנבה, MAZE, יאנסן, באייר, בוהרינגר אינגלהיים, אלי לילי, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic ו-Sanofi, וקיבלה כספי תפעול מיאנסן, בוהרינגר אינגלהיים-אלי לילי, סאנופי, אסטרה-זנקה, נובו נורדיסק ו-Merck & Co., Inc., Prometic ו-Sanofi, וקיבלה כספי תפעול מיאנסן, בוהרינגר אינגלהיים. , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca ו- Merck & Co., Inc. BC קיבלה עמלות עבור הפעילויות הבאות: מועצות מייעצות עבור AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp. , ארה"ב), נובו נורדיסק, סאנופי וסרוויר; ולשכת רמקולים עבור AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc. (Kenilworth, ניו ג'רזי, ארה"ב), נובו נורדיסק, סאנופי וטאקדה. FC קיבלה עמלות מאבוט, אסטרה-זנקה, באייר, בוהרינגר אינגלהיים, בריסטול-מאיירס סקוויב, מרק שארפ אנד דוהם, נובו נורדיסק ופייזר, כמו גם מענקי מחקר ממועצת המחקר השוודית, קרן הלב והריאות השוודית והמלך. קרן גוסטב החמישי והמלכה ויקטוריה. SD-J הובילה ניסויים קליניים עבור AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc., ו-Boehringer Ingelheim, קיבלה עמלות מאסטרZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc., ו-Sanofi, ומחזיקה במניות ב-Jana Care, Inc. ו-Aerami Therapeutics. ל-DKM היו תפקידי מנהיגות בניסויים קליניים עבור AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk ו-Sanofi USA, וקיבלה דמי ייעוץ מאסטרזנקה, באייר, בוהרינגר אינגלהיים, לילי ארה"ב, Merck & Co., Inc., פייזר, נובו נורדיסק, Metavant, Afimmune ו-Sanofi. RP קיבל את התשלומים הבאים (מופנים למוסד שלו): דמי דובר מנובו נורדיסק; דמי ייעוץ מ- Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc., ו- Sun Pharmaceutical Industries; ומענקים מ- Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA, ו-Sanofi. WJS קיבלה עמלות עבור חברות במועצה המייעצת של ertugliflozin של Merck & Co., Inc. (Kenilworth, ניו ג'רזי, ארה"ב). RF הוא עובד ובעל מניות של Pfizer Inc. MM הוא עובד של MSD UK, והוא עשוי להחזיק במניות ו/או באופציות למניות ב-Merk & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ארה"ב). AP היא עובדת של Merck Sharp & Dohme Corp., חברה בת של Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ארה"ב), ועשויה להחזיק במניות ו/או באופציות למניות ב- Merck & Co., Inc. (Kenilworth, ניו ג'רזי, ארה"ב). CPC מדווחת על מענקים ועמלות אישיות מ-Pfizer Inc. ומ-Merk & Co., Inc., במהלך ביצוע המחקר. CPC מדווחת גם על מענקים ועמלות אישיות מאמגן, בוהרינגר אינגלהיים, בריסטול-מאיירס סקוויב ויאנסן, מענקים מ- Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk ועמלות אישיות מאת Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan, Sanofi מחוץ לעבודה שהוגשה. CPC מכהן במועצות ניטור נתונים ובטיחות של מינהל הוותיקים, Applied Therapeutics ונובו נורדיסק.
הצהרת תרומה כל המחברים היו אחראים לניסוח המאמר ו/או לתיקון שלו באופן ביקורתי עבור תוכן אינטלקטואלי חשוב. כל המחברים אישרו את פרסום הגרסה. גישה פתוחה מאמר זה מורשה תחת רישיון Creative Commons Attribution 4.0 בינלאומי, המתיר שימוש, שיתוף, התאמה, הפצה ושכפול בכל מדיום או פורמט, כל עוד אתה נותן קרדיט מתאים למחבר המקורי (ים) והמקור, מספקים קישור לרישיון Creative Commons, ומציינים אם בוצעו שינויים. התמונות או חומר צד שלישי אחר במאמר זה כלולים ברישיון Creative Commons של המאמר, אלא אם צוין אחרת בקו אשראי לחומר. אם החומר אינו כלול ברישיון Creative Commons של המאמר והשימוש המיועד שלך אינו מותר על פי תקנות סטטוטוריות או חורג מהשימוש המותר, תצטרך לקבל אישור ישירות מבעל זכויות היוצרים. כדי לצפות בעותק של רישיון זה, בקר בכתובת http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
הפניות
1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection ופוטנציאל בלבול על ידי בזבוז שרירים. סוכרת.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0
2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) השפעות של ertugliflozin על תפקוד הכליות במשך 104 שבועות של טיפול: ניתוח פוסט-הוק של שני מחקרים מבוקרים אקראיים. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin תרופה מווסתת גלוקוז עם תכונות משתנות בנבדקים עם סוכרת מסוג 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127
4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) השפעות של מעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (dapagliflozin) על צריכת מזון ורמות גורם גדילה פיברובלסט בפלסמה 21 בחולי סוכרת מסוג 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) טיפול כפול עם Dapagliflozin פעם ביום ו-exenatide פעם שבועית: מחקר שלב II אקראי, מבוקר פלצבו, בודק השפעות על הגוף, 24-לשבוע משקל וטרום סוכרת במבוגרים שמנים ללא סוכרת. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779
6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin מפחית מסת שומן מבלי להשפיע על מסת השריר בסוכרת מסוג 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873
7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) השפעות של dapagliflozin על הרכב הגוף ובדיקות כבד בחולים עם סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית הקשורה לסוכרת מסוג 2: מחקר פרוספקטיבי, פתוח, לא מבוקר. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002
8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) השפעות של Dapagliflozin על משקל הגוף, מסת השומן הכוללת והתפלגות רקמות שומן אזוריות בחולים עם סוכרת מסוג 2 עם שליטה גליקמית לא מספקת על מטפורמין. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260
9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) השפעות של מעכב SGLT2 dapagliflozin על כולסטרול HDL, גודל חלקיקים ויכולת זרימת כולסטרול בחולים עם סוכרת מסוג 2: ניסוי אקראי מבוקר פלצבו. Cardiovasc Diabetol 16(1):42
10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) מעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 ותוצאות כליות: הגנה מפני רינו, אובדן מסת שריר או שניהם? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603
