איש קשר:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche יכול לעזור עם הגנה עצבית

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† ודיוויד רומיאו-Guitart1,2,*

1 המחלקה לביולוגיה, פיזיולוגיה ואימונולוגיה של התא, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 ברצלונה, ספרד; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 מעבדה "ויסות הורמונלי של התפתחות ותפקודים של המוח" - צוות 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 פריז, צרפת

* התכתבות: david.romeo-guitart@inserm.fr; טל.: plus 33-01-40-61-53-57 † נפטר ב-29 ביוני 2020.

תַקצִיר: תאים פוסטמיטוטיים, כמו נוירונים, חייבים לחיות לאורך כל החיים. מסיבה זו, אורגניזמים/תאים התפתחו עם מנגנוני תיקון עצמי המאפשרים להם חיים ארוכים. זרימת העבודה של הגילוי של מגיני עצבים במהלך השנים האחרונות התמקדה בחסימת המנגנונים הפתופיזיולוגיים המובילים לאובדן נוירוני בניוון עצבי. למרבה הצער, רק כמה אסטרטגיות ממחקרים אלה הצליחו להאט או למנוע ניוון עצבי. ישנן עדויות משכנעות המוכיחות שתמיכה במנגנוני הריפוי העצמי שיש לאורגניזמים/תאים באופן אנדוגני, המכונה בדרך כלל חוסן תאי, יכול לזרוע נוירונים ולקדם את הריפוי העצמי שלהם. למרות ששיפור המנגנונים הללו עדיין לא קיבל תשומת לב מספקת, מסלולים אלה פותחים אפיקים טיפוליים חדשים למניעת מוות נוירוני ולשיפור ניוון נוירו. כאן, אנו מדגישים את מנגנוני ההגנה האנדוגניים העיקריים ומתארים את תפקידם בקידום הישרדות נוירונים במהלך ניוון עצבי.

מילות מפתח: אוטופגיה; חוסן סלולרי; מנגנונים אנדוגניים; הגנה עצבית; הישרדות עצבית; תגובת חלבון פרושה

1. תהליכים ניווניים

עם הגדלת תוחלת החיים במדינות מפותחות, תדירות המחלות הנוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD) או מחלת הנטינגטון (HD), או ירידה הקשורה לגיל בביצועי מערכת העצבים שלנו, צפויה לעלות. למרות שישנן מספר קווי ראיות המצביעים על כך שלפתולוגיות אלו יש מרכיבים עצביים, אסטרוגליים ומיקרוגליים, הירידה בתפקוד היומיומי נגרמת על ידי אובדן נוירוני מתקדם. בשל התחלופה הנמוכה שלהם, נוירונים הם תאים פוסטמיטוטיים שחייבים לחיות לכל החיים. מסיבה זו, הם זקוקים למנגנון הגנה פנימי רב עוצמה כדי להתמודד עם עלבונות חיצוניים ופנימיים, שיגרמו למותם. הסיכונים החיצוניים/פנימיים הללו הם פציעות טראומטיות או תרכובות אקזיטוטיות, מיני חמצן תגובתיים (ROS), אגרגטים של חלבון ומולקולות רעילות אחרות. למרבה המזל, לתאים יש מנגנון מהותי שחוסם מוות על ידי הפעלת מנגנוני חוסן או קידום מסלולי התחדשות. בעוד שלנוירונים צעירים יש תפקוד תקין של מנגנוני הגנה אלה לריפוי עצמי, ההזדקנות מפריעה להם ומשאירה את הנוירונים ללא הגנה. באותו כיוון, חוסר תפקוד במנגנוני הריפוי העצמי הללו תואר גם במחלות ניווניות.

במהלך העשורים האחרונים, הושקעו מאמצים עצומים בהשגת טיפולים נוירו-פרוטקטיביים חדשים ויעילים. עם זאת, הם נועדו לכוון למנגנונים פתופיזיולוגיים, שבסופו של דבר הופכים להאצה של מוות עצבי. לכן, מדוע לא להגביר את המנגנונים שיש לנוירונים באופן טבעי כדי להשיג גישה נוירו-פרוטקטיבית יעילה?

רשת הגנה זו מונעת על ידי דיבור צולב של תהליכים תאיים שונים (כלומר, תגובה חלבונית לא מקופלת (UPR), אוטופגיה וכו'), אך הם מתכנסים לאותו תהליך: מאפשרים לתא להסתגל ללחץ ולשרוד [1-3] . לאחרונה, שקלנו רציונל חדש לגילוי נוירו-פרוטקטנטים: פענח באילו מנגנונים מולקולריים נוירונים מעורבים לאחר שתי פגיעות עצביות שונות עם פנוטיפים מנוגדים, הישרדות או מוות, אשר חולקים קווי דמיון לבריאות וניוון/הזדקנות עצבית. לשם כך, השתמשנו בשני מודלים של פגיעה בעצבים היקפיים מבוססי in vivo המדמים את הפונקציונליות או החוסר תפקוד של מנגנוני ההגנה האנדוגניים. הם מעוררים מוות של מוטונאורון (MN) (שליפות שורש (RA)) או הישרדות (אקסוטומיה דיסטלית (DA)), בהתאם למרחקי הסומה-פציעה [2]. בעזרת מודלים אלה ובאמצעות גישה מבוססת ביולוגיה של מערכות, אישרנו שמוות של MNs לאחר RA חולק קווי דמיון עם האובדן הנוירוני שנצפה במחלות נוירודגנרטיביות, ותיארנו גם אילו מנגנונים משמשים MNs כדי לשרוד לאחר פגיעה עצבית [2]. תהליכים ניווניים הם אפופטוזיס, נמק, אנוקיס, מתח אנדופלזמי ברשת (ER), מתח גרעיני, סידורים מחדש של השלד הציטוניים ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה, בעוד שהמניעים להישרדות הם: UPR נכון, תגובת הלם חום, המסלול האוטופגי, האוביקוויטין- מערכת הפרוטאזומים, מערכות המלווה, מכונות הפירוק הקשורות ל-ER וההגנה נוגדת החמצון (טבלה 1). מעניין לציין שכל המנגנונים הללו תוארו בנפרד לפני שנים וכונו כאל פציעות התניה מוקדמות (ראה להלן).

טבלה 1. סיכום החלבונים המעורבים עבור כל מנגנון אנדוגני שלהגנה עצבית, כולל המנגנון המולקולרי שבאמצעותו מתווכות השפעותיהם.

הוכחנו שחיזוק המנגנונים האנדוגניים הללו של הגנה עצבית באמצעות טיפול תרופתי מאפשר ל-MN לשרוד בתרחישים שונים בעד מוות, החל ממינים שונים ועד שלבי התפתחות שונים [23,54,55].

2. עדות ראשונה למנגנונים אנדוגניים: התניה מוקדמת

ההשפעות הפנוטיפיות של מנגנוני הגנה אנדוגניים תוארו לפני 40 שנה. בשנת 1986. Murry et al. תיאר כי מתח פיזיולוגי תת קטלני, הידוע גם כפגיעה מקדימה, משפר את התאוששות הרקמות בלב [56]. מכאן, מנגנוני ריפוי אלו נצפו גם במוח ובחוט השדרה (SC) [57]. לדוגמה, תגובות תאיות אלו נצפות לאחר פגיעה עצבית או במהלך התחדשות הלב, כאשר ייצור של ROS או שלפוחית ​​חוץ תאית בהתאמה, מניע התאוששות תפקודית [58-60]. באופן מפתיע, ההתניה המוקדמת של איבר ספציפי מפעילה הגנה על אחרים מפני פגיעה [61]. להשפעות אלו אחראים כמה אפקטורים ספציפיים. לאחר פגיעה מוקדמת, ייצור של מתווכים שונים (חנקן אוקסיד או ROS) יפעיל את מסלולי האיתות phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Protein kinase B (AKT), Protein kinase C (PKC), ומסלולי איתות אחרים תשנה גורמי שעתוק כגון גורם הגורם להיפוקסיה 1-alpha (Hif1- ) או NF-kB. אלה יגרמו לייצור של סינתזות תחמוצת חנקן (iNOS), חלבוני הלם חום (HSPs) ו-cyclooxygenase-2 (COX-2), המתוארים כ"אפקטורי קצה", ויקדמו האפקט המגן בתוך הרקמה מפני עלבונות עתידיים [61]. יחד, מחקרים אלו מצביעים על כך שלאורגניזמים/תאים יש מנגנוני הגנה אנדוגניים, וחיזוקם עשוי להיות אסטרטגיה טיפולית יעילה.

3. מנגנונים אנדוגניים של הגנה עצבית

3.1. אוטופגיה כוונון עדין

נוירונים דורשים מיחזור מתמשך של חומרים תוך תאיים כדי לשמור על הומאוסטזיס. מאקרו-אוטופגיה, המכונה להלן אוטופגיה, היא רשת מולקולרית מתואמת מאוד בתאים אוקריוטיים השואפת למחזר תוכן ציטופלזמי באמצעות פירוק ליזוזומלי. למרות שמנגנון הפירוק הזה נצפה בתחילה רק ברעב, מחקרים אחרונים הראו שלתאים יש רמה בסיסית של אוטופגיה כדי לווסת הומאוסטזיס חלבוני. רמות בסיסיות אלו חיוניות לתחזוקה אקסונלית והישרדות של נוירונים בתנאים רגילים [62,63]. שטף אוטופגי פונקציונלי הוא תהליך המתואם מאוד על ידי גנים שונים הקשורים לאוטופגיה (ATG), קינאזות וחלבונים רגולטוריים אחרים. כולם עובדים יחד כדי לתזמן את ההתחלה, הגרעין, ההתארכות, הסגירה וההיתוך הנכונים של אוטופגוזומים עם ליזוזומים כדי לגרוע את העומס הציטוזולי [64]. זרימה מופחתת של אוטופגיה נצפית בהיפוקמפוס במהלך ההזדקנות, בעוד ששיקום הרמות שלו מקל על היווצרות זיכרונות חדשים [65]. אוטופגיה לקויה או לא מתפקדת בנוירונים קשורה לניוון עצבי, בעוד שהפעלה של אוטופגיה מייצרתהגנה עצבית[5,54]. שינויים בחלבונים הקשורים לשלב הראשוני וההתארכות נצפו בטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) [66,67], ומעוררי אוטופגיה, כגון רפמיצין, מפעילים מאמץהגנה עצביתלאחר איסכמיה מוחית, פגיעה מוחית טראומטית (TBI) ו- AD [68-70]. הנוקאאוט הספציפי לנוירונים (KO) של ATG5 או ATG7 גורם לניוון עצבי, הצטברות של גופי הכללה ציטופלזמיים ומוות של נוירונים [62,71], בעוד שביטוי היתר שלהם מועיל במודל של PD [4]. לבסוף, p62, שמנהל את המטען באוטופגוזום וממלא תפקיד מפתח בשלבים המאוחרים של היווצרות אוטופגוזומים, הוא מגן עצבי במודלים של זבובים המאופיינים על ידי אגרגטים של חלבון, המהווה סימן היכר של מחלות ניווניות עצביות [6].

מספר מחקרים הראו הצטברות של אוטופגוזומים ואוטוליזוזומים במהלך ניוון עצבי, מה שמצביע על כך שאוטופגיה מופעלת יתר על המידה ועלולה לעורר מוות נוירוני. הצטברות חריגה של תהליכים אוטופגיים בתוך הציטופלזמה עלולה להיגרם על ידי אי תפקוד ליזוזומלי, ולא אוטופגיה מופעלת יתר על המידה [72]. אוטופאגיה מתחילה כהלכה לאחר TBI, אך אוטופאגוזומים אינם מסולקים עקב חוסר תפקוד ליזוזומלי, מה שמוביל לאוטופגיה לא פתורה המקדמת מוות נוירוני [73]. המסלולים הליזוזומליים הלא פונקציונליים הללו נראים גם לאחר פגיעה בחוט השדרה (SCI), הפוגע בהחלמה תפקודית [74]. חסימה דומה בפינוי אוטופגוזומים מתוארת גם במחלות נוירודגנרטיביות (כלומר, המוח האנושי של AD) [75]. השילוב של כל העדויות הללו מצביע על כך ששיפור הרזולוציה של אוטופגיה יכולה להניב הגנה. פלאט הדגיש לאחרונה את השדרה הטיפולית של שיפור תפקודם של חלבונים ליזוזומליים למניעת ניוון עצבי [76]. ביטוי היתר של גורם שעתוק EB (TFEB), המווסת רשת שעתוק חיונית לביוגנזה ותפקוד של ליזוזומים, קידם השפעות נוירו-פרוטקטיביות במודל חולדה של PD [7] ומודל עכברי AD [8].

השראת האוטופגיה אינה טובה כפי שהיינו רוצים. למרות שזהו מנגנון הגנה קנוני, המנגנון או הפעלת היתר שלו יכולים להקל על מוות תאי [77,78]. עיכוב של אוטופגיה לאחר חשיפה לפריון אנושי מפחית נזק נוירוני, מה שמעיד על כך שאינדוקציה של אוטופגיה מובילה גם למוות [79], והתחלת אוטופגיה מופחתת מקדמת התאוששות תפקודית לאחר חציית SC, מונעת אפופטוזיס ומפחיתה מוות פירמידלי לאחר איסכמיה בילודים. ועכברים בוגרים [80-82]. אם נתמקד בנוירונים שעברו אקסוטומיזציה, חסימת אוטופגיה היא הגנה עצבית עבור ה-rubrospinal [80], בעוד שעלייה ברמת ATG5 מגנה על MNs בעמוד השדרה [5]. בנוסף למחלוקת, תאים סרטניים שטופלו בכימותרפיה מפעילים אוטופגיה כדי להתגבר על מוות אפופטוטי שנגרם כתוצאה מהטיפול, בעוד שאוטופגיה תלוית MN מעכבת אפופטוזיס [54]. חוץ מזה, ATGs גם מעוררים מוות נוירוני. ATG5 מאבד את היכולות הפרו-אוטופגיות שלו בעת ביקוע, ומניע את פעילותו לקראת השראת מוות תאי [83-85]. ל-Beclin1 יש השפעות אנטי-אפופטוטיות בתנאים רגילים, אך הביקוע שלו בקצה ה-C גורם לרגישות לתאים לאותות אפופטוטיים [9]. לכן, יש דיבור צולב בין שני התהליכים התאיים, והתאים יכולים לנתב אותם כדי להגדיל את סיכויי ההישרדות שלהם כדי להתמודד עם העלבון [83].

אז, בשביל מה חשובהגנה עצבית? חיזוק או חסימת אוטופגיה? כוונון עדין הוא התשובה [86]. אינדוקציה של אוטופגיה מכווננת עדינה מניבה השפעות מועילות על ידי: (i) הסרת חלבונים/אברונים שאינם פונקציונליים, (ii) מתן אפשרות לתא להסתגל מחדש למצב החדש, ו-(iii) השפלת השפעות מזיקות כגון דלקת או גורמים אפופטוטיים [ 87,88], המתווכים מוות עצבי. עם זאת, האוטופגיה הזו חייבת להיות מופעלת בחלון זמן מאוד ספציפי, תוך הימנעות מהשפלה מופרזת המעוררת מוות של תאים.

לבסוף, לאוטופגיה יש גם פונקציות לא קנוניות/שפלות, כמו אפנון התגובה הדלקתית, היווצרות של זיכרונות חדשים [65], שמירה על הומאוסטזיס סינפטי [89], והובלת מטען בתוך התא. 90]. אז, חסימה מוחלטת שלו תוביל לנזק בלתי הפיך למערכת העצבים ו/או לנוירונים.

Cistanche יכול לעזור עם הגנה עצבית

3.2. התמודדות עם החלק הסקסי של תגובת חלבון לא מקופלת

נוירונים רגישים ביותר לחלבונים ואגרגטים שלא מקופלים בצורה שגויה. ה-ER אחראי על פרוטאוסטזיס תאי, שהוא סינתזה, קיפול ומיון של חלבונים. כל שינוי בהתאמתו יוביל להצטברות של חלבונים שלא מקופלים באופן שגוי, לגרום ללחץ על ER ולהפעלת תגובת עומס יתר של ER (ERO), מסלולי הפירוק הקשורים ל-ER (ERAD), או UPR, שהיא תגובה תאית משומרת מאוד. שינויים בהפצה ובמורפולוגיה של ה-ER וה-UPR נצפו במחלות נוירו-דגנרטיביות [91-93] וכאשר הנוירון מבודד לאחר פגיעה עצבית [16,94]. חלבון אימונוגלובולין מקשר (BIP), הידוע גם בשם GRP78, הוא מלווה תושב ER המהווה את החיישן הראשי של UPR. במצב לא פעיל, BIP נשאר קשור לשלושת ה-

jor UPR effectors: חלבון קינאז דמוי ER kinase (PERK) המופעל על ידי RNA אשר גורם לחלבון הומולוגי C/EBP (CHOP), החלבון הדורש אינוזיטול -1 אלפא (IRE1), המחברת חלבון קושר X-box 1 (Xbp1) mRNA, וגורם השעתוק המפעיל -6 אלפא (ATF6) [95,96]. כאשר BIP מזהה חלבונים שגויים, מתמרים אלו מופעלים ומניעים שינויים בביטוי הגנים של חלבונים ספציפיים (כלומר, מלווה, גורמי שעתוק) במטרה להגביר את יכולת התא לקפל נכון חלבונים על ידי אפנון ביטוי גנים, ולשפר את פינוי הקיפול השגוי. פינוי חלבונים, או עיכוב סינתזת חלבון, המאפשר לתא להסתגל ללחץ ולשרוד [97]. כהוכחה למושג, ביטוי יתר של BIP בנוירוני דופמין מגביר את הישרדותם, בעוד שהוויסות הירידה שלו גורם למוות של נוירוני דופמין ניגרליים [10]. חוץ מזה, עכברי BIP plus / - מראים התפשטות מואצת של פתוגנזה של פריונים [98]. בסך הכל, אפנון UPR עשוי להפעיל השפעות הגנה על ניוון עצבי [94], כפי שנסקר לאחרונה על ידי הקבוצה שלנו [99]. הפעלת UPR היא אירוע מוקדם במחלות נוירודגנרטיביות, ולמודולציה המדויקת שלה יש השפעות מועילות על התקדמות הפתולוגיה [100,101]. למרות ש-UPR עשוי לפעול כמנגנון אנדוגני של הגנה על תאים, הפעלת (יתר) שלו מעודדת אפופטוזיס [102] (כלומר, לציר PERK יש יכולות פרו או אנטי אפופטוטיות [91]). חוץ מזה, עדויות אחרונות מצביעות על כך שהפרעות שונות של ER יפעילו באופן דיפרנציאלי את שלושת הענפים של UPR, מה שמצביע על כך שההפעלה המשותפת שלהם לא תמיד קיימת.

לכן, לתא יש תוכנית ספציפית להגיב לעלבון ספציפי. לדוגמה, חסימת CHOP או ביטוי יתר של Xbp1 מגבירים את הישרדות הנוירונים לאחר פגיעה עצבית, מה שמצביע על כך שלכל ענף יש תפקידים שונים במוות נוירונים [16].

ההפעלה המוקדמת של PERK לאחר פגיעה מוחיתהגנה עצבית, בעוד האיתות המתמשך דרך מסלול זה מחמיר את אובדן התאים [11]. ביטוי יתר או הפעלת PERK תרופתית מפחיתה את פתולוגיית הטאו [12], בעוד שמניעת ההפעלה הממושכת שלה מפחיתה מוות נוירוני [13] ומשפרת את הירידה בזיכרון הקשורה לגיל [14]. העיכוב של PERK באסטרוציטים מעכב אובדן עצבי במודל של מחלת פריון in vivo. מעניין שהפעלת PERK באסטרוציטים מפריעה להפרשה, משנה את תפקודו הסינפטוגני וגורמת לאובדן סינפטי [15]. אותם מחברים תיארו שהעיקר

מנגנונים במורד הזרם המעורבים בהשפעה המזיקה הזו של PERK הם מסלולי ההידבקות המטריצה-תאי החוץ-תאית, המצליבים את ה-UPR עם ה-anoikis (ראה להלן, סעיף 3.4). רמות הפעלת גורם שעתוק 5 (ATF5) תלויות ישירות בהפעלה של PERK/גורם תחילת תרגום אוקריוטי 2a (eIF2a). ATF5 נקשר ישירות לאותם נוירונים עמידים יותר למוות באפילפסיה אנושית [26]. עם זאת, ההשלכות הבאות של ההשפעות הללו אינן ברורות באותה מידה. ATF5 משרה ביטוי של שני אפקטורים אנטי-אפופטוטיים (ראה להלן), לימפומה 2 של תאי B (Bcl-2) וחלבון התמיינות תאי לוקמיה מיאלואידית (Mcl-1) [103], אשר יעכב. אפופטוזיס. ATF5 גם מווסת את היעד המכניסטי של rapamycin (mTOR) ברקמות שאינן נוירונאליות, שהוא המאפנן העיקרי של אוטופגיה, המקשר בין UPR ואוטופגיה.

הפעלה של IRE1 משפרת את אי ספיקת הכבד [17], והאפקטור Xpb1 שלו במורד הזרם מקדם הגנה על הלב [18],הגנה עצביתבAD, ב-PD ואחרי שבץ מוחי [19-21]. באופן מדהים, מחקר ברטינופתיה הנגרמת על ידי סוכרת ואיסכמיה הראה שההשפעות המגנות של UPR מתווכות על ידי Xbp1 [22]. אף על פי כן, הפעלה כרונית של ענף IRE1 תוביל לזרחון של גורם 2 של הקולטן הקשור לקולטן הגידול (TNF-) (TRAF2), ויגרום למוות של תאים אפופטוטיים בדרכים שונות [104-106]. ביטוי יתר חוץ רחמי של Ire1 יוביל למוות נוירוני תלוי אוטופגיה במודל PD Drosophila [107]. לכן, אפנון מותאם של IRE1 -Xbp1 במהלך חלון ספציפי עשוי להפעיל הגנה [108].

לאחרונה תיארנו שטיפול תרופתי של NeuroHeal או ביטוי יתר של sirtuin1 (SIRT1) גורם להישרדות של MN לאחר פגיעה עצבית, ומגביר את הנוכחות של ATF6 מבוקע תוך הפחתת זרחן IRE1 [23]. הפעלה פרמקולוגית של ATF6 משרה הגנה במודלים שונים של איסכמיה על ידי הפעלת פרוטאוסטזיס [24], ולחסימה של גורם שעתוק זה יש השפעות מזיקות. בפירוט, ATF6 מווסת את הביטוי של חלבונים הקשורים לתגובה נוגדת חמצון, ומווסת את הורמזיס ROS [109]. ביטוי מאולץ של ATF6 משפר את התוצאה התפקודית לאחר שבץ מוחי, והמחברים מציעים כי השפעה זו עשויה להיות מתווך על ידי אינדוקציה של אוטופגיה [25].

אז מה מעניין מבחינה טיפולית, מפעיל או מחליש UPR? ההפעלה של ענפים ספציפיים של UPR היא נקודת המפתח. הפעלה מדויקת של ה-UPR יכולה לקדם השפעות הגנה על ידי סיוע לתא לשחזר פרוטאוסטזיס. עם זאת, יש לקחת מושג זה בזהירות מכיוון שאם הלחץ נמשך והפרוטאוסטזיס אינו משוחזר, ה-UPR מפעיל אפופטוזיס עצבי המתווך על ידי ענף PERK או IRE1 [110]. בנוסף, UPR קשורה גם לאוטופגיה ולהיפך. BIP מתווך את התגובה האוטופגית, מקדם הישרדות נוירונים [111]. לבסוף, שלושת הענפים של UPR מווסתים את התעתיק של ATG's [112], מה שמצביע על קשר מורכב בין שני התהליכים התאיים.

3.3. אפופטוזיס "לא היום".

אפופטוזיס הוא מוות תאי מתוכנת תלוי קספאז (PCD) השומר על שלמות ממברנת הפלזמה של התא ושל האברונים [113]. חוסר הוויסות שלו הוא הגורם לסוגי סרטן רבים, פתולוגיות נוירודגנרטיביות או דלקתיות. מוות המושרה על ידי קספס הוא תהליך מבוקר מאוד הדורש הפעלה מתואמת של מספר שחקנים כדי לגרום למוות הסופי של התא [114]. סימני מוות דמויי אפופטוזיס נמצאים במודלים של עכברי טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), AD או PD, אם כי לא ברור אם זה המבצע הסופי של מוות עצבי [115]. במהלך האבולוציה, תאים פיתחו מספר מנגנונים כדי למנוע את מותם כאשר הוא מיותר או כדי למנוע PCD מוקדם. תאים גורמים למוות אפופטוטי יעיל רק כאשר האיזון בין מכונות פרו או אנטי אפופטוזיס דוחף אותם למוות. בהתבסס על המודלים שלנו in vivo, ראינו ש-RA משרה מסלולים אפופטוטיים אך גם אנטי-אפופטוטיים, והאיזון שלהם מוביל למוות חלופי ולא ידוע שאינו האפופטוזיס הקלאסי [2]. פרסומים אחרונים בתחום מצביעים על כך שהקספסות פועלות גם על ידי עיצוב מחדש של מערכת העצבים מבלי לקדם מוות של תאים [116], ופעילותם תלויה במיקומה התת-תאי. לכן, לצורות הפעילות של קספאזות שנמצאות ברקמות נוירודגנרטיביות יכולות להיות תפקיד שאינו קשור למוות, ומוות הנוירונים הסופי הוא באמצעות מנגנונים קטלניים אחרים.

אפופטוזיס יכול להיות מעוכב על ידי המסלולים האנטי-אפופטוטיים, המונעים על ידי שלוש משפחות חלבונים: חלבונים מעכבי FLICE, Bcl-2 ומעכבי חלבוני אפופטוזיס (IAPs). IAPs מתאמציםהגנה עצביתבמודל של איסכמיה [27] או להימנע ממוות של MNs לאחר פגיעה עצבית במהלך שלבי יילודים [28]. IAPs מוצעים להיות אחראים לחסימה של מוות נוירוני לאחר אקסוטומיה במהלך הבגרות [29]. באותו כיוון, שינוי שלאחר התרגום של X-linked-IAP (XIAP), אשר חוסם את תפקוד האנטי-קספאז 3 שלו, תואר כתורם לפתוגנזה של PD [117].

התניה מוקדמת איסכמית, המפחיתה חלקית את ההשפעות המזיקות של איסכמיה, פועלת באמצעות IAPs ומאפשרת לתאים לשרוד לאחר הפעלת מפל קספאז [30]. IAPs גם מתווכים את ההשפעה הפרו-הישרדותית של גורם נוירוטרופי שמקורו בתאי גליה (GDNF) על MNs לאחר אקסוטומיה של יילודים [28]. מסלולים מולקולריים נוספים הנמנעים ממוות של תאים על ידי מווסת חלבונים פרו-אפופטוטיים הם קינאזות חוץ-תאיות (ERK) ו-AKT. במובן זה, מסלול ה-AKT תואר כשחקן פרו-הישרדות על ידי חסימת אפופטוזיס [31]. AKT מעכב את מעורר האפופטוזיס p53 על ידי קידום הפירוק שלו ולכן חוסם את היכולות הפרו-אפופטוטיות שלו [32-34]. אחרת, קספסות מסוגלות לעכב את AKT על ידי הביקוע שלה, מה שמצביע על אפנון מכוון עדין של הישרדות תאים ומוות [118]. מצד שני, פעילות AKT מזרחנת את גורמי התעתוק של Forkhead box protein O (FOXO). הם קשורים לאפופטוזיס [119] והשינוי שלהם גורם לעלייה בהישרדות התא [35]. זרחון תלוי AKT של FOXOs מונע את הכניסה שלו לגרעין, ומונע את השראתם של גנים פרו-אפופטוטיים כגון המתווך Bcl-2- אינטראקציה של מוות תאי (BIM) או Bcl-2 אינטראקציה של תשעה עשר קילודלטון חלבון 3 (Bnip3) [119-121]. מצד שני, שינויים פוסט-טרנסדוקציוניים של FOXO מכוונים את רשת התעתיק שלהם בתוך התא, ומניעים אותה לכיוון אינדוקציה של אוטופגיה במקום אפופטוזיס [54,121-123]. לכן, אפנון ספציפי של משפחת FOXO הוא שדרה חדשה לקידום הישרדות נוירונים על ידי עיכוב אפופטוזיס [54,124].

לבסוף, פעילות נוירונית היא גם מקדם של אנטי-אפופטוזיס על ידי וויסות-על של גנים אנטי-אפופטוטיים תלויי NMDA [125,126]. חלק מהגנים המווסתים הללו מאפשרים למיטוכונדריה להיות עמידים יותר ללחץ [126], ועוזרים לתא לשרוד את העלבון.

3.4. חיבור מחדש על ידי Anti-Anoikis

אינטראקציה בין התא למטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) חיונית לאינטגרציה התפקודית הנכונה שלו בתוך הרקמה. כאשר דיבור צולב זה נמנע, התא מת באמצעות PCD המכונה אנוקיס, אשר חולק מסלולים עם אפופטוזיס. מעניין לציין שההתמוטטות של תוכניות האנויקיס המהותיות מקנה גידול ממאיר לתאי הגידול, ומעניקה להם מספיק חוסן תאי כדי לברוח ולהיצמד מחדש לרקמות אחרות מבלי למות [127,128]. המשפיעים העיקריים של אינטראקציות אלו הם חלבוני האינטגרין, שנוצרים על ידי שילוב של יחידות משנה. שילוב זה יקבע את מפרט הליגנד ואת האיתות התוך תאי. אותות ECM מועברים לנוירונים דרך אינטגרינים, שהם חיוניים לצורת התא, הישרדות, תנועתיות, התפשטות, התפתחות, קישוריות נוירונית וגמישות סינפטית [129]. אינטגרינים חשובים גם לאיתות התוך תאי של גורמי הגדילה [130], שהם מאפננים ידועים של הישרדות נוירונים על ידי חסימת מנגנונים פרו-מוות. תת-יחידה אחת של אינטגרין חיונית לאינטראקציה בין תאים ל-ECM, והחסימה שלה מספיקה כדי לעורר אנויקיס [36] ואפופטוזיס עצבי [131]. חוץ מזה, האיתות התוך תאי של תת-יחידה זו קשור להישרדות תאי הגנגליון ברשתית [132], והפגמים שלהם קיימים בהפרעות ניווניות עצביות [133].

אף על פי כן, תאים פיתחו תת-שגרות אנטי-אנויקיות כדי לנטרל מוות, אשר יזומות על ידי טירוזין קינאזות, GTPases קטנים [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, פרוטו-אונקוגן טירוזין-פרוטאין קינאז (Src) או צירי ERK , ועל ידי אוטופגיה [135,136]. NF-kB מווסת אנטי-anoikis על ידי הפעלת חלבונים אנטי-אפופטוטיים כגון Bcl-2 ו-IAP- 1 [135], בינתיים התפקיד של PI3K/AKT בהישרדות התא מתועד באופן נרחב ותורם להישרדות של תאים מובחנים [36,37]. ניתוק ECM משרה גם אוטופגיה, שהיא מנגנון הגנה עצמית המוביל לעקוף אפופטוזיס [135]. עדויות אלו מצביעות שוב על רשת סבוכה בין מנגנוני הגנה עצמית.

Anoikis קיים גם במוות נוירוני לאחר TBI עקב עלייה של מטריקס מתכת-לופרוטאינז (MMP) שהורס חלבוני ECM [137]. הביטוי והרמות של MMPs משתנים לאחר נוירוטראומה, ויש להם תפקידים שונים בניוון אקסונלי, היווצרות צלקת גליה ושיפוץ סינפטי. לגבי הישרדות נוירונים, העיכוב של MMP9 מפעיל השפעות הגנה באיסכמיה מוחית על ידי הפחתת פירוק הלמינין [38]. MMPs מעורבים גם בניוון עצבי [138]. מחקרים אחרונים תיארו כי לעיכוב של MMP9 יש השפעות הגנה ביחידה המוטורית ממודל עכברי ALS [39,40] ובמודלים של AD [41]. לכן, טיפולים לעיכוב MMPs ספציפיים ישמרו בעקיפין את תוכנית האנטי-anoikis בתוך נוירונים שיקלו על ההישרדות שלה.

3.5. ציטושלד ומובילים מוטוריים

השלד העצבי מורכב משלושה קומפלקסים מבניים שונים: מיקרו-צינוריות (MTs), חוטי ביניים (IF) ומיקרו-פילמנטים של אקטין. יש להם פונקציות תאיות שונות: MT מווסת את הדינמיקה של עצבים ודנדריטים [139], אקטין אחראי על מורפולוגיה של התא [140], ו-IF מניע מכאניות ויציבות למבנה שלד הציטוס [141]. פגמים בקומפלקסים המבניים נצפים במחלות נוירו-דגנרטיביות, בנוירופתיות היקפיות, בתפקוד סינפטי, ומובילים לאובדן עמוד שדרה בוגר [141-146].

הדינמיקה של MTs היא תהליך מבוקר מאוד, וחוסר האיזון שלו יכול לגרום לתוצאות הרסניות על הישרדות נוירונים או ביצועי האקסונים [142], בעוד שהייצובו חוסם מוות נוירוני [147] ומאיץ את הצמיחה האקסונלית במערכת העצבים המרכזית [148]. ביתר פירוט, מבנים ציטו-שלדיים הם מסילות הברזל, בעוד שהחלבונים המוטוריים הקינזין והדיניין הם הרכבות המעבירות את המטען בהובלה אנטרוגרדית או מדרדרת, בהתאמה. לכן, קומפלקסים מוטוריים חיוניים גם להישרדותם של נוירונים. משפחת הקינזינים נוצרת על ידי חברי הקינזין-1 (ששמו ההיסטורי KIF5c) והקיסין-3 (KIF1A, KIF1B ו-KIF1B ) [149]. KIF5c מועשר ב-MNs [150], והאבלציה הגנטית שלו קשורה למחלות MN ושיתוק [149,151]. זה נרמז לאחרונה בפתוגנזה של ALS [152]. הפגיעה באינטראקציה שלו עם MTs מובילה לניוון אקסונלי ולמוות נוירוני שלאחר מכן [153]. שיבוש KIF5c מוביל להפרעות בדינמיקה של המיטוכונדריה, מה שגורם להישרדות נוירונים או מוות בהתאם לגירויים. יתרה מכך, KIF5c מכוון את תפקוד המיטוכונדריה, הופך לבריאות תאית (ראה להלן, סעיף 3.6.) [42], והאפנון שלו עשוי לקדםהגנה עצבית. לצברי חלבון, כגון עמילואיד, יש השפעה מזיקה על יציבות KIF5a, מה שמוביל לפגיעה בתנועה המיטוכונדריאלית ובתפקוד הבאר [154].

גם החלבונים הרטרוגרדיים מתאמציםהגנה עצבית. הם אלו של ה-dynein והם קומפלקסים מרובי-חלבונים הנוצרים על ידי חלבונים שונים, כאשר ה-p150glue (dynactin1/DCNT1) הוא יחידות המשנה הנפוצות ביותר. תת-יחידת דינקטין לא מתפקדת 1 (DCTN1) שימשה כמודל עכברי ALS, והמוטציה שלה גורמת להובלה אקסונלית פגומה המובילה לפנוטיפ דמוי ALS בעכברים [155,156]. עכברי KO מראים מוות MN תלוי-גיל, המלווה בחסימה אוטופגיה [157]. ל-DCTN1 יש תפקיד ברור בהובלת ואקוולות אוטופגיות בתוך הגוף הנוירוני, וההפרעה שלו גורמת להצטברות אמפיזומים באקסונים דיסטליים, מה שמוביל לפנוטיפ דמוי AD [158]. החלבון ליזוזומלי בעל אינטראקציה של Rab (RILP) ממלא תפקיד מכריע בביוגנזה של אוטופגוזום, בהובלה, והעיכוב שלו גורם להצטברות תהליכים אוטופגיים [44]. בסך הכל, נצפה כי תפקוד לקוי של MT, יחד עם לוקליזציה חריגה של קינזין ודיניין, מובילים לתפקוד ליזוזומלי, אשר מעורר הצטברות אוטופגוזומים ודיסטרופיה פרה-סינפטית ב AD [159]. ביטוי היתר של DCTN1 באוסטאוקלסט מונע מוות אפופטוטי, מה שמרמז שלחלבונים מוטוריים יש גם תפקיד בהימנעות ממוות תאי בסוגי תאים ורקמות אחרות [43].

לסיכום, הפחתה בהובלה האקסונלית קיימת במחלות ניווניות רבות ולאחר פגיעה במערכת העצבים. פגם זה יגרום לשינויים במבנה MT ו/או במנועים מולקולריים הנדרשים להובלה אקסונלית [5]. הובלה אקסונלית תקינה היא קריטית לתפקוד תקין של נוירונים, וליקויים בתהליך זה תורמים לפטירת נוירונים. חיזוק מנגנון ההובלה של התא, בין אם על ידי ייצוב שלד הציטוס או הגברת רמות/פעילות של חלבון מוטורי, הוכיח שהוא מגן על העצבים על ידי הקמת זרימת אוטופגיה נכונה בתוך הנוירון [5].

3.6. תפקוד טוב של מיטוכונדריה

תפקוד הנוירונים תלוי באיזון האנרגיה והסידן (Ca2 פלוס), ולכן ביצועי המיטוכונדריה חיוניים עבורם. מיטוכונדריה אינם אברונים סטטיים. הם משנים צורה, גודל, מספר או לוקליזציה בתוך התא ויש להם את היכולת להתמזג או להתחלק על ידי ביקוע כדי להסתגל לביקוש הסלולרי. הם מייצרים אנרגיה באמצעות מחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית (TCA) וזרחון חמצוני (OXPHOS) באמצעות שרשרת הובלת האלקטרונים (ETC). הפעלת OXPHOS תוביל ל-ROS, שיש לו מגוון רחב של פונקציות (בידול, אוטופגיה, תגובה חיסונית) ברמות פיזיולוגיות [160] והתחדשות אקסונלית [60]. אף על פי כן, ברמות על-פיזיולוגיות, ROS מזיק מכיוון שהם גורמים נזק לשומנים, DNA וחלבונים. שינויים אלה נקשרו למחלות נוירודגנרטיביות, SCI ו-TBI. המיטוכונדריה פועלת גם כמווסת ליבה של הישרדות נוירונים באמצעות מעורבותם במסלולים המווסתים מוות נוירוני.

מיטוכונדריה מועברות מסביב לתא על ידי השלד הציטוס, חלבונים מוטוריים ומתאמים מתאימים. בנוירונים, הם מועברים בעיקר על MTs על ידי המתאמים Miro ו-Milton / מסחר בחלבוני קינזין קושר חלבון 1 (TRAK) [161]. תנועות המיטוכונדריה הללו בתוך נוירונים חיוניות לשמירה על כושר אופטימלי בתוך הסינפסות, הפקת אנרגיה, חציצה של Ca2 פלוס וכו' [162]. מיטוכונדריה מתמקמת לעתים קרובות קרוב ל-ER, ויוצרות ממברנות ER הקשורות למיטוכונדריה, או ממברנות הקשורות למיטוכונדריה (MAMs). מיקרו-דומיינים אלו של ממברנה הם חיבורים הפיכים המווסתים יחד ומשפיעים על מגוון תהליכים תאיים, כלומר סינתזה/הובלה של שומנים, Ca2 בתוספת דינמיקה/אותות, אוטופגיה, צורה וגודל מיטוכונדריה, אפופטוזיס ומטבוליזם אנרגיה [163]. MAMs משתנים בהפרעות נוירולוגיות כגון AD, PD ו-ALS [164]. מיטוכונדריה פועלת כמרכז של ATGs, מספקת ממברנות ליצירת אוטופגוזומים, ומווסת את השטף האוטופגי [165]. מיטוכונדריה סובלת גם מ-UPR(mt), ובהתאם למסלול המופעל, זה נקשר לתוחלת חיים ממושכת בתולעים ועכברים [166], אך הפעלת יתר שלו גורמת לניוון עצבי [167].

תפקוד לקוי של המיטוכונדריה נובע ממספר לא מספק של מיטוכונדריה, חוסר יכולת לספק להם מצעים נחוצים, או הפרעה בתפקוד במנגנון הובלת האלקטרונים ובמכונות סינתזת ה-ATP שלהם. ניתן לנטרל את הרמות הגבוהות של ROS והמינים התגובתיים הקשורים (RNS) על ידי אנזימי דיסמוטאז ונוגדי חמצון [168]. שינויים באנזימים אלה ובקומפלקסים נשימתיים מיטוכונדריאליים מסוימים נצפו במחלות נוירודגנרטיביות כגון ALS ו-PD [169]. הפרעות במספר המיטוכונדריה ובתפקודן פוגעות קשות בהומאוסטזיס תאי ומעוררות את הופעת המחלה. לכן, תאים שואפים לשמור על איזון דינמי בין התהליכים המנוגדים של ביוגנזה המיטוכונדריה והפינוי. הצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת ו/או אובדן הביוגנזה שלה מייצרים מוות של תאים. דרכים טיפוליות אחרונות למניעת ניוון עצבי שואפות להגביר את הביוגנזה המיטוכונדריאלית על ידי אפנון NAD plus [170], סימנים אפיגנטיים [171], או אפנון ציר הסרוטונין במוח [172]. פינוי מיטוכונדריאלי לא מתפקד על ידי מיטופאגיה גם מניבהגנה עצבית. ביטוי היתר של קינאז 1 (PINK1) המושרה על ידי PTEN, החיוני להתחלת תהליך המיטופגיה, מגביר את ההישרדות הנוירונית במודל זבוב של HD [45]. בנוסף, תוספת NAD פלוס מפחיתה רעילות עצבית במודל 1-מוטנטי PINK של PD [173].

תפקוד המיטוכונדריה מקושר עם ROS ותגובה נוגדת חמצון תאית. בדרך זו, גורם השעתוק גורם גרעיני מקורו של גורם 2--related factor 2 (Nrf2) מסדיר את הביטוי של גנים cytoprotective וניקוי רעלים כדי להילחם בלחץ חמצוני ובדלקת עצבית, במטרה להפחית את הנזק העצבי. לכן, זו יכולה להיות מניפולציה אפקטיבית לעכב את התקדמות המחלה במחלות נוירודגנרטיביות [174-176]. תחת הגירוי של ROS, Nrf2 מתנתק מחלבון ECH דמוי Kelch (Keap1), ובכך מווסת את הביטוי של אנזימים נוגדי חמצון [177]. תואר כי Keap1 מתווך את ה-ubiquitination של p62 [178]. כאשר Keap1 מווסת למטה, p62 מצטבר בתאים וגורם לציטוטוקסיות, בעוד שביטוי היתר שלו מקדם את השפלה של p62 דרך מסלול האוטופגיה. בצד השני, p62 מפעיל את Nrf2 דרך מסלול האוטופאגיה כדי ליצור את מסלול ה-p62-Keap1-Nrf2-נוגד חמצון (ARE) ומונע את הנזק החמצוני הנגרם על ידי ROS [179]. יתר על כן, Nrf2 יוצר לולאות רגולטוריות המעורבות בוויסות הביוגנזה המיטוכונדריאלית. Nrf2 מגביר את הביטוי של רצפטור-גמא-קופעיל המופעל על ידי פרוקסיזום 1-אלפא (PGC-1) ושל גורם נשימה גרעיני (NRF1), המעורבים ישירות בוויסות שעתוק mtDNA. לבסוף, Nrf2 מסדיר את הביטוי של PINK1, הממלא תפקיד מפתח בהשראת מיטופאגיה [180], מה שמצביע על כך שהיכולת נוגדת החמצון של התא משפיעה גם על מצב המיטוכונדריה.

מחלות ניווניות עצביות קשורות הן לעיכוב של מסלול Nrf2 והן לתפקוד לקוי של אוטופגיה, מה שמוביל להצטברות של ROS, אברונים מזדקנים וחלבונים מקופלים שגויים [181,182]. מחלות ניווניות עצביות קשורות להרבה אגרגטים של חלבונים ו-ROS, מה שגורם לציר המשוב החיובי של p62-Keap1-Nrf2, שהוא מנגנון הגנה בנוירונים [183,184]. ביטוי Nrf2 נמוך במודלים של בעלי חיים AD ומוחות של חולי AD [185]. קישור Nrf2 ל-ARE מתרחש בקרוב במהלך התקדמות המחלה, מה שמתכתב עם עלייה בייצור ROS [186]. Nrf2 מגן על העצבים על ידי הפחתת יצירת ROS ורעילות הנגרמת על ידי ROS [187,188]. ב-HD, יש חוסר תפקוד של הקומפלקס המיטוכונדריאלי II, הגורם לעלייה ב-ROS [48]. בשלב הראשוני של HD, הטיפול עם אגוניסט Nrf2 מוביל לעלייה של גנים ציטופרוטקטיביים חיוניים באמצעות Keap1-Nrf2-ARE באסטרוציטים ומיקרוגליה [189]. הפעלת מסלול Keap1-Nrf2-ARE על ידי מולקולות קטנות באסטרוציטים מאיצה את ההתנגדות של נוירונים לרעילות הגלוטמט הלא-אקסיטוטוקסית [46-48]. שינוי בתפקוד המיטוכונדריה, ביוגנזה ומיטופאגיה הם מאפיינים פתולוגיים חשובים ב-PD, ו-Nrf2 הוא גורם שעתוק חשוב המווסת בקרת איכות המיטוכונדריה והומיאוסטזיס [190]. ב-PD, יש הפעלה של מערכת Nrf2–ARE [191,192] וההפעלה התרופתית שלה מונעת התקדמות PD [49,50]. הפעלת Nrf2 ממלאת תפקיד מגן מפני ROS ומוות תאים הנגרם על ידי החלבון המוטנטי סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1). בנוסף, ביטוי היתר של האסטרוציט Nrf2 מגביר את ההישרדות של ה-SC MNs ומאריך את תוחלת החיים בעכברים מהונדסים מסוג SOD1 [51,52]. חוץ מזה, ההצלבה בין p62 למסלול Keap1-Nrf2 בהקשר של אוטופגיה עשויה למלא תפקיד חשוב בהסרת ROS, מניעת נזק חמצוני ומווסת מתח ER במהלך פציעת איסכמיה-רפרפוזיה מוחית [53].

לבסוף, המיטוכונדריה מניעה הישרדות נוירונים, מכיוון שהם חשים יוזמי מוות פנימיים וחיצוניים, מפעילים מפלי איתות שמתכנסים במיטוכונדריה ואז מתפצלים מחדש למסלול מוות אחד או יותר של תאים המובילים לסוג אחר של מוות תאי (כגון אפופטוזיס מהותי). ) [193].

4. מיקוד אפנון מערכתי

4.1. הגבלה קלורית

הגבלה קלורית (CR) מאריכה את תוחלת החיים באורגניזמים שונים ויש לה השפעות הגנה על מספר איברים. CR משפיע על האורגניזם כולו: מסביבה מערכתית ועד לאוכלוסיות תת-תאיות שונות. בשנת 2010, קרומר ומשתפי הפעולה הציעו כי יתרונות ה-CR תלויים באוטופגיה התלויה ב-SIRT [194]. מהצד השני, צוין ש-CR מגן על עצבים במחלת PD על ידי ציר Ghrelin-AMPK, כאשר AMPK הוא גורם מפתח לאוטופגיה [195]. בהתחשב בחוסר האפשרות הברורה לשמור על CR לטווח ארוך, התעורר עניין טיפולי לגלות "מימטיקה" (CRM) חדשה של CR, אשר מחקים את ההשפעות הפיזיולוגיות של CR באורגניזם [196]. גם CR וגם CR-mimetics בדק את היעילות במודלים של חולדות AD על ידי שיפור התפקוד הקוגניטיבי באמצעות אינדוקציה אוטופגיה [197], כך שהם אפיקים טיפוליים חדשים לטיפול בניוון עצבי.

4.2. תרגיל

פעילות גופנית זוכה לעניין בשל יכולתה להפחית מצבים פתופיזיולוגיים כגון כאב נוירופתי או לשפר תוצאות תפקודיות במודלים של שבץ מוחי [198]. זה גם מאט את התקדמות PD על ידי עיכוב התגובה הדלקתית והגברת איזון נוגדי החמצון [199]. מתואר שפעילות גופנית פועלת על ידי הגדלת רמות אנדוגניות של גורמים נוירוטרופיים [200,201]. יתר על כן, הוא מווסת את הפרשת הורמוני השריר, מקדם השפעות הגנה במוח, נוירוגנזה ומשפר את הזדקנות המוח [202]. למעשה, לאחרונה תואר כי לאותו הורמון, איריסין, יש תפקיד ביצירת עצם [203], מה שמעיד על כך שפעילות גופנית משפיעה על כל הגוף.

5. מציאת חומר מגן עצבי יעיל: מה יש ולאן אנחנו הולכים

סימני ההיכר הנפוצים של מחלות נוירודגנרטיביות הם הפעלה לא נכונה של UPR, הצטברות של תהליכים אוטופגיים, כשל בתפקוד טוב של המיטוכונדריה, בין היתר. בסך הכל, הם יציפו נוירונים, ויגררו את מותם. מגן עצבי יעיל חייב לתקן מנגנונים אלו על ידי חיזוק התא עם עמידות מלאה להזדקנות/עלבונות. אנחנו צריכים לשנות לחלוטין את הרשת המולקולרית בתוך התא, לדחוף אותה לקראת שחזור מוחלט של פונקציות. תרופות מאושרות כגון Riluzole עבור ALS [204], או ניסויים קליניים נמשכים, כמו Rapamycin עבור ALS [204], Spermidine ו-DH עבור AD [205,206], מכוונות רק לאחד מהתהליכים הניווניים הללו, והנוירון מוצף על ידי האחרים. למרות שהן עשויות להניב השפעות מועילות, אנו מציעים למצוא גישה גנטית או תרופתית כדי לאשר מסלולים מולקולריים שונים - טיפול מרובה מטרות - במקום מטרה אחת בלבד.

ביטוי יתר ספציפי של חלבונים מסוימים כגון SIRT1, BIP ו/או ATG5 מקל על הישרדות נוירונלית לאחר פגיעה עצביתהגנה עצביתבמחלות נוירודגנרטיביות. הם בעיקר מכווננים רשתות UPR או אוטופגיה. הפעלת SIRT1 על ידי שימוש בעכברים טרנסגניים או וקטורים ויראליים הדגימה הגנה במחלות ניווניות שונות כגון ALS, AD ו-HD [207-209] וגם לאחר פגיעה עצבית [55]. פעילות SIRT1 deacetylase תומכת במנגנוני הגנה אנדוגניים שונים: אוטופגיה, מווסתת UPR על ידי הנחתה של PERK, ומגבירה את המחשוף ATF6 [23,210], יש לה השפעות אנטי-אפופטוטיות, ומווסתת פעילות AKT לעיכוב anoikis [211,212]. לכן, האפנון המדויק שלו עשוי לשפר את החוסן הסלולרי. מהמחקר האחרון שלנו, אנו מסיקים כי אפנון פעילות SIRT1 deacetylase הוא צומת חיוני לרשת המולקולרית להשגת חוסן סלולרי [54,55]. לבסוף, ביטוי יתר של BIP מגן מפני אגרגטים ומעורר אוטופגיה ומיטופגיה [99], כך שהאפנון שלו הוא גם גישה יעילה לאיסוף מסלולים נוירו-פרוטקטיביים שונים.

6. דברי סיום

חיזוק מנגנונים אנדוגניים שלהגנה עצביתפותחת אפיקים טיפוליים מלהיבים לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות או לשמירה על הומאוסטזיס של רקמות לאחר טראומה עצבית. למרות שזהו תחום לא נחקר בימינו, הוא עשוי לקדם תוצאות ביו-רפואיות יעילות יותר מאשר חסימת סימן היכר פתופיזיולוגי קונקרטי. לכן, תמיכה בהם באמצעות טיפולים גנטיים, תרופתיים או מודולציה מערכתית יכולה לעכב את התקדמות הפתולוגיה ולשפר את ההחלמה התפקודית. האסטרטגיה הטיפולית האופטימלית חייבת לכלול אפנון קונקרטי של מנגנוני ההגנה האנדוגניים כדי לעצב מחדש את הרשת השלמה ולהשיג הגנה.

תרומות מחבר: DR-G. ו-SM-M.-A. כתב את כתב היד ו-CC ערך ביקורת ביקורתית. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת זמינות נתונים: לא נוצרו או נותחו נתונים חדשים במחקר זה. שיתוף נתונים אינו חל על מאמר זה.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.