Empagliflozin במבוגרים עם מחלת כליות כרונית (CKD): עדויות נוכחיות ומקום בטיפול Ⅱ

מחקרים קרדיווסקולריים לאמפגליפלוזין

הסימן הראשון לכך ש-empagliflozin יכול לספק יתרונות לבביים היה ניסוי EMPA-REG OUTCOME 2015.21 מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, אקראי מבוקר (RCT) תוכנן להעריך את התוצאות הקרדיווסקולריות של תוספת אמפגליפלוזין לחולים עם סוכרת מסוג 2. למרות שבץ ו-MI לא התרחשו בתדירות נמוכה יותר בקבוצת הטיפול, הייתה ירידה משמעותית במוות קרדיווסקולרי, אשפוז בשל אי ספיקת לב או תמותה מכל הסיבות. ניסוי זה הראה כי לאמפגליפלוזין הייתה השפעה מגנה מפני אירועי קורות חיים,החמרה בתפקוד הכליות, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>ירידה של 30% בהשוואה לבסיס) של שיפוע אלבומינוריה ו-eGFR בחולים עם פרוטאינוריה בטווח נפרוטי. מטה-אנליזה מקיפה שבדקה ניסויים של SGLT2i ואירועים קרדיו-וסקולריים עד 2018 גילתה ששימוש ב-SGLT2i הפחית אירועים קרדיו-וסקולריים חמורים ב-11% (HR 0.89 [95% CI 0.83-0.96], p=0.0014).22 היתרונות המשמעותיים נראו באלה עם מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים אך לא באלה ללא.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE לטיפולי CKD

מאז ניסוי EMPA-REG OUTCOME, חולים עם מחלת לב עברו ניסויים קרדיווסקולריים ייעודיים ללא קשר למצב הסוכרת. ה-EMPEROR-Reduced Trial בשנת 2020 היה RCT של 3730 חולים עם אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF) עם מקטע פליטת חדר שמאל (LVEF) של 40% או פחות.23 חולים קיבלו אמפגליפלוזין 10 מ"ג מדי יום או פלצבו בנוסף לסטנדרטי. טיפול רפואי. התוצאה העיקרית של שילוב של מוות לבבי או אשפוז בגין החמרה באי ספיקת לב הופחתה באופן משמעותי בקבוצת הטיפול (בעיקר מונעת על ידי סיכון נמוך ב-31% לאשפוז). חשוב לציין, התועלת העיקרית בתוצאה נותרה משמעותית בין אם חולים סבלו מסוכרת או לא. בנוסף, קצב הירידה של eGFR היה איטי יותר באופן משמעותי בקבוצת הטיפול ב-1.8 מ"ל/דקה/מ"ר בשנה על פני שנתיים גם כן, אם כי זו לא הייתה התוצאה העיקרית. יש לציין, כמעט מחצית מהחולים היו עם eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 קבוצה זו של 5988 חולים, כמו בניסוי EMPEROR-Reduced, קיבלה פלצבו או 10 מ"ג ליום של אמפגליפלוזין. במהלך תקופת המחקר, חולים שחולקו באקראי לזרוע ה-empagliflozin היו בסבירות נמוכה יותר להתאשפז בשל אי ספיקת לב, מה שהוביל לתוצאה החיובית של מוות קרדיווסקולרי או אשפוז באי ספיקת לב. ניסוי IMPULSE הושלם בשנת 2022 ועזר לטפל בחלק מהשאלות הנוגעות לתחילת SGLT2i. ניסוי זה חולק באקראי 530 מטופלים שאושפזו עם החמרות HF חסרות פיצוי או HF חדש (עדיין לא בטיפול רפואי מכוון מטרה) לקבלת פלצבו לעומת אמפגליפלוזין.26 התוצאה העיקרית הייתה התועלת הקלינית, שהוגדרה כמרכיב היררכי של כל הסיבות. תמותה, מספר אירועי אי ספיקת לב וזמן עד לאירוע אי ספיקת לב ראשון, או הבדל של 5-נקודה או יותר בשינוי מקו הבסיס ב-Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score לאחר 90 יום. יותר מטופלים בקבוצת הטיפול ראו תועלת קלינית משמעותית. השפעה זו הייתה עקבית ללא קשר לשאלה האם HF היה חריף והאם למטופל היה סוכרת. חשוב לציין שניתוחי הבטיחות לא גילו הבדל בזרועות.

לא הכל היה חיובי לאמפגליפלוזין - המחקרים הקטנים בהרבה של IMPERIAL בשנת 2021 חקרו את ההשפעה של SGLT2i על יכולת הפעילות הגופנית והתסמינים בחולים עם HFrEF (EMPERIAL-Reduced) או HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 שני המחקרים כללו קצת יותר מ-300 מטופלים. ובדק את נקודת הסיום העיקרית של השינוי ב-6-מרחק הליכה בדקות ובציון קוצר נשימה שדווח על עצמו במשך 12 שבועות. השינויים בתוצאות אלו לא היו משמעותיים.

היו דיונים רבים אם תרופות מחלקה SGLT2i מועילות בנפרד או אם יש השפעה קבוצתית כוללת. הוויכוח הזה נעשה שקט יותר ויותר כאשר נקודות הקצה של מחקר קורות החיים ממשיכות להצביע על השפעה חיובית שניתן לחזור עליה, לא משנה איזה SGTL2i נחקר. סקירה נחמדה מראה שכאשר אתה משווה ומשלב את נקודות הקצה של נתוני קורות החיים, קיים שיפור משמעותי בכל שלוש תרופות ה-SGLT2i שנחקרו.28 תוכנית מעניינת ואסטרטגית של החוקרים הייתה לכלול סוגי חולים שונים ורמות eGFR נמוכות יותר. זה היה מאוד מספק לראות קרדיווסקולרי ושיפורי כליותבאוכלוסיות חולות יותר ויותר

הניסוי המתמשך הבולט ביותר בקרדיולוגיה נותר מחקר EMPACT-MI. מחקר זה, המתוכנן להסתיים בתחילת 2023, יחקור את היתרון הפוטנציאלי של אי ספיקת לב של אמפגליפלוזין בחולים שעברו אוטם שריר הלב לאחרונה. התוצאות העיקריות יהיו זמן לאשפוז ראשון של HF או תמותה. אם חיובי, מחקר זה יאפשר לרופאים להתחיל טיפול מוקדם יותר במהלך המחלה מאשר EMPULSE.29

מחקר עתידי של Empagliflozin

השימוש בעבר ובהווה באמפגליפלוזין התמקד בשליטה בגלוקוז והורדת HgbA1c. חלק מהשימושים מחוץ לתווית נוסו על ידי רופאים לניהול משקל ואפילו הסרת נפח. אבל העתיד יתמקד במסלולים מכניסטיים שאינם קשורים לחלוטין בהשוואה להיפרגליקמיה. כפי שצוין לעיל, מספר ניסויים ציוני דרך הוכיחו את היתרונות של אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת ומשמר. השיפורים באשפוזי HF, מקרי מוות קרדיווסקולריים וסמנים ביולוגיים ב-HF מרגשים מאוד.30 השינוי המתמשך בתווית empagliflozin FDA לכלול חולי HF ללא סוכרת מעודד מאוד ומגובה בנתונים שהוצגו. מה שיישאר לראות הוא כיצד נתונים ושימוש בעולם האמיתי יופיעו בקהילה הקרדיווסקולרית. ל-Dapagliflozin ול-canagliflozin יש גם אינדיקציה לבבית למחלת CV ואי-ספיקת לב, ל-canagliflozin במיוחד באי ספיקת לב סוכרתית. זה נחמד שיש כמה כלים בארגז הכלים הרפואי שלנו לטיפול בחולים שחסרו בעבר, אבל לאמפגליפלוזין יש נתח שוק גדול ייקבע בשנים הקרובות.

הכִּליָההוא האיבר ההגיוני הבא שיש לשים לב אליו כאשר שוקלים את היתרונות של אמפגליפלוזין. מחלקת SGLT2i הראתה שיפורים מדהימים בהתקדמות CKD, דיאליזה, קרדיווסקולרית ותמותה כללית עם canagliflozin ו-dapagliflozin. EMPA-KIDNEY היה מפורט היטב לחקר חולי CKD ופורסם לאחרונה בשנת 2022.20 יש התרגשות רבה מכך שהנתונים תואמים את מה שאנו רואים ב-canagliflozin ו-dapagliflozin בכיתה SGLT2i. EMPA-KIDNEY חקרה חולים עם eGFR עד 20 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, מה שמקדם עוד יותר את ההוכחה ש-SGLT2i יכול לעבוד עם חולים יותרחולי כליות בבטחה. נחוצים מחקרים ראש בראש נוספים, אך לא סביר שיסתיימו בקרוב עם שיעור SGLT2i לאור עדכניותם של הניסויים הקליניים הגדולים. כמו כן, יש לשקול גם חולים עם סוכרת מסוג 1 אשר נשלטים היטב מכיוון שיש להם אותו לב וכלי דםסיכונים בכליות

מחלת כבד היא מצב מחלה מורכב נוסף שיש לו צרכים לא מסופקים לטיפול מתקן. מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) היא מחלה פוטנציאלית שיכולה להיות שיפור בעת נטילת אמפגליפלוזין. מחקר קטן של חולים עם DM ו-NAFLD שקיבלו אמפגליפלוזין 10 מ"ג מדי יום בהשוואה לטיפולים סטנדרטיים בניסוי MRI-PDFF31 הראה שחלק השומן בכבד הצטמצם, אם כי מתון ב-5% אך לא הראה תופעות לוואי כלשהן. ניסוי COMBATT2NASH יבחן גם שימוש ב-empagliflozin לעומת dulaglutide לעומת פלצבו בחולים עם steatohepatitis לא אלכוהולי כאפשרות טיפול חלופית (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). מטרות טיפוליות רבות נחקרות עבור חולי מחלת כבד כרונית אלו ואמפגליפלוזין עשוי להפתיע אותנו שוב עבור החולה שאינו חולה סוכרת.

טרשת עורקים של כלי דם ואיסכמיה איברים דיסטליים כתוצאה מכך עשויה להיות מושפעת מאמפגליפלוזין. בחולי סוכרת, שלושה חודשים של אמפגליפלוזין הביאו לרגרסיה משמעותית של עובי אינטימה מדיאלי מורכב ב-7.9%, אשר היה ברור לאחר חודש אחד בלבד.32 ירידה בטרשת עורקים מוחית יכולה לשפר את התקדמות הליקוי הקוגניטיבי ועשויה למלא תפקיד בדמנציה.33 מחקרים נוספים בוחנים מחקרים על אלצהיימר נמשכים כדי לראות כיצד אמפאגליפלוזין ותרופות אחרות מסוג SGTL2i משנות דלקת, מתח חמצוני, חוסר איזון של נוירוטרנסמיטר ואובדן סינפטי.34

ניסויים קליניים נוספים נדונים בטבלה 1. קבוצה גדולה שלחולי כליותשלא נחקרו במלואם הם אלה עם אהשתלת כליה. קבוצה זו נותרת לעתים קרובות מחוץ לניסויים מבוקרים גדולים, אך הם עשויים לשמש מטופלים בשלים לתועלת שכן השתל כושל לאט לאורך זמן. שתל כליה צריך לתפקד ככליה מקומית, ובתיאוריה

טבלה 1 ניסויים קליניים מתמשכים בולטים הכוללים Empagliflozin שנמצאו ב-ClinicalTrials.gov יהיו בעלי אותם יתרונות פיזיולוגיים עם שימוש ב-SGLT2i כמו empagliflozin. אנו מקווים שקבוצה זו של חולים פגיעים תיבדק כדי להאריך עוד יותר את זמן ההישרדות ללא דיאליזה.

ישנן קבוצות רבות ברחבי העולם בוחנות שימושים שונים לאמפגליפלוזין עבור מצבי מחלה רבים ושונים. רוב הניסויים הם קטנים או מאושרים באופיים, כך שהיישום הרחב יהיה מוגבל. עם זאת, שיעור ה-SGLT2i ממשיך להפתיע אותנו עם ממצאים טובים יותר ויותר ביחס לתועלת הראשונית בהיפרגליקמיה. זה מעודד לראות את ההתלהבות ממחקר וחקירה על האופן שבו אמפאגליפלוזין ותרופות אחרות מקבוצת SGLT2i יכולות לעזור לחולים עם מצבים מתישים אחרים. הסיפור לא נגמר עבור Empagliflozin, וזה עשוי להיות מרגש כמו הניסויים המהירים שכבר השלמנו.

סיכום

Empagliflozin היא תרופת ה-SGLT2i העדכנית ביותר שמציגה יתרונות מוכחים הן בהיפרגליקמיה, במחלת CV, באי ספיקת לב, וכעת בהתקדמות CKD. הנתונים החדשים של EMPA-KIDNEY מוכיחים שהם מספקים יתרונות בחולים עם וללא סוכרת וניתן להשתמש בהם באלה עם eGFR עד 20 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. התרופה מתגבשת עוד יותר ככלי חשוב למאבק בהתקדמות CKD והימנעות ועיכוב של גורמי סיכון ל-CV. נראה כי תופעות הלוואי הן מינימליות והן תואמות לניסויים קודמים ולתרופות אחרות במחלקת SGLT2i. אנו מעודדים רופאים לעכל נתונים אלו ולשקול הוספת SGLT2i ל-RAASi בחולים המתאימים. צפויים שינויים נוספים בהנחיות ואנו מרגישים מעודדים לקבל טיפולים מתקדמים כמו אמפגליפלוזין כדי להילחם בהםמחלת כליות כרונית.

גילוי נאות

ד"ר קולברט מצהיר כיועץ עבור AstraZeneca. ד"ר לרמה מכריז על כבוד מאסטרזנקה ובאייר. ד"ר לרמה הוא גם מועצת הייעוץ ו/או לשכת הדובר של אסטרה זנקה, באייר, אוטסוקה, טראוור, ויפור, גלקסו סמית' קלין ובורינגר אינגלהיים, במהלך ביצוע המחקר. כל שאר המחברים לא מדווחים על ניגודי אינטרסים בעבודה זו.

הפניות

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. קנאגליפלוזין ותוצאות כליות בסוכרת מסוג 2 ונפרופתיה.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin בחולים עם מחלת כליות כרונית.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. רייט EM. מעכבי SGLT2: פיזיולוגיה ופרמקולוגיה.כִּליָה. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. לוקליזציות של Na(+)-D-Glucose cotransporters SGLT1 ו-SGLT2 בכליות אנושיות ושל SGLT1 במעי הדק, הכבד, הריאות והלב האנושיים.קשת פלוגרס. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop