השפעות של קולטני אנדרוגנים ספציפיים בתיווך ציסטנוזידים כלליים על חלבונים סינפטיים ותפקוד קוגניטיבי בעכברי SAMP8 Ⅱ

2 תוצאות

2. 1 השפעת GCs על למידה וזיכרון בעכברים

לאחר 30 ימים של ניהול GC, זמן ההימלטות של ניסוי המיקום והניווט ירד בהדרגה עם העלייה במספר ימי הניסוי, ומגמת הירידה הייתה המשמעותית ביותר. בהשוואה לקבוצת המודלים, זמן ההימלטות של קבוצת ה-GCs הצטמצם באופן משמעותי בימים הרביעי והחמישי (P ＜ 0. 05); בהשוואה לקבוצת GCs, חביון הבריחה של קבוצת GCs + F גדל בימים הרביעי והחמישי. , חביון הבריחה של קבוצת GCs + ICI הופחת באופן משמעותי בימים הרביעי והחמישי (P ＜ 0. 05), אך לא היה הבדל משמעותי בין 1 ל-3 ד' (P ~ 0. 05). ראה תמונה 1.

איור 1 זמן אחזור של כל קבוצה בניסוי ניווט המיקום

הערה: בהשוואה לקבוצת המודלים, * P < {{0}}. 05; בהשוואה לקבוצת GCs, # P < 0. 05

איור 2 מספר מעברי הפלטפורמה עבור כל קבוצה בניסוי חקר החלל

הערה: בהשוואה לקבוצת המודלים, * P < {{0}}. 05; בהשוואה לקבוצת GCs, # P < 0. 05

תוסף Cistanche שיפור תפקוד קוגניטיבי תוסף תזונה PhGs75% Ech 30% Act 12%

בניסוי חקר החלל, בהשוואה לקבוצת המודלים, מספר מעברי הפלטפורמות בקבוצת ה-GCs גדל באופן משמעותי (P ＜ {{0}}. 05); בהשוואה לקבוצת GCs, קבוצת GCs + F ירדה במספר מעברי הפלטפורמה (P ＜ 0. 05), קבוצת GCs +ICI גדלה (P ＜ 0 .05). ראה איור 2. טבלת מסלול השחייה הראתה שמסלול השחייה של העכברים בקבוצת המודלים היה לא מאורגן ולא סדיר, ואחוז הזמן שהושקע ברביע המטרה היה הנמוך ביותר (P <0.05). בהשוואה לקבוצת המודל, מסלולי השחייה של עכברים בקבוצת GCs היו מרוכזים יותר, כאשר רובם ממוקמים ברביע של הפלטפורמה, והחיות בילו את האחוז הגדול ביותר של זמן שהייה ברביע המטרה (P ＜ 0. 05); בהשוואה לקבוצת GCs, חציית קבוצת GCs + F מספר הפלטפורמות ירד (P ＜ 0. 05), אך עלה בקבוצת GCs + ICI (P ＜ 0. 05). ראה איור 3.

2. 2. ההשפעה של GCs על ביטוי החלבון של SYN, PSD-95 ו-BDNF בהיפוקמפוס העכבר.

בהשוואה לקבוצת המודלים, ביטוי החלבון של SYN, PSD{0}} ו-BDNF בקבוצת GCs גדל באופן משמעותי (P ＜ 0. 05); בהשוואה לקבוצת המודל, בהשוואה לקבוצה, הביטוי של חלבון PSD-95 בקבוצת GCs + F ובקבוצת GCs + ICI ירד באופן משמעותי (P ＜ 0. 05); הביטוי של חלבון SYN בקבוצת GCs + F גדל באופן משמעותי (P ＜ 0. 05); ביטוי החלבון של BDNF בקבוצת GCs + F וקבוצת GCs + ICI הופחת באופן משמעותי (P ＜0. 05). ראה איור 4.

איור 3 מסלולי שחייה של כל קבוצה בניסוי חקר החלל

הערה: א': קבוצת מודלים, ב': קבוצת GCs, C: קבוצת GCs + F, D: קבוצת GCs + ICI, E: קבוצת F, F: קבוצת ICI

איור 4 זיהוי כתם מערבי של ביטוי חלבון PSD-95, SYN ו-BDNF בהיפוקמפוס של כל קבוצה

הערה: A: ביטוי חלבון SYN, B: ביטוי חלבון BDNF, C: ביטוי חלבון PSD-95.

בהשוואה לקבוצת המודלים, * P < {{0}}. 05; בהשוואה לקבוצת GCs, # P < 0. 05

2. 3 GCs על רקמת היפוקמפוס עכבר

השפעות על ביטוי SYN, PSD{{0}} ו-BDNF mＲNA בהשוואה לקבוצת המודל, לקבוצת ה-GCs היו רמות ביטוי גבוהות משמעותית של SYN, PSD-95 ו-BDNF mＲNA (P＜{ {7}}. {{10}}5); בהשוואה לקבוצת GCs, קבוצת GCs + F, רמת ביטוי ה-mRNA של PSD-95 בקבוצת GCs + ICI ירדה באופן משמעותי (P ＜ 0. 05); ביטוי ה-mRNA של SYN בקבוצת GCs + F גדל באופן משמעותי (P ＜ 0. 05); קבוצת GCs + F, GCs + ביטוי ה-mRNA של BDNF בקבוצת ICI הופחת באופן משמעותי (P ＜ 0. 05). ראה איור 5.

איור 5 זיהוי RT-PCR של ביטוי PSD-95, SYN ו-BDNF mＲNA בהיפוקמפוס של כל קבוצה הערה: A: ביטוי SYN mＲNA, B: ביטוי PSD-95 mＲNA, C: ביטוי BDNF mＲNA . בהשוואה לקבוצת המודלים, * P < 0. 05; בהשוואה לקבוצת GCs, # P < 0. 05

3 דיון

אין קשר פרוטופלזמי בין נוירונים במבנה, והם מסתמכים רק על מגע סינפטי להעברת מידע. שינויים חריגים במבנה ובתפקוד הסינפטי ישפיעו על העברה יעילה של מידע בין נוירונים, כך שמקובל לחשוב שחוסר תפקוד קוגניטיבי של AD קשור קשר הדוק לשינויים פתולוגיים בסינפסות [6]. פלסטיות סינפטית מתייחסת בעיקר לשינוי מבני ותפקודי של קשרים סינפטיים, כולל עלייה או ירידה במספר הסינפסות ושינויים בתפקודים פיזיולוגיים. פלסטיות סינפטית היא הבסיס ללמידה ולזיכרון, והפחתה שלה היא אחד הגורמים הפתוגניים העיקריים שלהפרעה קוגניטיבית של AD. מחקרים קודמים הראו ש-GCs יכולים לווסת את הפלסטיות הסינפטית באמצעות מנגנונים מרובים כדי לשפר את התפקוד הקוגניטיבי. ראוי לציין ש-GCs יכולים גם להגביר את רמות האנדרוגנים בבעלי חיים, וטסטוסטרון יכול לשפר תפקוד לקוי של AD [7]. לכן, משערים כי GCs עשויים לשפר את התפקוד הקוגניטיבי על ידי הפעלת השפעות דמויות אנדרוגנים.

מחקר זה מצא ש-GCs יכולים לקצר משמעותית את זמן הבריחה של עכברי SAMP8 ולהגדיל את מספר חציית הפלטפורמות, מה שמצביע על כך ש-GCs יכולים לשפר את התפקוד הקוגניטיבי של עכברי SAMP8; ומתן לבעלי חיים פלוטמיד (אנטגוניסט AR) יכול לחסום את ההשפעה של GCs על עכברי SAMP8. ההשפעה על התפקוד הקוגניטיבי בעכברים מצביע על כך שלאחר מתן פלוטאמיד, השילוב המלא של GCs ו-ARＲ עשוי להיחסם ולא ניתן להפעיל את ההשפעה, כלומר, GCs עשויים להפעיל את השפעותיו על ידי תיווך ספציפי של ARＲ.

בתנאים פיזיולוגיים, טסטוסטרון יכול להתרומם לדיהידרוטסטוסטרון (DHT) ולאסטרדיול (E2) בגוף. בניסוי זה, מתן fulvestrant (אנטגוניסט ER) לבעלי חיים יכול לשפר באופן משמעותי את התפקוד הקוגניטיבי של עכברי SAMP8. הסיבה עשויה להיות ש-fulvestrant חוסם את הקישור הספציפי של E2 ו-ER בגוף, וכתוצאה מכך ניתוק של E2 בגוף. רמות E2 עולות ומצטברות, מעכבות את חילוף החומרים של טסטוסטרון ל-E2. להיפך, הארומטיזציה של טסטוסטרון ל-DHT מפצה עולה, והשילוב עם ARＲ עולה, ובכך משפר באופן משמעותי את התפקוד הקוגניטיבי של עכברי SAMP8. תוצאה זו מאמתת עוד יותר ש-GCs יכולים לפעול על ידי תיווך AR ספציפי.

ידוע היטב שחוסר תפקוד קוגניטיבי בחולי AD קשור קשר הדוק לפלסטיות הסינפטית. מחקרים קודמים הראו שהביטוי של חלבונים הקשורים לסינפסה SYN, PSD-95 ו-BDNF בחיות מודל AD מופחת באופן משמעותי [8].

תוצאות הניסוי הזה הראו שלאחר מתן GCs, הביטוי של חלבונים הקשורים לסינפסות SYN, PSD-95 ו-BDNF גדל, מה שמצביע על כך ש-GCs יכולים לשפר את הפלסטיות הסינפטית. מחקרים הראו ש-BDNF יכול לקיים אינטראקציה עם קולטני נוירוטרופינים, להשפיע על שחרור שלפוחיות ונוירוטרנסמיטורים, ובכך להשפיע על למידה ותפקודים קוגניטיביים[9]. התוצאות של ניסוי זה מצאו שבהשוואה לקבוצת GCs, הביטוי של BDNF הופחת בקבוצת GCs+F ו-GCs+ICI, מה שמצביע על כך ש-GCs עשויים לתווך את השתתפותו של ARＲ בתהליך הנ"ל כדי להשפיע על תפקודים למידה ותפקודים קוגניטיביים. Synaptophysin (SYN) הוא חלבון קושר סידן הממוקם על קרום השלפוחית ​​הסינפטית.

הוא קיים במסופי העצבים המרכזיים והפריפריים של כמעט כל בעלי החיים, ועשוי להשתתף ביצירת תעלות ספציפיות לשלפוחית ​​הסינפטית, וכן קשור להובלת שלפוחיות ולשחרור נוירוטרנסמיטורים [10]. חלבון צפיפות פוסט-סינפטית (PSD-95) ממוקם בממברנה הפוסט-סינפטית ואחראי על קליטת נוירוטרנסמיטורים המשתחררים מהפרה-סינפטי ומעורבים בוויסות העברת האות הסינפטי והפלסטיות הסינפטית. לכן, SYN ו-PSD-95 נחשבים. זהו סמן להערכת פעילות סינפטית ופלסטיות תפקודית [11]. התוצאות של ניסוי זה מצאו שבהשוואה לקבוצת ה-GCs, הביטוי של SYN עלה והביטוי של PSD-95 ירד לאחר מתן פלוטאמיד לבעלי חיים, דבר המצביע על כך ש-GCs עשויים לתווך ספציפית AR כדי לווסת את הממברנה הפוסט-סינפטית, אך לא הממברנה הפרה-סינפטית. האפקט אינו מתווך ספציפית ARＲ. בהשוואה לקבוצת GCs, רמות הביטוי של BDNF ו-PSD -95 ירדו לאחר מתן fulvestrant לבעלי החיים, והירידה הייתה משמעותית יותר מזו של קבוצת GCs + F, מה שאימת עוד יותר ש-GCs עשוי לשחק תפקיד על ידי תיווך AR ספציפי.

לסיכום, GCs עשויים לתווך AR ספציפי כדי לווסת פלסטיות סינפטית, ובכך לשפר את התפקוד הקוגניטיבי של AD, אשר יספק רעיונות חדשים לשימוש ב-GCs במניעה וטיפול בAD.

הפניות

[1] Soria Lopez JA, González HM, Léger GC. אלצהיימר

מחלה［M］/ /Handbook of Clinical Neurology. אמסטרדם: Elsevier, 2019: 231-255.

[2] Lašaitè L, Cˇeponis J, Preikša RT, et al. השפעות של שניים -

שנה טיפול חלופי בטסטוסטרון על קוגניציה, רגשות ואיכות חיים בגברים צעירים ובגיל העמידה. Andrologia, 2017, 49(3): e12633.

[3] Jia JX, Yan XS, Song W, et al. מנגנון ההגנה העומד בבסיס פעולות פנילתנואידים גליקוזידים (PHG) על פלסטיות סינפטית במודל של מחלת אלצהיימר חולדה המושרה על ידי בטא עמילואיד 1 - 42［J］． J Toxicol EnvironHealth A, 2018, 81(21): 1098-1107．

[4] Liu Xinlang, Zhou Lili, Yang Zhanjun וכו'. השפעות של כלל גליקוזידים Cistanche deserticola על יכולת למידה וזיכרון ופלסטיות סינפטית של עכברי SAMP8［J］. סינית כתב עת לרפואה סינית מסורתית, 2022, 40(1): 110-115, 276-277.

[5] Song Wei, Bai Yumeng, Li Xiaoyu וכו'. השפעות של טסטוסטרון על ביטוי סינפטופיסין בהיפוקמפוס של חולדות מסורסים בשילוב עם -עמילואיד 1-42 אוליגומרים［J］. Journal of Anatomy, 2019, 42(6): 547-550.

[6] Chen L, Huang ZL, Du YH, et al. קפסאיצין מחלישעמילואיד- -מושרה אובדן סינפסה והפרעות קוגניטיביות בעכברים［J］． J Alzheimers Dis, 2017, 59(2): 683–694.

[7] Kische H, Gross S, Wallaschofski H, et al. עמותותשל אנדרוגנים עם תסמיני דיכאון ומצב קוגניטיבי באוכלוסייה הכללית［J］． PLoS One, 2017, 12(5): e0177272.

[8] Wang Lu, Bai Yumeng, Li Xiaoyu וכו'. השפעות של כלל גליקוזידים של Cistanche deserticola על למידה, תפקוד קוגניטיבי ולחץ חמצוני בחולדות מודל מחלת אלצהיימר［J］. Journal of Anatomy, 2020, 43(3): 194-199, 275．

[9] Nguyen VT, Hill B, Sims N, et al. גורם נוירוטרופי שמקורו במוח rs6265 (Val66Met) פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד כמשנה אב של הפתופיזיולוגיה האנושית［J］． Neural Ｒgen Ｒs, 2023, 18(1): 102-106．

[10] דודן MA. סחר בסינפטופיסין תלוי בסינפטוברבין -2 בקדם-סינפסה - מנגנון ותפקוד［J］． J Neurochem, 2021, 159(1): 78-89.

[11] Liang HZ, Wang HQ, Wang SS, et al. הדמיה תלת מימדית של PSD-95 במוח העכבר בשיטת CUBIC המתקדמת［J］． Mol Brain, 2018, 11(1): 50．