השפעות של תרופות צמחיות סיניות על חילוף חומרים אנרגטי במחלות לב איסכמיות-Ⅱ

מילוי והפעלת דם

Panax Notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FH Chen, הידוע כ-San qi, San chi ו/או Tian qi בסין, הוא צמח TCM ממלא דם ופותר קיפאון בשימוש נרחב בטיפול במחלות לב וכלי דם. Panax Notoginseng יכול להפחית את גודל MI ורמות CK במודלים של חולדות של איסכמיה בשריר הלב (Han et al., 2013). ישנם שלושה ספונינים עיקריים של Panax Notoginseng, כולל Rg1, Rb1 ו-Notoginsenoside R1 (R1). R1 הוא המרכיב היעיל העיקרי של Panax notoginseng והוא מפעיל השפעות מגוונות על הלב על ידי מניעת חוסר ויסות של חילוף החומרים האנרגטי. המנגנון המווסתני הקשור לחילוף החומרים באנרגיה של R1 עשוי להיות מתווך באמצעות עיכוב הפעילות של ROCK, והעלאת ביטוי ATP5D ותכולת ATP בפגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי איסכמיה/פרפוזיה (He et al., 2014).

NATURAL CISTANCHE TUBULOSA לטיפול ב-IHD PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Salvia Miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (נקרא גם Danshen), עוד צמח ממלא דם ופתרון קיפאון TCM, הראה הבטחה טיפולית למחלות לב וכלי דם מרובות. חומצה Salvianic A (Danshensu) היא אחת התרכובות העיקריות מסיסות במים שמקורן ב- Salvia miltiorrhiza ודווחה כמקלה על פציעת I/R לבבית על ידי עיכוב פתיחה וביטוי של mPTP של תת-יחידת ה-ATP synthase c (Gao et al., 2017 ). 3, 4-חומצת חלב Dihydroxylphenyl (DLA) היא שם נוסף לחומצה Salvianic A, אשר הוכח כמפחיתה את גודל האוטם ומשפרת את הנשימה האירובית המיטוכונדריאלית בפגיעה ב-I/R שריר הלב. NADH dehydrogenase 1 alpha subcomplex 10 (NDUFA10) שייך לאחת מיחידות המשנה של מיטוכונדריה קומפלקס I. DLA עשוי לווסת את הנשימה המיטוכונדריאלית באמצעות שיפור הביטוי NDUFA10 ו-SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), דאצטילאז נוסף+-תלוי ב-NAD בנוסף ל-SIRT1, מווסת את קומפלקס succinate dehydrogenase, תת-יחידה A, וריאנט פלבופרוטאינים (SDHA). הזרקת חומצה סלויאנית מלאה (TSI) היא תכשיר של תרכובת פעילה המופקת מ- Salvia miltiorrhiza Bunge. ל-TSI היו השפעות מגוונות על הלב על ידי ויסות שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית בפגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי איסכמיה/פרפוזיה. TSI הפחית את גודל האוטם והגביר את ביטוי החלבון NDUFA10 ו-SDHA באמצעות הפעלה של SIRT1 ו-SIRT3 (Huang et al., 2019). Tanshinone IIA (TIIA), מונומר נוסף שבודד מ- Salvia miltiorrhiza, דווח כמגן על תפקוד הלב מפני פגיעות MI ו-I/R. Jin and Li (2013) מצאו כי TIIA הגן על תפקוד המיטוכונדריאלי בפגיעות תאי H9c2 הנגרמות על ידי היפוקסיה, אשר עשויה להיות כרוכה בוויסות של יצירת ROS המיטוכונדריאלי, תכולת ATP ורמות תחמוצת החנקן התוך תאית (NO) (Jin and Li, 2013). עם זאת, המנגנון של TIIA טרם נחשף.

קרתמוס טינקטוריוס ל

Carthamus tinctorius L (CTL) נמצא בשימוש נרחב במדינות אסיה, והוא מפעיל יכולת משמעותית של נוגד קרישה, הגברת זרימת הדם הכלילי וטיפול במחלות לב וכלי דם איסכמיות (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflor Yellow A (HSYA) הוא מרכיב מייצג עיקרי של Carthamus tinctorius L. HSYA הפחית משמעותית את רמות CK-MB ו-LDH בדם, הצטברות ROS מיטוכונדריאלית, ואובדן MMP בפגיעה איסכמית בשריר הלב. במבחנה, HSYA הגביר באופן ניכר את ביטוי החלבון PGC-1a ו-Nrf2 בתאי H9c2 הנתונים לפציעת OGD (Chen et al., 2016). HKII, הממוקם על קרום המיטוכונדריאלי החיצוני, מווסת את תפקוד המיטוכונדריאלי הלב ואת חילוף החומרים של הגלוקוז התאי (רוברטס ומיאמוטו, 2015). Min and Wei (2017) צללו עמוק יותר לתוך מנגנון הגנת הלב של HSYA בפציעה של איסכמיה-פרפוזיה בשריר הלב. הם מצאו כי HSYA הפעילה השפעות הגנה על הלב על ידי שחזור חילוף החומרים של האנרגיה המיטוכונדריאלית. מנגנון זה של HSYA עשוי להיות מתווך באמצעות Akt/HKII ללא תלות במסלול האות ERK/GSK-b. יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך ש-HSYA משפרת ביעילות פגיעה בשריר הלב במודלים פרה-קליניים של איסכמיה בשריר הלב.

Boswellia Serrata Roxb. Boswellia Serrata Roxb.

(BSR) נחשב לאחד הצמחים המקדמים העיקריים של זרימת הדם להקלה על כאבים TCM. השילוב של Carthamus tinctorius L ו- Boswellia serrata Roxb. נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלת לב איסכמית (Chen et al., 2016). Acetyl-11-keto-b-boswellic acid (AKBA) מוכרת כמרכיב העיקרי של Boswellia serrata Roxb., בעל פעולות הגנה על הלב דומות כמו Hydroxysafflor Yellow A בתאי H9c2 הנתונים לפציעת OGD. AKBA שיפר ביעילות את רמות הפוטנציאל של הממברנה המיטוכונדריאלית והגדיל את ביטוי החלבון PGC-1a ו-Nrf2, מה שמרמז על כך שניתן לייחס את התפקיד המועיל של AKBA בפציעה איסכמית בשריר הלב הנגרמת על ידי OGD לשיפור הביוגנזה המיטוכונדריאלית (Chen et al. , 2016).

יאנג ממריץ ומחדש

Cistanche Deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, הידוע גם בשםהרבה סיסטאנצ'ה(HC), הוא עשב טוניק סיני "ממריץ יאנג".תמצית Herba Cistancheמגן מפני פגיעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת של שריר הלב על ידי שיפור יצירת ATP המיטוכונדריאלי. גלוטתיון (GSH) הוא קו ההגנה הראשון מפני נזקי חמצון. תמצית Herba Cistanche עשויה לשפר את הנשימה המיטוכונדריאלית על ידי הגדלת רמות GSH המיטוכונדריאלי, הפחתת גלוטתיון חמצון במיטוכונדריאלי (GSSG), שיפור MMP והפחתת רמות Ca2+ במיטוכונדריה (Siu ו-Ko, 2010). מחקר אחר דיווח על ההשפעה המגנה על הלב של שבריר הרבה ציסטאנצ'ס (HCF1) במבחנה ובאינבו. במבחנה, HCF1 ב-30 ng/mL שיפר משמעותית את יכולת ייצור ה-ATP של המיטוכונדריה (ATP-GC), ייצור ROS המיטוכונדריאלי והנשימה המיטוכונדריאלית. In vivo, HCF1 שיפר באופן משמעותי את מצב GSH המיטוכונדריאלי ותכולת ATP-GC משופרת בחולדות נקבות בוגרות I/R. באופן מפתיע, הם מצאו כי מינון נמוך של HCF1 הפחית משמעותית את רמות ה-ATP של הרקמה בחולדות שאינן I/R, בעוד שהדלדול של רמות ה-ATP של הרקמות על ידי HCF-1 הופחת בחולדות I/R. תופעה זו בחולדות שאינן I/R עשויה להיות קשורה לניתוק מיטוכונדריאלי מתמשך המושרה על ידי HCF, בעוד שבחולדות I/R היא עשויה להיות קשורה לעלייה ב-ATP-GC על ידי HCF-1 (Wong and Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), כתרכובת הידרופוביה של HCF1, הפחית את רמות ה-LDH והגביר את מחזור חיזור הגלוטתיון התאי בחולדות I/R נקבות שריר הלב. עם זאת, ל-BS לא היו השפעות משמעותיות על ATP-GC המיטוכונדריאלי בשריר הלב של זכר או נקבה של חולדה (Wong et al., 2014). לכן, ההשפעות של ATP-GC המיטוכונדריאלי בתמצית Cistanche deserticola Maעשוי להיות תלוי בתרכובות אחרות, אשר יש צורך ללמוד עוד יותר.

Cynomorium Coccineum Subsp. Songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. solarium (Rupr.) J. Léonard (נקרא גם Cynomorii herba) (CCS), עוד עשב טוניק סיני "ממריץ יאנג", נמצא כמשפר את המיטוכונדריאלי ATP-GC בתאי H9c2. Chen and Ko (2013) בודדו חלק ביולוגי (HCY2) וחומצה אורסולית (UA) מ-cynomorii herba. הם הוכיחו כי HCY2 ו-UA יכולים להגן על איסכמיה/חמצן מחדש של שריר הלב בחולדות זכרים ונקבות. HCY2 ו-UA עשויים להגן על תפקוד המיטוכונדריאלי על ידי הפחתת רמות LDH, שיפור רמות ATP של רקמת הלב ורמות ATP-GC של המיטוכונדריה, והגברת הוויסות של יחס המיטוכונדריאלי GSH/GSSG ופעילות הגלוטתיון רדוקטאז (GR).

Natural CISTANCHE TUBULOSA תרופות צמחיות סיניות למחלות לב PHGS75% ECH 30% ACT 12%

תרכובות מיצויות אחרות של תרופות צמחיות סיניות

ברברין

ברברין, אלקלואיד איזוקינולין שבודד מ-Coptis chinensis Franch., נמצא בשימוש נרחב בטיפול בשלשולים במדינות אסיה. וואנג וחב'. (2015b) דיווחו כי ברברין (200 מ"ג/ק"ג/יום) הפעיל השפעות הגנה על הלב על ידי הפחתה של אפופטוזיס שריר הלב ושיפור תפקוד לקוי של המיטוכונדריה באיסכמיה/פרפוזיה של שריר הלב. עם זאת, המנגנון המטבולי של ברברין נותר לא ברור. טיפול בברברין (100 מ"ג/ק"ג/יום, ig) שיפר את תפקוד הלב והקטין את גודל האוטם. ל-Berberine עשויה להיות השפעות מגן על הלב על ידי ויסות זרחון AMPK בפציעה של שריר הלב של איסכמיה-רפרפוזיה. מעניין לציין כי ברברין הוריד את ביטוי ה-p-AMPK והפחית את יחס ה-ADP/ATP וה-AMP/ATP באזורי פרי-אוטם. לעומת זאת, ברברין הגביר את ביטוי ה-p-AMPK והעלה את יחס ADP/ATP ו-AMP/ATP באזורים שאינם איסכמיה. עם זאת, תופעה זו טרם נחשפה (Chang et al., 2012).

טרפן גליקוזידים גולמיים

טרפן גליקוזידים גולמיים (CS-TG), כמרכיבים הפעילים העיקריים ב- Paeonia lactiflora Pall., כוללים פאוניפלורין, אלביפלורין ואנזואילפאוניפלורין. הוכח כי טרפן גליקוזידים גולמיים מחלישים היפרטרופיה לבבית, מעכבים אפופטוזיס של קרדיומיוציטים ומעודדים את זרימת הדם (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) ערכו את מודל איסכמיה שריר הלב בחולדות שניזונו עם 300 מ"ג/ק"ג/יום CS-TG. CS-TG הפחית משמעותית את רמות CK ו-LDH בסרום ושיפר את חילוף החומרים האנרגטי. חולדות שטופלו ב-CS-TG שיפרו את חילוף החומרים באנרגיה בפציעה איסכמית בשריר הלב המושרה על ידי ISO, אשר עשויה להיות קשורה להגדלת תכולת ה-ATP והגליקוגן, הגנה על מבנה האולטרה המיטוכונדריה והפחתת ביטוי p-AMPK (Ke et al., 2017). לעומת זאת, מחקרים רבים הצביעו על כך שהפעלת זרחן AMPK מקדמת חילוף חומרים אנרגטי על ידי ויסות חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi and Young, 2015). הפעלת AMPK מקדמת גם ביקוע מיטוכונדריאלי באמצעות זרחון MFF ​​(Garcia and Shaw, 2017). חוסר העקביות בין ה-upregulation וה-down-regulation של זרחן AMPK במהלך איסכמיה עשויה להיות תלויה בסוג התא, מודל איסכמי שריר הלב, הגדרה פתופיזיולוגית ומשך איסכמי. חוץ מזה, עיכוב של AMPK עשוי להיות כרוך במנגנונים אחרים כגון חמצת שריר הלב ואפופטוזיס.

תמצית גינקו בילובה ל

תמצית Ginkgo biloba L. (GBE) היא אחד מצמחי המרפא הנפוצים ביותר ומציגה פעילויות פרמקולוגיות מרובות. GBE נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלות לב וכלי דם.

מחקר של Wang et al. (2016b) דיווחו שטיפול מקדים ב-GBE (200 מ"ג/ק"ג/יום) יכול לשחזר באופן משמעותי את רמות חומצות השומן, הגליצרידים וחומצות האמינו, ובכך להפעיל השפעות הגנה על הלב באיסכמיה בשריר הלב הנגרמת על ידי ISO בחולדות. מחקר אחר מצא שטיפול ב-GBE ניתק זרחון חמצוני במיטוכונדריאלי והפחית את הרדיקלים החופשיים המיטוכונדריאליים בלבבות של חולדה איסכמית למשך 10 ו-18 ימים (Bernatoniene et al., 2011).

לוטאולין

לוטאולין היא תרכובת פוליפנולית המופקת מירקות, פירות ועשבי מרפא. In vivo, Hu et al. (2016) דיווח כי לוטאולין יכול לשפר תפקוד לקוי של הלב בעכברים מסוג פרא לאחר אוטם שריר הלב. בינתיים, טיפול לוטאולין הוכח כמשפר את רמות ה-MMP, תכולת ה-ATP, פעילות ציטראט סינתאז (CS) ואת הפעילויות של קומפלקסים IV שנגרמו על ידי היפוקסיה ב-Cardiomyocytes ventricular cardiomyocytes של עכברים יילודים. ההשפעות הלבביות של לוטאולין הקשורות לשיפור בביוגנזה של המיטוכונדריה עשויות להתבצע באמצעות עיכוב של ביטוי סטרילי של יונקים 20-כמו קינאז 1 (Mst1).

קוורצטין

קוורצטין, פלבון המשמש כתוסף מזון, מפעיל השפעות נוגדות חמצון חזקות. Punithavathi ו-Prince (2010) הדגימו כי קוורצטין הפחית את גודל אוטם שריר הלב ומנע חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בחולדות עם אוטם שריר הלב שטופלו באיזופרוטרנול. מחקר אחר מצא גם שטיפול מקדים בקוורצטין (10 מ"ג/ק"ג) עורר השפעות מגנות לב, כולל שיפור הצטברות שומנים ושינוי רמות הליפופרוטאין והאנזימים המעורבים במטבוליזם של שומנים בחולדות עם אוטם שריר הלב שטופלו באיזופרוטרנול (Prince and Sathya, 2010). עם זאת, מנגנון ההגנה עדיין לא ברור.

רזברטרול

רזברטרול הוא פוליפנול טבעי ממזונות רבים על בסיס צמחי, כולל אוכמניות, ענבים וחמוציות. מחקרים מרובים דיווחו כי רזברטרול מפעיל השפעות הגנה על הלב (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). קנאמורי וחב'. (2013) חקרו את ההשפעות של רזברטרול בעכברי אוטם שריר הלב ומצאו כי רזברטרול יכול לשפר את מצב האנרגיה של שריר הלב על ידי הגברת תכולת ה-ATP והגברת הפעלת p-AMPK. יתר על כן, Fourny et al. (2019) התמקדה גם בהשפעות הלבביות של רזברטרול נגד פציעת I/R, הקשורה לשיפור תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. הם מצאו כי המנגנון הבסיסי עשוי להיות קשור לביטוי מוגבר של pAKT, eNOS ו-SIRT1, וכתוצאה מכך מטבוליזם אנרגיה משופר.

טטנדרין

Tetrandrine (TTD), אלקלואיד ביס בנזיליסוקווינולין שבודד מ-Stephania tetrandra S. Moore, הוכח השפעות מגן על הלב על פיברוזיס שריר הלב ואוטם שריר הלב (Teng et al., 2015). In vivo, טיפול מקדים בטטרנדרין (50 מ"ג/ק"ג) שיפר משמעותית את תפקוד הלב, הפחית את גודל האוטם והפחית את רמות ה-LDH בדם באיסכמיה בשריר הלב ובפגיעה חוזרת. בקרדיומיוציטים של חולדות יילודים, טיפול בטטרנדרין (10 mM) הפחית באופן משמעותי את הצטברות ROS המיטוכונדריאלי, ייצב את ה-MMP, החליש את שחרור הציטוכרום c של המיטוכונדריה, והגבר את ביטוי החלבון p-AKT ו-p-GSK-3b. תופעה זו עשויה להיות קשורה לתפקוד המיטוכונדריאלי (Yang et al., 2017b).

השפעות מטבוליות של נוסחאות צמחי מרפא סיניות והמנגנונים הנלווים

בנוסף לצמחי מרפא ולרכיבים הביו-אקטיביים העיקריים שתוארו לעיל, אנו מסכמים גם את ההשפעות המטבוליות והמנגנונים הקשורים לפורמולות של צמחי מרפא סיניים ב-IHD. פורמולות צמחי מרפא סיניות (כולל מרתחים, תרופות פטנט סיניות וזריקות), המתייחסות לשילוב של צמחי מרפא ספציפיים המבוססים על תיאוריית ה-TCM, נמצאות בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית הסינית. עם זאת, מחקר הפורמולות התמודד עם מכשולים ואתגרים רבים בגלל המורכבות הקשורה לתכונות הפרמקולוגיות של ריבוי עשבים, רב רכיבים ורב מטרות. בשנים האחרונות החלו חוקרים להתייחס למורכבות הביולוגיה בנוסחאות מנקודת מבט מערכתית תוך שימוש במדע מודרני וטכנולוגיות מתקדמות כגון בקרת איכות, מטאבונומיה וביולוגיה מולקולרית. הטכנולוגיות החדשות חשובות להבטחת סטנדרטיזציה ותיעוש של CHMs וזיהוי הטיפול האופטימלי במחלות לב וכלי דם.

מרתחים

Buyang Huanwu מרתח

Buyang Huanwu Decoction (BYHWD), נוסחת TCM קלאסית של שיטת מילוי צ'י וסילוק קיפאון, מכילה Astragalus mongholicus Bunge, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae ו-Cartham Persicae. L. BYHWD עשוי להקל על פציעת MI באמצעות ויסות חילוף חומרים אנרגטי בחולדות עם מחלת לב כלילית (Wang et al., 2011). עם זאת, המנגנון המטבולי של BYHWD טרם נחשף.

שנגמאי סאן

Shengmai San (SMS), מרשם TCM ידוע הכולל Panax ginsengC.A.Mey, Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker Gawl ו- Schisandra chinensis (Turcz.) Baill נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלות עורקים כליליים, אנגינה פקטוריס ו HF בפרקטיקה קלינית. תמצית מי SMS שיפרה משמעותית את תפקוד הלב, והגדילה את פעילות ATPase במהלך 3 שבועות במודל עכברי אי ספיקת לב המושרה על ידי MI. במבחנה, SMS (400 מיקרוגרם/מ"ל) יכול לשפר את תפקוד המיטוכונדריה על ידי הגברת רמות MMP ו-ATP. חוץ מזה, SMS עיכב זרחון של Drp1 ב-Ser 616 והגברת זרחון של Drp1 ב-Ser 637 בפגיעה קרדיומיוציטים הנגרמת על ידי OGD (Yang et al., 2017d). ל- Drp1 שני אתרי זרחון עיקריים. זרחון של Drp1 ב-Ser616 מוביל לביקוע מיטוכונדריאלי, בעוד שזרחון Drp1 ב-Ser637 מעכב ביקוע מיטוכונדריאלי וגורם לאיחוי והתארכות מיטוכונדריה (Willems et al., 2015). תוצאות אלו מצביעות על כך שמנגנון ה-SMS עשוי להיות קשור לעיכוב ביקוע מיטוכונדריאלי דרך מסלולי איתות Drp1.

גרגיר קישן

גרגיר Qishen (QSG) מורכב מ-6 צמחי מרפא סיניים, שיושמו לטיפול במחלות לב וכלי דם במשך שנים רבות במרפאות (Wang et al., 2017). QSG עוררה השפעות מגוונות על הלב על ידי ויסות חילוף החומרים של שומנים וגלוקוז במודל החולדות MI. 28 ימים לאחר MI, QSG שיפר את תפקודי הלב והחליש את שיפוץ הלב. מצד אחד, QSG יכול לווסת את שעתוק חילוף החומרים של חומצות שומן דרך מסלול PPARa-RXRs. מצד שני, QSG יכול לווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז על ידי עיכוב ניתוק הגליקוליזה מחמצון הגלוקוז. יתרה מכך, QSG גם הקל על TAC והגנה על תפקוד מיטוכונדריאלי בחולדות HF (Gao et al., 2020).

מרתח Yiqihuoxue

Yiqihuoxue Decoction (YQHX) תוכנן על בסיס נוסחת Danggui Buxue Decoction (DBD) TCM, שהיא טיפול מוכר ל-IHD עם מחסור בצ'י ותסמונת קיפאון בדם. לי וחב'. (2018a) דיווח כי מתן 28-יום של YQHX, פורמולה המכילה Astragalus membranaceus, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. ו-Panax notoginseng, יכול לשפר באופן משמעותי את תפקוד הלב ותפקוד המיטוכונדריה בחולדות איסכמיות שריר הלב עם ניתוח LAD. טיפול ב-YQHX הגביר משמעותית את ה-PGC-1בביטוי שיפר את המבנה האולטרה-מיטוכונדריאלי והגדיל את תוכן ה-ATP המיטוכונדריאלי. במבחנה, YQHX הפחית במידה רבה את רמות ה-LDH וה-ROS, החזיר את המורפולוגיה המיטוכונדריאלית והעלה את ה-MMP. בינתיים, YQHX הגביר את ביטוי החלבון PGC-1a ו-NRF-1 באמצעות הפעלה של זרחון p-AMPK המושרה על ידי פגיעה בתאי H9c2 הנגרמת על ידי איסכמיה/היפוקסיה. ביניהם, AMPK, PGC- 1a, NRF-1 ו-Tfam כולם מוגברים, מה שאומר שההשפעות המגוונות על הלב של YQHX עשויות להיות קשורות לשיפור תפקוד לקוי של המיטוכונדריה.

מרתח Gualou Xiebai

Gualou Xiebai Decoction (GLXB), מרשם TCM קלאסי, נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלות לב. GLXB מורכב מ Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge ויין, הוצע בשנים 200-205 לספירה על ידי הרופא המפורסם ז'אנג ז'ונג-ג'ינג. חולדות שטופלו ב-GLXB הראו ירידה משמעותית בגודל אוטם שריר הלב, כמו גם שיפור בתפקוד הלב ובמבנה שריר הלב בעקבות פגיעת I/R שריר הלב, שהושגה ככל הנראה באמצעות אפנון של חילוף החומרים האנרגטי באמצעות עיכוב מסלול האיתות RhoA/ROCK ( Yan et al., 2018).

TUBULOSA CISTANCHE NATURAL FOR MODULATING ENERGY METABOLISM PHGS75% ECH 30% ACT 12%

תרופות פטנט סיני

קפסולת QishenYiqi

קפסולת Qishen Yiqi (QSYQ), פורמולה בשימוש קליני המורכבת מתמציות מ- Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng ו- Dalbergia odorifera, אושרה לשימוש קליני בסין ונמצאת בשימוש נרחב לטיפול במחלות לב וכלי דם כגון IHD, אנגינה pectoris, ו-HF איסכמי (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). מחקרים פרמקולוגיים אחרונים הראו ש-QSYQ יכול לווסת את חילוף החומרים באנרגיה ולשפר את תפקוד הלב בחולדות איסכמיות עם קשירת עורקים כליליים של LAD (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). ג'אנג ואחרים. (2018d) זיהה 24 מרכיבים כימיים ב-QSYQ באמצעות UPLC-Q-TOP/MS במצב שלילי וחיובי. טיפול QSYQ יכול להקל על תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולהגן על מספר הגרעינים ומסת המיטוכונדריה מפני פציעה הנגרמת היפוקסיה/איסכמיה, אולם המנגנון המטבולי טרם נחשף. באופן דומה, הוכח ש-QSYQ מווסת את חילוף החומרים באנרגיה במודל של חולדה של פציעת I/R לבבית (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

קפסולת Qiliqiangxin

קפסולת Qiliqiangxin (QLQX) היא תרופה סינית {{0}}בשימוש נרחב לטיפול באוטם שריר הלב ואפילו אי ספיקת לב בתרגול קליני. בעכברים שעברו ניתוח שחלות, טיפול ב-QLQX (0.5 גרם/ק"ג) החליש משמעותית את שיפוץ הלב והקל על חילוף החומרים האנרגטי לאחר אוטם שריר הלב על ידי הגברת הביטוי של גנים הקשורים לחילוף החומרים השומנים והפעלה של PPARg (Shen et al., 2 017). בתאי אנדותל מיקרו-וסקולריים ראשוניים של חולדה (CMECs) נתונים להיפוקסיה, נמצא כי QLQX משפר את ניצול הגלוקוז ומגן על CMECs מפני פגיעה הנגרמת על ידי היפוקסיה על ידי קידום הגורם 1-אלפא (HIF-1a) הנגרם להיפוקסיה. גליקוליזה תלויה (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) ערכו את ניתוח אוטם שריר הלב בחולדות SD זכריות שניזונו עם (0.25, 0.5 ו-1.0 גרם/ק"ג/יום) QLQX. 4 שבועות לאחר אוטם שריר הלב, טיפול ב-QLQX הגן על תפקוד הלב, שיפר את האפופטוזיס התלוי במיטוכונדריה והגבר את הביטוי של p-AKT ו-pGSK3b. בנוסף, QLQX מווסת גם ביקוע מיטוכונדריאלי, הפחתת פתיחת mPTP והעלתה את רמות ה-MMP בפגיעות קרדיומיוציטים הנגרמות על ידי מתח חמצוני. יחד, ממצאים אלה מצביעים על כך ש-QLQX עשוי לווסת את חילוף החומרים באנרגיה על ידי הגברת חילוף החומרים של שומנים, שיפור ניצול הגלוקוז וויסות ביקוע מיטוכונדריאלי.

תרכובת דנשן כדור נוטף

גלולת נוטפת תרכובת דנשן (CDDP) מורכבת מ- Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng ו- Borneolum, אשר נמצא בשימוש נרחב עבורטיפול במחלות לב איסכמיות.Guo et al. (2016) יצרו מודל חולדה של איסכמיה חריפה של שריר הלב הנגרמת על ידי איזופרוטרנול ומצא שטיפול מקדים ב-CDDP יכול להגביר את ייצור ATP ולווסת דפוסים מטבולומיים בשריר לב איסכמי של חולדה על ידי קידום שינוי מטבולי לעבר מטבוליזם של חומצות שומן.

DanQi גלולת

גלולת DanQi (DQP) מורכבת משני צמחי מרפא, כלומר, Salvia Miltiorrhiza ו- Panax Notoginseng. הפורמולה מופיעה בפרמקופאה הסינית משנת 2010 ונמצאת בשימוש נרחב לטיפול קליני ב-IHD. מחקרים תרופתיים אחרונים הראו שטיפול ב-DQP יכול לשפר משמעותית את תפקוד הלב ולווסת את חילוף החומרים של שומנים במודלים של חולדות של MI (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), כמו גם לקדם עלייה משמעותית בביטוי של CPT-1A, CD36 ו-PPARa. ביניהם, ביטויי CPT-1A, CD36 ו-PPARa מוגברים כולם, מה שאומר שהמנגנון המטבולי של DQP עשוי להיות קשור למטבוליזם של שומנים. ג'אנג ואחרים. (2018c) ביצעה HF לאחר מודלים של חולדות MI ומודלים של פגיעה בתאי H9c2 הנגרמת על ידי מניעת חמצן-גלוקוז (OGD/R). הם מצאו כי ל-DQP היו פעולות דומות כמו מפעיל PPARg סלקטיבי (Rosiglitazone), שהציל את תפקוד הלב, ומווסת גורמי מפתח במטבוליזם של שומנים וגלוקוז במודל של חולדה HF המושרה על ידי MI דרך מסלול PPARg. כדי לוודא יותר את המנגנון המטבולי של DQP על PPARg, תאי H9c2 טופלו עם/בלי מעכב PPARg (T0070907) ו-DQP. הם מצאו כי ניתן לעכב את העלייה בתכולת ATP וביטוי PPARg של DQP על ידי T0070907 בפגיעה בתאי H9c2 הנגרמת על ידי OGD/R. חוץ מזה, DQP הוצע גם לווסת את חילוף החומרים האנרגיה בשריר הלב האיסכמי של חולדה באמצעות מסלול איתות AMPK/SIRT1-PGC-1 (Meng et al., 2019).

טאבלט Yangxinshi

טבלית Yangxinshi (YXS) מורכבת מ-13 צמחי מרפא, אשר נעשה בהם שימוש נרחב למניעה וטיפול בלחץ בחזה, אנגינה פקטוריס ומחלות לב כלילית. הוא נמצא בשימוש נרחב בחידוש צ'י, הפעלת זרימת הדם ופתרון קיפאון דם במרפאה. ג'אנג ואחרים. (2018b) מצאו 25 מטבוליטים מפרופילים מטבוליים בפציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת. המטבוליטים היו מעורבים בעיקר במטבוליזם של אנרגיה, חילוף חומרים של חומצות שומן ומטבוליזם של חומצות אמינו. עם זאת, המנגנון של YXS צריך להיחקר יותר. מחקר אחר צלל עמוק יותר לתוך מנגנון ההגנה על הלב של YXS. טיפול YXS הפחית באופן משמעותי את גודל האוטם, הגן על תפקוד הלב ושיפר חילוף חומרים אנרגטי בחולדות עם אי ספיקת לב איסכמית כרונית. YXS שיפר את חילוף החומרים באנרגיה באמצעות הגדלת ביטוי p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 ו-HIF-1 (Wu et al., 2020b).

זריקות

הזרקת שנגמאי

זריקת Shengmai (SMI) אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות של סין (CFDA) בשנת 1995 ונמצאת בשימוש נרחב למניעה וטיפול במחלות לב כליליות ו-HF כרונית. SMI מורכב משני צמחי מרפא, כולל Panax ג'ינסנג CAMey. ו- Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. וואנג וחב'. (2018b) יישם גישה פרוטאומית מבוססת iTRAQ כדי לזהות חלבונים בעלי ביטוי דיפרנציאלי של SMI ומצא שתפקודם קשור לזרחון חמצוני מיטוכונדריאלי. SMI העלה משמעותית את ביטוי החלבון ATP5D, NDUFB10 ו-TNNC1 בחולדות עם פגיעה איסכמית בשריר הלב. במבחנה, SMI הגדיל את תכולת ה-ATP וה-MMP והיו לו השפעות חיוביות על הנשימה המיטוכונדריאלית הנגרמת על ידי היפוקסיה. ניסוי נוסף זיהה את ההשפעות המטבוליות של SMI נגד פגיעה באיסכמיה-פרפוזיה חוזרת. SMI הפחית את מסת המיטוכונדריה, הגביר את ה-MMP ועיכבה את פתיחת ה-mPTP. טיפול ב-SMI הגביר את ביטוי ה-mRNA של MFN1, MFN2 ו-OPA, והפחית את ביטוי mRNA של Drp ו-Fis. תוצאות אלו אומרות שהאפקט המגן על הלב של SMI עשוי להיות קשור לדינמיקה של המיטוכונדריה (Yu et al., 2019).

הזרקת Xuesaitong

הזרקת Xuesaitong (XST) מורכבת בעיקר מספונינים של Panax Notoginseng, אשר נעשה בהם שימוש נרחב למניעה וטיפול במחלות כלי דם קרדיו-מוחיות. טיפול XST הגביר את פעילות ה-PDH, אנזים מפתח שהמיר פירובט לאצטיל CoA במיטוכונדריה וקשור למחזור ה-TCA, כמו גם הגברת Na+ -K+ -ATPase ו-Ca2+-Mg{ {4}}ATPase ורמות גבוהות של ATP תוך תאי ואצטיל-CoA במצב של היפוקסיה/חמצן מחדש. XST שיפר משמעותית את ביטוי החלבון של פירובאט דהידרוגנאז E1 (PDHA1) ו-ATP synthase 5A (ATP5A) בתאי H9c2 עם פגיעה בהיפוקסיה/חמצן מחדש. חלבונים אלו קשורים בעיקר למטבוליזם של אנרגיית הלב (Zhao et al., 2017).

הזרקת אבקת YiQiFuMai

הזרקת אבקת YiQiFuMai (YQFM) תוכננה על בסיס מרשם TCMs הידוע Shengmaisan, אשר מיושם באופן נרחב לטיפול באנגינה פקטוריס, מחלת לב כלילית ואי ספיקת לב כרונית. YQFM מורכב משלושה עשבי תיבול, כולל Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl, ו-Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM החליש באופן משמעותי אי ספיקת לב הנגרמת על ידי קשירת עורקים כליליים על ידי שיפור תפקוד הלב והחלשת הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי בעכברים. בנוסף, YQFM עיכב באופן משמעותי את הזרחון של Drp1 ב-Ser616 והגביר את ביטוי Mfn2 בעכברי HF ופציעת NRVM הנגרמת על ידי OGD (Zhang et al., 2019). זה מצביע על כך ש-YQFM עשוי לשפר את חילוף החומרים באנרגיה על ידי ויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה. במחקר אחר שתואר באיסכמיה/פגיעה בשריר הלב, YQFM עשוי לווסת את חילוף החומרים האנרגיה באמצעות הפעלת זרחן AMPK (Li et al., 2016a).

מסקנות ונקודות מבט

בעשור האחרון, תשומת לב גוברת התמקדה באפנון של חילוף החומרים של אנרגיית הלב כטיפול לטיפול במחלות לב וכלי דם (Neubauer, 2007). אפנון חילוף החומרים של אנרגיית הלב, תהליך מורכב הכולל ניצול מצע, זרחן חמצוני מיטוכונדריאלי והעברת וניצול ATP, ממלא תפקיד פתופיזיולוגי מרכזי הן בהתקדמות מחלת הלב והן בטיפול בה (איור 1). לרשת המטבולית הלבבית מורכבות וגמישות גבוהה בניצול מצע האנרגיה במהלך מצבים היפוקסיים/איסכמיים. בשלבים המוקדמים של שיפוץ הלב, שינויים בבחירת מצע שריר הלב נחשבים בחלקם כמנגנון מפצה ומגן שעלול לעכב נזק בלתי הפיך ללב. לעומת זאת, בשלבים מתקדמים, איסכמיה/היפוקסיה מתמשכת ורפרפוזיה שלאחר מכן עלולים להוביל לירידה בחמצון חומצות השומן ולעלייה בחמצון הגלוקוז, מה שתורם עוד יותר לליפוטוקסיות, חמצת לקטית, ייצור ATP נמוך, הפרעות התכווצות והתקדמות ל-HF. . תהליך זה מצביע על כך שהקשר בין חילוף החומרים של אנרגיית הלב לבין IHD הוא דו צדדי. איזון ההשפעות הסותרות של מטבוליזם אנרגיה בנקודות זמן שונות עשוי לשפר את יעילות התרופה בטיפול ב-IHD.

לתרופות צמחיות סיניות יש פוטנציאל טיפולי רב לטיפול ב-IHD באמצעות אפנון של חילוף החומרים הלבבי. בסקירה זו, אנו מסכמים בעיקר את ההשפעות המטבוליות והמנגנונים הבסיסיים של צמחי מרפא, רכיבים ביו-אקטיביים עיקריים ופורמולות צמחי מרפא סיניות ב-IHD. מסלולי אותות מרובים ומטרות מרובות קשורים להשפעות בתיווך CHMs על חילוף החומרים באנרגיה ב-IHD (איור 3). הפרטים הם כדלקמן:

(1) המנגנונים של צמחי מרפא, MBC והפרעת חילוף החומרים האנרגטית המושרה על ידי MI עשויים לכלול בעיקר קידום ביוגנזה של המיטוכונדריה, ויסות חילוף החומרים של חומצות שומן וגלוקוז, מווסת מערכת הנשימה המיטוכונדריאלית ושמירה על איזון הדינמיקה של המיטוכונדריה.

(2) פורמולות צמחי מרפא סיניות שיכולותלווסת את חילוף החומרים באנרגיה ב-IHDמכילים בדרך כלל צמחי מרפא המשלימים צ'י ו/או מפעילי דם. יתר על כן, CHMs לחידוש צ'י ו/או מפעילי דם, במיוחד צמחי מרפא המשלימים צ'י ומרכיביהם העיקריים, ממלאים לעתים קרובות תפקיד מפתח בוויסות חילוף החומרים האנרגטי ב-IHD. זה מצביע על כך שהשפעות חידוש ה-Qi של CHMs עשויות להיות קשורות לוויסות חילוף החומרים האנרגטי, במיוחד לתפקוד המיטוכונדריאלי.

(3) חוץ מזה, צמחי מרפא לחידוש צ'י או שילוב של צמחי מרפא מרימי צ'י והפעלת דם עשויים לייצר יעילות טובה יותר במטבוליזם של אנרגיית הלב מאשר טיפול יחיד עם צמחי מרפא מפעילי דם. אם לוקחים את QSYQ כדוגמה, Cui et al. (2018) השוו את התרומה של חמישה מרכיבים עיקריים (ASIV, Rb1, Rg1, R1 ו-DLA) ב-QSYQ וב-QSYQ לפוטנציאל שלהם לווסת את חילוף החומרים האנרגטי בפציעה בשריר הלב של חולדה הנגרמת על ידי איסכמיה. הם גילו ש-QSYQ וחמשת מרכיביו יכולים לשפר את מבנה הלב. בפרט, QSYQ שיפרה משמעותית את תפקוד הלב ואפנן את חילוף החומרים האנרגטי. המנגנון של QSYQ עשוי למנוע פגיעה בשריר הלב של חולדה הנגרמת על ידי איסכמיה על ידי הגדלת תכולת ה-ATP, שיפור ביטוי cTnI ו-ATP5D ושיפור פעילות סינתאז ATP. עם זאת, לחמישה מרכיבים של QSYQ היו השפעות שונות על ויסות חילוף החומרים האנרגטי. טיפול ב-AS-IV ו-Rb1 יכול להגביר את רמות ה-ATP, ביטוי חלבון ATP5D ופעילות סינתאז ATP, בהתאמה. לעומת זאת, R1 רק שיפר משמעותית את ביטוי החלבון cTnI. ל-Rg1, R1 ו-DLA של QSYQ לא היו השפעות על ייצור ATP, ביטוי ATP5D או פעילות סינתאז ATP. נתונים אלו מצביעים על כך שחמשת המרכיבים ב-QSYQ מפעילים השפעות סינרגטיות, המעודדות ייצור ATP, ביטוי cTnI ו-ATP5D ופעילות סינתאז ATP. ביניהם, AS-IV ו-Rb1 שייכים לתרכובות של צמחי מרפא המשלימים צ'י, ואילו R1 ו-DLA שייכים לתרכובות של צמחי מרפא מפעילי דם. לכן, ההשפעה המגנה על הלב של CHMs על חילוף החומרים באנרגיה באיסכמיה שריר הלב עשויה להיות תלויה בעיקר בהשפעה הסינרגטית של שילובים של CHMs לחידוש Qi ו-Bloodactivating. יתר על כן, מחקרים עשויים לספק את הבסיס המבני להשפעה של תרכובות ביו-אקטיביות עיקריות מ-CHMs. תרכובות ביו-אקטיביות עיקריות עם פעילות מווסתת של חילוף החומרים האנרגיה שזוהו ב-CHMs, כגון AS-IV, Rb1, Rg1, Rd ו-R1, שייכים בעיקר לקבוצת תרכובות הספונין המופקות בעיקר מ- Astragalus membranaceus, Panax ginseng ו- Panax notoginseng, בהתאמה. לאלה יש את היכולת לווסת את הביוגנזה המיטוכונדריאלית ואת הנשימה המיטוכונדריאלית באמצעות מטרות ומסלולים מרובים.

נכון לעכשיו, ההשפעות והמנגנונים של CHMs על חילוף החומרים של אנרגיית הלב עדיין אינם ברורים וסותרים חלקית במחקרים ניסיוניים, אשר ניתן לייחס אותם בעיקר לתכונות הכימיות והתרופתיות המורכבות שלתרופות צמחיות סיניות. הקמה נוספת של פלטפורמת המחקרים על מרשמים מורכבים של TCM והמתכונים המפורקים שלהם חיונית כדי להבהיר את אינטראקציות התאימות של תרופות סיניות מסורתיות שונות. בינתיים, עלינו לשים לב יותר למחקר הטוקסיקולוגיה הפרה-קלינית כדי להבטיח את הבטיחות והיעילות של צמחי המרפא בשיפור חילוף החומרים באנרגיה ב-IHD. חילוף חומרים אנרגטי לבבי לאחר איסכמיה שריר הלב הוא תהליך דינמי וגמיש ביותר. מחקר נוסף צריך להשוות את השינוי בחילוף החומרים באנרגיה בתקופות שונות לאחר איסכמיה בשריר הלב. בנוסף, קיימת סדרה של תהליכים פתולוגיים מורכבים המושרים על ידי גורמים פתוגנטיים שונים ב-IHD, המלווה בתסמינים אחרים ומשולבים עם מחלות לב וכלי דם אחרות. עם זאת, מודלים נפוצים של בעלי חיים מיועדים לעתים קרובות רק להתערבות של גורם יחיד. לפיכך, עלינו לתכנן יותר מודלים משולבים כגון מודל חולדות של MI בשילוב עם סוכרת, הקרובים יותר לפרקטיקה הקלינית. בניסויים קליניים, למרות של-TCM יש היסטוריה ארוכה של יישומים קליניים בטיפול ב-IHD, עדויות איכותיות ליעילותם עדיין חסרות בדרך כלל. המחקר הקליני של הרפואה הסינית המסורתית המודרנית נותר עם בעיות מעשיות רבות, כולל הבנה לא מספקת.

TUBULOSA CISTANCHE NATURAL לשיפור תפקוד הלב PHGS75% ECH 30% ACT 12%