האפקטיביות והמנגנון של שיטת חיטוב הכליות והטחול במניעה וטיפול בדיכוי מיאלו הנגרם על ידי כימותרפיה משלימה של סרטן המעי הגס Ⅲ

2. טיפול ברפואה מערבית בדיכוי מח עצם

2.1 מניעה וטיפול בלוקופניה/נויטרופניה

לויקוציטים ונויטרופילים הם הבסיס לתפקוד ההגנה של הגוף. לכן, לויקופניה יכולה בקלות לגרום לזיהומים שונים. במקרים חמורים יותר, כמו נויטרופניה חום (FN), יש להשתמש באנטיביוטיקה, מה שמוביל לרוב לאשפוז ממושך ואףמסכן את חיי החולה. נויטרופילים נשארים בכלי הדם פחות מ-10 שעות[54] ולעתים קרובות הם הראשונים להיפגע לאחר כימותרפיה. לכן, מניעה וטיפול בלוקופניה חיוניים בכימותרפיה לגידולים.

ההרשת הלאומית המקיפה לסרטןהנחיות קליניות (NCCN)[55 ממליצות כי לפני הכימותרפיה הראשונה, יש להעריך את הסיכון ל-FN של המטופל בהתבסס על סוג המחלה,משטר כימותרפיה, סיכון המטופל ומטרת הטיפול. עבור קבוצות בסיכון גבוה, יש להשתמש ב-G-CSF למניעה. עבור קבוצות בסיכון בינוני, יש להשתמש ב-G-CSF למניעה בהתאם לסיכון המטופל. קבוצות בסיכון נמוך אינן צריכות להשתמש ב-G-CSF למניעה. יש לבצע הערכה לפני כל מחזור כימותרפיה עוקב.

G-CSF פועל בעיקר על HSCs בשלב G0, מקדם את התפשטותם והתמיינותם כדי להגדיל את מספר נויטרופילים בדם היקפיים [56,57]. השימוש ב-G-CSF יכול להפחית באופן משמעותי את הסיכון ל-FN [58-61] ואת שיעור האשפוזים הקשורים ל-FN [62]. שימוש מניעתי באנטיביוטיקה אינו מומלץ.

עשב חדש CISTANCHE עבורפונקציית הגנה

2.2 מניעה וטיפול בתרומבוציטופניה

טרומבוציטופניה הקשורה לכימותרפיהעלול גם לגרום להפחתה במינון של תרופות כימותרפיות, עיכוב בכימותרפיה, או אפילו הפסקה; בנוסף, טרומבוציטופניה עלולה להוביל לסיכונים לדימומים, שעלולים אפילו להיות מסכני חיים במקרים חמורים [63]. הסיכון לתרומבוציטופניה הנגרמת על ידי כימותרפיה קשור גם לסוג הגידול, לתרופות כימותרפיות ולמשטרים. הסכמה של מומחים בארצי [64] ממליצה להעריך את הסיכון לתרומבוציטופניה ולסיכון לדימום לפני כימותרפיה בהתבסס על מצבו של המטופל ומשטר הכימותרפיה. עבור טרומבוציטופניה חמורה, עירוי טסיות הוא אמצעי הטיפול החשוב ביותר. טיפול תרופתי יכול לכלול אינטרלוקין אנושי רקומביננטי-11 (rhIL-11) וטרומבופואטין אנושי רקומביננטי (rhTPO). מטופלים עם תגובות טובות ל-IL-11 ו/או ל-TPO יכולים לשקול שימוש באגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין. עבור מטופלים שחוו תרומבוציטופניה גבוהה או שווה לדרגה 3 במחזור הקודם של הכימותרפיה, או שחוו תרומבוציטופניה גבוהה מדרגה 2 או שווה לה וקשורים גם לגורמי סיכון גבוהים לדימום, השימוש המונע בגורמי גדילת טסיות הוא מוּמלָץ.

CISTANCHE עשב חדש לתפקוד הגנה

2.3 מניעה וטיפול באנמיה

הֵמוֹגלוֹבִּין<11 g/L, or a decrease of >2 גרם/ליטר מקו הבסיס, יכול להיחשב אנמיה [55. ישנם גורמים רבים לאנמיה הקשורה לכימותרפיה, כולל דיכוי מח עצם הנגרם על ידי כימותרפיה. איבוד דם, מחסור בברזל, מחסור באריתרופויאטין והפרעות הורמונים עלולים גם הם לגרום לאנמיה[65]. לכן, יש צורך לזהות את האנמיה מהיבטי מורפולוגיה של התא, ספירת רטיקולוציטים, נפח גופי גוף ממוצע וכו' ולנתח באופן מקיף את הדימום של החולה, המוליזה, מצב תזונתי, גורמים גנטיים, תפקוד כליות, רמות הורמונים וגורמים נוספים. הטיפול צריך להתבצע לאחר קביעת הגורם לאנמיה.

3. ההבנה של TCM בדיכוי מח עצם המושרה בכימותרפיה

אין תיעוד של "דיכוי מח עצם" בתיאוריה הקלאסית של TCM. עם זאת, היא נגרמת בעיקר על ידי הנזק של הקרביים והצ'י על ידי הרוע של רעילות התרופה. על פי הביטויים הקליניים של דיכוי מח עצם, כגון עייפות, ירידה בחסינות, חום וכו', ניתן לסווג אותו לקטגוריות של "מחסור"[66], "מחסור"[67,68] ו"מחסור בדם" "[69]. עם זאת, לרופאים מודרניים יש דעות שונות על הפתוגנזה הבסיסית והטיפול בדיכוי מח עצם על רקע כימותרפיה: Park Bingkui [70] האמין שדיכוי מח העצם מיוחס לתרופות כימותרפיות הפוגעות בטחול ובכליות או בצ'י ובדם, וכי הטיפול צריך משתמשים בעיקר במוצרים המחזקים את הטחול והכליות ומחדשים צ'י ודם; לין ליז'ו [71] סבר שיש לטפל בדיכוי מח העצם על ידי מילוי הטחול והכליה והזנת הכבד והכליה; Yang Yufei [66] האמין שדיכוי מח עצם על רקע כימותרפיה נגרם בעיקר מחולשת הצ'י של הטחול והכליות, ולכן חידוש הטחול והכליות היה המפתח לטיפול; Fu Huazhou [72] האמין שלחולי סרטן אין מספיק אנרגיה חיונית, רעילות תרופות פגעה בטחול ובקיבה, וייצור צ'י ודם לא מספיק; צ'י הכליות נפגע, ותפקיד הכליה לאגור תמצית ולייצר מח נהרס, מה שגרם לדיכוי מח העצם, ומחסור בטחול וכליות ומחסור בצ'י ודם היו הפתוגנזה הבסיסית; לו סו [73] האמין שהפתוגנזה העיקרית של דיכוי מח העצם הנגרמת על ידי כימותרפיה של גידולים גינקולוגיים היא שהיין והיאנג של הגוף נפגעו מתרופות כימותרפיות, ואין לזה שום קשר למחסור בצ'י ובדם; יאו יאנג ועוד. [74] האמינו שדיכוי מח עצם הנגרם על ידי כימותרפיה של סרטן הקיבה צריך להיות מאובחן ולטפל בשלבים: מניעה לפני כימותרפיה וויסות המחלה. הטיפול העיקרי הוא חיזוק הטחול והקיבה, הפחתת רעילות והגברת היעילות במהלך הכימותרפיה וחיזוק הטחול והכליות. בשלב המאוחר של הכימותרפיה, הטיפול העיקרי הוא מניעת התפשטות המחלה. הטיפול צריך להתמקד בחיזוק הטחול והכליות, חידוש תמצית והזנת מח. Li Shanshan et al. [75] בהתבסס על התיאוריה של זאנג-פו, האמין שהמפתח לדיכוי מח עצם המושרה על ידי כימותרפיה הוא מחסור בטחול וכליות, והטיפול צריך להתמקד בחידוש צ'י ודם, וחיזוק הטחול והכליות. Huang Dongrong et al. [76] האמין ש"רעל נסתר" פוגע בתפקוד הטחול והכליות, מה שמוביל לדיכוי מח העצם.

בהסתכלות על ההבנה של דיכוי מח עצם על ידי רופאים שונים, למרות שיש הבדלים בצ'י ובדם, יין ויאנג וכו', הטיפול בהם הוא בלתי נפרד מחיטוב הטחול והכליה. הטחול הוא היסוד של החוקה הנרכשת ומקור ייצור הצ'י והדם. "Suwen Linglan Secret Classic" אומר: "הטחול והקיבה הם המחסנים", "Lingju Jueqi" אומר: "המבער האמצעי מקבל צ'י ולוקח מיץ, שמשתנה והופך לאדום, מה שנקרא דם"; הכליה היא הבסיס של החוקה הנרכשת, האחראית על אחסון המהות וייצור מח. "Suwen Yinyang Yingxiang Dalun" אומר: "הכליה מייצרת מח עצם", "Suwen Qi Tongtian Lun" אומר: "מח העצם חזק, וצ'י ודם עוקבים אחריו". יצירות מאוחרות יותר כמו "Zhubingyuanhou Lun" של צ'או יואנפאנג, "Puji Fang" של Zhu Tang ו"Jingyue Quanshu" של Zhang Jingyue כולן מאמינות שתמצית הכליות קשורה קשר הדוק לייצור צ'י ודם.

4. מנגנון הרפואה הסינית במניעה וטיפול בדיכוי מח עצם על רקע כימותרפיה

מספר רב של מחקרים הראו כי הרפואה הסינית יכולה למנוע ולטפל ביעילות לוקופניה הנגרמת על ידי כימותרפיה, אנמיה, טרומבוציטופניה ועוד, ובמקביל לשפר את איכות החיים של החולים [77-86]. כמו כן, נערכו מספר רב של מחקרים על מנגנון הפעולה של הרפואה הסינית. הרפואה הסינית המסורתית מקלה על דיכוי מח עצם המושרה בכימותרפיה בעיקר בשלושה היבטים: עיכוב אפופטוזיס של HSC, עיכוב הזדקנות HSC וויסות HM.

4.1 עיכוב אפופטוזיס HSC

Zhao et al. [87] מצא כי Liuwei Dihuang Decoction ו- Buzhong Yiqi Decoction יכולים לקדם את תאי מח העצם של עכברים המושרים על ידי CTX משלב G0 לשלב S ושלב G2, לקדם את התפשטות HSCs ו-HPCs, ולעכב את האפופטוזיס שלהם. . למרתח של Danggui Sini [88] יש גם השפעה של ויסות מחזור תאי מח העצם וקידום שגשוג תאי מח עצם. Ming Yue [89] מצא שכדורי Guishao Dihuang יכולים להפחית באופן משמעותי את שיעור האפופטוזיס של תאים בעלי גרעיני מח עצם בעכברים המושרים על ידי CTX, ולקדם תאי שלב G0/G1 להיכנס לשלב S ושלב G2/M. Yu Botao [90] מצא ש-Fuzheng Shengxue Capsule מונעת ומטפלת בדיכוי מח עצם המושרה על ידי CTX על ידי הגברת וויסות הביטוי של Bcl-2 והורדת הביטוי של Bax. Yang Peiying et al. [91] מצא שמרתח Xiaoyan יכול לקדם תאי מח עצם בשלב G0/G1 להיכנס לשלבי S ו-G2/M ולהגביר את הביטוי של Bcl-2 mRNA ברקמת מח עצם בעכברים ממודל CTX. מרתח Buzhong Yiqi [92] ואבקת Taishan Panshi [93] הוכחו כמשפרות את התפקוד ההמטופואטי על ידי הקלה על עצירת מחזור התא של תאים המטופואטיים של מח העצם וקידום התפשטות.

בנוסף, תמציות רפואה סינית בודדת/רפואה סינית יכולים גם למלא תפקיד אנטי-אפופטוטי בתאי מח עצם: ג'ינסנוסיד Rk3 [941 יכול להפחית את חלקם של תאי שלב G0/G1 במח העצם של עכברים מדגם cyclophosphamide ולקדם את התפשטות התאים. המנגנון עשוי להיות קשור לכך ש-Rk3 מגביר את הביטוי של Bcl-2 ומורדת את הביטוי של caspase-3. המטבוליטים של ג'ינסנוזידים Rb1, Rb2 ו-Rc ושל קומפלקס ג'ינסנוזיד K [95] יכולים לווסת את התפשטותם של תאים בעלי גרעיני מח עצם דרך מסלול האיתות Bcl-2/Bax.

4.2 עיכוב ההזדקנות של HSCs

Liuwei Dihuang Pills ו- Guifu Dihuang Pills [96] יכולים להפחית את רמות ה-C ו-C בעכברים על ידי הגדלת סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) וגלוטתיון פרוקסידאז (GSH-Px) בעכברים מדוכאים מיאלו. דיאלדהיד (מלונדידאלדהיד, MDA) ממלא תפקיד של סטרס נוגד חמצון ומקדם את ההתאוששות של תפקוד ההמטופואטי של מח העצם בעכברים. Guiluerxianjiao [97] יכול להפחית באופן משמעותי את שיעור התאים החיוביים של SA- -gal ב-HSCs בעכברים מדגם CTX ולווסת את תהליך ההזדקנות של HSCs באמצעות מסלול האיתות p16Ink⁴a-Rb. פוליסכרידים של אנג'ליקה סיננסיס (ASP) יכולים להקל על 5-נזק שנגרם כתוצאה מ-FU ליכולת נוגדת החמצון של BMSCs של עכברים ולשפר את פעילות מנגן סופרוקסיד דיסמוטאז (MnSOD) וקטלאז (CAT) תאית, תוך הפחתת מיני חמצן תגובתיים תוך-תאיים (ROS) ושומנים. תוכן סמן חמצון MDA [981, מפחית את השיעור של BMSCs הקשורים להזדקנות SA- -gal positive I⁹9], ובכך הופך את 5-הפרעה ההמטופואטית המושרה על ידי Fu. .

4.3 לווסת את המיקרו-סביבה ההמטופואטית

Xu Xianguang [100] מצא בניסויים בתאים ש-Polygonum multiflorum יכול להקל על נזק שנגרם על ידי ציספלטין ל-BMSCs ולהקל על אפופטוזיס של BMSCs. Qi Rongjia [98] אישר בניסויים בתאים ש-ASP יכול לטפל בדיכוי מח עצם המושרה על ידי כימותרפיה על ידי היפוך חוסר איזון ההבחנה האוסטאוגני-אדיפוגני של BMSCs וויסות SDF-1. ג'לטין מורכב מעור חמור [101] מקדם את ההתאוששות של תפקוד ההמטופואטי בעכברים מדוכאים מיאלו על ידי ויסות אוסטאוגנזה ובידול אוסטאוגני. Qianggu Shengxue Oral Liquid [53] יכול להגביר את הביטוי של VEGF ו-PECAM-1 ברקמת מח העצם של עכברי מודל APH ו-CTX משולבים, להשפיע על המיקרו-סביבה ההמטופואטית, ובכך להפעיל אפקט מגן על מח העצם. Danggui Buxue Decoction [102] יכול להגביר את הביטוי של TPO ו-GM-CSF בעכברים שטופלו בכימותרפיה Gemcitabine, וממלא תפקיד במניעה ובטיפול בדיכוי מח עצם הנגרם על ידי כימותרפיה. חומצה פרולית, החומר הפעיל של Angelica sinensis, ואסטרגלוסיד IV, החומר הפעיל של Astragalus membranaceus, יכולים להגביר את התוכן של HGFs בסרום של עכברי מודל CTX. החומר הפעיל Rg1 של ג'ינסנג קוריאני [103] יכול להגביר את רמות ה-IL-3 בסרום ו-GM-CSF בעכברים מדגם 5-Fu. מוצע כי תרכובות של רפואה סינית, תרופות סיניות בודדות או המרכיבים הפעילים שלהן יכולים לקדם את ההתאוששות של תפקוד ההמטופואטי של מח העצם על ידי השפעה על המיקרו-סביבה ההמטופואטית או הצמיחה ההמטופואטית וגורמי ויסות במיקרו-סביבה ההמטופואטית.

5. סיכום

ההתרחשות של דיכוי מיאלו קשורה בעיקר לאפופטוזיס, הזדקנות מוקדמת ונזק HM של HSCs של מח עצם המושרה על ידי תרופות כימותרפיות. הרפואה המודרנית יכולה להשתמש בגורמי גדילה המטופואטיים כדי למנוע ולטפל בלוקופניה, גרנולוציטופניה, אנמיה וטרומבוציטופניה הנגרמת על ידי כימותרפיה. דיכוי מיאלו שייך לקטגוריית העייפות והמחסור ברפואה הסינית המסורתית, והטיפול מתבסס על חידוש הטחול והכליות. הרפואה הסינית המסורתית עשויה למלא תפקיד על ידי התנגדות לאפופטוזיס של HSCs, עיכוב הזדקנות HSCs והשפעה על HM.

הַפנָיָה

[1]Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I, et al. סטטיסטיקת סרטן עולמית 2018: הערכות גלובוקן של שכיחות ותמותה ברחבי העולם עבור 36 סוגי סרטן ב-185 מדינות[J].CA Cancer J Clin,2018,68(6):{ {7}}.

[2]Sung H,Ferlay J,Siegel RL, et al. סטטיסטיקת סרטן עולמית 2020: הערכות גלובוקן של שכיחות ותמותה ברחבי העולם עבור 36 סוגי סרטן ב-185 מדינות[J].CA Cancer J Clin,2021.

[3]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿 瘤,2016,25(01):1-8.

[4]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿 瘤,2017,26(01):1-7.

[5]陈万青,孙可欣,郑荣寿,等.2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤,2018,27(01):1-14.

[6]孙可欣,郑荣寿,张思维,等.2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤,2019,28(01):1-11.

[7]程涛.基础血液学[M].北京:科学出版社,2020:98.

[8]Wang Y,Probin V,Zhou D.Cancer Ther Rev, 2006,2(3):271-279.

[9]Dzierzak E,Bigas A.Blood development:Hematopoietic cell dependence and independence[J].Cell Stem Cell,2018,22(5):639-651.

[10]Ivanovs A,Rybtsov S,Ng ES, et al.התפתחות תאי גזע המטופו-אנושיים: מהעובר לצלחת[J].Development,2017,144(13):2323-2337.

[11]Larsson J,Karlsson S.The role of Smad Signal in hematopoiesis[J].Oncogene, 2005,24(37):5676-5692.

[12]Park SM,Deering RP,Lu Y,et al.Musashi-2 שולט בגורל התא, הטיית שושלת ואיתת tgf ב-hscs[J].J Exp Med,2014,211(1):{ {7}}.

[13] האם B,Steidl U. ויסות גורל של תאי גזע על ידי חלבון מוטורי dynein lis1[J].Nat

Genet,2014,46(3):217-218.