האם צריכת טסטוסטרון משפיעה על אבחון זיהום HIV ראשוני?

תַקצִיר

אבחון של זיהום ראשוני ב-HIV עשוי להיות מופרע על ידי גורמים רבים, כולל תרופות כגון סטרואידים אקסוגניים. אנו מדווחים על מקרה נדיר של מטופל זכר בן 37-בן שעובר טיפול בטסטוסטרון עקב תסמונת קלינפלטר. הוא הציג את התסמינים הכלליים של חום, חולשה ושלשולים שנמשכו שבועיים. הוא גם אושפז פעמיים לפני שאובחן כחולה HIV. בדיקת ה-ELISA HIV מהדור הרביעי הייתה שלילית. בדיקת תגובת שרשרת הפולימראז בזמן אמת של HIV בוצעה והראתה עומס נגיפי בפלזמה גבוה מאוד, מעל 107 עותקים/מ"ל. אנו דנים בקשר בין טיפול תחליפי אנדרוגנים המשמש בתסמונת קלינפלטר לבין האבחנה של PHI. דיווח מקרה זה ממחיש את החשיבות של קבלת היסטוריה רפואית מפורטת, במיוחד של מחלות ותרופות כרוניות ויישום בדיקות אבחון מתאימות.

לחץ ל-cistanche tubulosa אבקת למחלת כליות

1 הקדמההמכרז

זיהום HIV ראשוני (PHI) הוא מצב המתפתח עד שישה חודשים לאחר הדבקה בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV). על פי הנחיות האגודה הקלינית לאיידס (EACS), ניתן להבחין בין שני סוגים: חריף ואחרון. הזיהום עשוי להיות אסימפטומטי, מה שמסבך עוד יותר את האבחנה של HIV, או סימפטומטי [1].

עם זאת, אפילו המהלך הסימפטומי אינו ספציפי מכיוון שיש לו מגוון רחב של ביטויים קליניים (מחלה דמוית שפעת) כגון חום, לימפדנופתיה, דלקת הלוע, פריחה בעור מקולופפולרית, כאבי ראש, שלשולים כרוניים, כאבי שרירים או עייפות כללית [2]. זה בדרך כלל מוביל לחשד לזיהום ויראלי בדרכי הנשימה העליונות, ולא לזיהום ב-HIV. במהלך תקופת זיהום זו, ההכרה מורכבת עקב תסמינים קליניים לא ספציפיים ובעיות אבחון.

בבדיקת אנזימים מקושרים אימונוסורבנטיים (ELISA), תוצאות חיוביות שגויות יכולות להתרחש, למשל עקב מחלות אוטואימוניות, הריון או זיהומים כגון מלריה חריפה [3-5]. בנוסף, דווחו תוצאות שליליות שגויות בקשר עם אגמגלבולינמיה ובדיקות בתוך תקופת החלון. עם זאת, הם יכולים להתרחש גם בשלב מוקדם של הדבקה ב-HIV מכיוון שהנוגדנים עדיין עשויים להיעדר [6]. לכן תוצאות שליליות או מפוקפקות עבור נוגדני HIV אינן יכולות להיות הבסיס להחרגת הזיהום [2].

כדי להקל על האבחון, פותחה סולם Fiebig. לפי Fiebig וחב'. שמבחינים בשישה שלבים של PHI, כמות עותקי ה-HIV של חומצה ריבונוקלאית (RNA) עולה בשלבים I עד III. בשלב I עם אנטיגן p24 בלתי ניתן לזיהוי ו-HIV Immunoglobulin M (IgM), רמת הווירמיה המקסימלית היא בין 104 ל-105 עותקים/מ"ל [7]. בשלב זה, קביעת RNA HIV עשויה להיות מכרעת מכיוון שהוא נראה כסמן הזיהום הראשון בעשרת הימים הראשונים [7,8]. שיא הווירמיה (מעל 106 עותקים/מ"ל) מתרחשת בשלב III, כלומר כאשר מתרחשת המרה של נוגדנים [9].

זה גם כאשר הסימפטומים עשויים להתחיל [10]. נראה כי מנגנונים רבים חשובים בשליטה על התגובה החיסונית של אדם הנגוע ב-HIV. הם כוללים ייצור מוגבר של אינטרלוקין-2 (IL-2), אינטרפרון-1 (IFN-1), ואינטרפרון- (IFN- ), אשכול של התמיינות 4 פלוס (CD4 פלוס ) תגובות פרוליפרטיביות של תאי T ומקבץ של התמיינות 8 פלוס (CD8 פלוס ) פעילות תאי T. הם גם מגבירים את הסינתזה של גורמי דיכוי CD8 פלוס תאי T וכימוקינים, מנגנונים מתווכי נוגדנים התלויים בקולטני Fc (FcRs) (למשל ציטוטוקסיות מתווכת תאי תלוי נוגדן), הדורשים תאי הורגים טבעיים (תאי NK), מקרופאגים. או נויטרופילים, תמוגה בתיווך NK [10,11].

כפי שצוין קודם לכן, האבחנה של זיהום ב-HIV עשויה להשתבש על ידי זיהומים אחרים, הריון, מחלות אוטואימוניות, תרופות וסטרואידים אקסוגניים שנלקחו על ידי המטופל [3,12,13]. טסטוסטרון אקסוגני נמצא בשימוש נרחב על ידי אנשים עם ירידה ברמות ההורמונים, כמו בתסמונת קלינפלטר, וכאלה שרוצים לשפר את מסת השריר ודימוי הגוף שלהם. אי אפשר להזניח את השפעתו על המערכת האימונולוגית. ידוע כי אנדרוגנים, כולל טסטוסטרון, בעלי תפקיד מדכא חיסון [14].

הם ממלאים תפקיד משמעותי בהדבקה ב-HIV מכיוון שהם משפיעים על מנגנונים מכריעים המופעלים נגדו. הם מפחיתים את ההפעלה של תאים דנדריים ומקרופאגים, ייצור ציטוקינים המשתחררים על ידי מקרופאגים, תאי T helper 1 (Th1), IFN-1, IFN- ואינטרלוקין-12 (IL{{6} }). הם גם מעכבים את התפתחות תאי T ו-B ומווסתים את מספר הנויטרופילים המדכאים את מערכת החיסון.

יתרה מכך, נמצא שבהשוואה לנקבות, תאים דנדריים פלסמציטואידים בזכרים מייצרים פחות IFN-1 בתגובה לזיהום ב-HIV, מה שגורם לעומס נגיפי גבוה יותר וקרוב לוודאי הקשור לסטרואידים אנבוליים [15]. 2. הצגת מקרה ברצוננו להציג את המקרה של מטופל, 37-גבר בן גיל שמקיים יחסי מין עם גברים (MSM) שנוטל טסטוסטרון אקסוגני כבר ארבע עשרה שנים עקב תסמונת קלינפלטר. היו לו מפגשים מיניים לא מוגנים שהתרחשו שבועיים קודם לכן. למרות שהחולה הראה סימנים של מחלה רטרו-ויראלית חריפה והיה לו עומס נגיפי גבוה בפלזמה, לא בדיקות HIV מהדור השלישי והרביעי ולא ווסטרן כתם אישרו את הזיהום.

המטופל שלנו הגיע למחלקת המיון כשהציג שלשולים, חולשה כללית וחום (עד 38.5 מעלות צלזיוס) שנמשכו ארבעה עשר ימים. היה לו היסטוריה רפואית של תסמונת קלינפלטר שטופלה בטסטוסטרון אקסוגני (100 מ"ג תוך שרירי/פעם בשבוע), אך לא ניתן היה לקבל תיעוד נוסף של הטיפול האנדוקריני. בדיקות מעבדה גילו טרומבוציטופניה (71 000 G/l) ולוקופניה (2.5x103 /mm3). החולה לא נתן הסכמה לאשפוז. לאחר חמישה ימים הוא אושפז בבית חולים אחר עקב ההידרדרות במצבו הכללי. בדיקות מעבדה בוצעו והראו שוב טרומבוציטופניה (115 000 G/l) ולוקופניה (3.3x103 /mm3 ).

בוצעו שתי בדיקות רצופות של דור שלישי ל-HIV, אך שתיהן לא היו חד-משמעיות וקשות לפירוש. עם זאת, הרמות המוגברות של טרנסאמינאזות מסוימות בכבד היו מדאיגות, כלומר אלנין טרנסמינאז (ALT): 181 U/l, אספרטאט טרנסמינאז (AST): 316 U/l, כמו גם גמא-גלוטמילטרנספפטידאז (GGTP): 233 U/l ו קריאטין קינאז (CK): 1449 U/l. בשל החשד לדלקת כבד באטיולוגיה לא ברורה, המטופל הופנה לבית חולים למחלות זיהומיות להמשך בירור.

שם, ממצאי המעבדה לנגיף הפטיטיס A (HAV), וירוס הפטיטיס B (HBV) (נוגדנים אנטי-HBc-total היו שליליים, נוגדנים נגד HBs: 48 mIU/ml), וירוס הפטיטיס C (HCV) (אנטי-HCV) זיהומים שליליים מסוג IgM), וירוס אפשטיין-בר (EBV) וציטומגלווירוס (CMV) (אנטי-CMV IgM שלילי, אנטי-CMV IgG חיובי) היו שליליים.

החולה חוסן נגד הפטיטיס B מספר שנים לפני כן. הבדיקה הראשונה של בדיקת הדור הרביעי של VIDAS®HIV DUO Ultra הייתה שלילית. עקב צריכת טסטוסטרון, תסמינים קליניים ומפגשים מיניים לא מוגנים, הוחלט כי יש לחזור על בדיקת VIDAS®HIV DUO Ultra, למרות התוצאה השלילית. בדיקה שניה בוצעה יומיים לאחר מכן והייתה חיובית חלשה מאוד לאנטיגן p24. נוגדנים עדיין לא היו אינדיקטיביים. בדיקת אישור ה-HIV Western blot הייתה שלילית. עומס נגיפי HIV הוערך וחשף יותר מ-107 עותקים/מ"ל, שאושר על ידי תגובת שרשרת פולימראז בזמן אמת (PCR).

ספירת תאי ה-CD4 הייתה 351 תאים/אול, ספירת תאי ה-CD8 הייתה 680 תאים/אול, ויחס CD4/CD8 היה 0.52. לא היו חריגות בבדיקות הקליניות שלו או באולטרסאונד הבטן והאגן, למעט טחול מוגדל מעט. במהלך שהותו בבית החולים, אובחן החולה גם עם הרפס שפתי והחל טיפול (אציקלוביר). לאחר שאובחנה הזיהום ב-HIV, הוא קיבל טיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) (emtricitabine, tenofovir disoproxil, raltegravir).

הטיפול היה נסבל היטב. תוך מספר ימים התסמינים שככו, ורמות הטרנסמינאז ירדו. החולה שוחרר מבית החולים. לאחר ארבעה חודשים של טיפול אנטי-רטרו-ויראלי, העומס הנגיפי ירד לפחות מ-20 עותקים/מ"ל (כלומר לא ניתן לזיהוי) וספירת תאי T-CD4 עלתה ל-580 תאים/אול. בדיקת אולטרסאונד בטן מעקב גילתה שהטחול נותר מוגדל, למרות טיפול אנטי-רטרו-ויראלי.

3. דיון

דוח המקרה שלנו מדגיש את החשיבות של עריכת היסטוריה רפואית יסודית כדי למנוע אבחון שגוי של PHI. למרות שבמחקר של Fiebig, בשלבים II ו-III אנטיגן p24 זוהה בכל הדגימות, למטופל שלנו היו תוצאות שליליות של בדיקת VIDAS®HIV DUO Ultra עבור אנטיגן p24 ונוגדני HIV. למרות שבדיקת האנטיגן p24 אמורה להיות חיובית לאחר כשבעה עשר ימים של רכישת HIV, היא הייתה ניתנת לזיהוי חלש מאוד לאחר כשלושה שבועות מאז החלו התסמינים [7].

זה מעלה חשד שזיהוי הזיהום התעכב איכשהו. יתרה מכך, לפי Ananworanich וחב', מספר CD4 פלוס לפני ART גבוה יותר בשלב I מאשר בשלבים מאוחרים יותר (508 לעומת 340 תאים/mm3) וכך גם CD4 יחס פלוס /CD8 פלוס (1.1 לעומת 0.7) [16]. למרות זאת, למטופל שלנו הייתה ספירת תאי CD4 פלוס נמוכה (351 תאים/מ"מ) ויחס CD4 פלוס/CD8 פלוס נמוך (0.52). על פי המחקר של Koçar, מחסור באנדרוגן מגביר את התגובה של תאי B, בעוד שטיפול תחליפי אנדרוגנים מעכב סינתזה של אימונוגלובולינים (IgG, IgM, IgA).

יתר על כן, טיפול חלופי בטסטוסטרון בחולי תסמונת קלינפלטר הוביל לירידה לא רק בנוגדנים בסרום אלא גם באינטרלוקינים IL-2, IL-4 וברמות הכוללות של תאי T ו-B. בנוסף, זה הפחית באופן משמעותי את מספר היחסים CD4 פלוס ו-CD4 פלוס /CD8 פלוס [17]. בהתחשב באופי המדכא את מערכת החיסון של טסטוסטרון אקסוגני המשמש את המטופל כאדם עם תסמונת קלינפלטר, אנו מניחים שזה עלול לגרום לתגובה חריגה של המערכת האימונולוגית של המטופל לזיהום ראשוני ב-HIV שהביאה לעומס נגיפי גבוה ולמספר נמוך של CD4. פלוס תאים. ממצאי אבחון אלו יכולים להיות קשורים לחומרת הסימפטומים של המטופל [18].

אנשים עם PHI מכילים רמה גבוהה של וירמיה המגבירה את הסיכון להפצת הנגיף [19]. אבחון מוקדם וטיפול באנשים שנדבקו לאחרונה ב-HIV יעניקו את היתרון של זריעה קטנה יותר של המאגר הנגיפי בחולה ויפחיתו את ההעברה האפשרית נוספת של הנגיף [20]. כפי שהמקרה שלנו הראה, האבחנה של זיהום ראשוני ב-HIV יכולה להיות קשה להשגה, למשל עקב שימוש בסטרואידים אנבוליים. אי אפשר להזניח את ההשפעה של טסטוסטרון על המערכת האימונולוגית הנלחמת בזיהום HIV.

4. מסקנה

אבחנת PHI של חולים עם צריכת טסטוסטרון דורשת תשומת לב מיוחדת. כדי למנוע אבחנה שגויה, יש לשקול לבצע בדיקת PCR בזמן אמת בתחילת האבחנה של זיהום ב-HIV, שכן בדיקת VIDAS®HIV DUO Ultra ו-Western blot עלולים להיות שליליים. על הרופאים לזכור כי חומרת ההידבקות העיקרית ב-HIV משתנה בהתאם למחלות ולטיפול האחרות של החולה.

הפניות

1 European AIDS Clinical Guidelines, גרסה 10.1, אוקטובר 2020. זמין באינטרנט: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (נגישה ב-3.01.2023)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. זיהום חריף של וירוס כשל חיסוני אנושי בחולים המגיעים למרכז טיפול דחוף עירוני. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. בדיקות חוזרות ונשנות של ADVIA centaur® ו-bio-rad Geenius™ HIV בטיפול בסטרואידים אנבוליים. BMC Infect Dis. 2020 ינואר 6;20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. הפחתה של תקופת חלון ההמרה של HIV ושיעור חיובי כוזב על ידי שימוש ב-ADVIA Centaur HIV אנטיגן/נוגדנים משולבת. אן לאב מד. 2013 Nov;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. הערכה של Bio-Rad Geenius HIV 1/2 Assay כחלק מאסטרטגיית בדיקת HIV מאמתת עבור קוויבק, קנדה: השוואה למערבית מבחני Blot ו-Inno-Lia. J Clin Microbiol. 24 במאי 2019;57(6):ה01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. כשל חיסוני משותף ובדיקות ל-HIV-1. N Engl J Med. 2005 בספטמבר 8;353(10):1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, רייט DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT, ועוד. דינמיקה של וירמיה של HIV והמרת סירו של נוגדנים אצל תורמי פלזמה: השלכות על אבחון ושלב של זיהום ראשוני של HIV. איידס. 2003 בספטמבר 5;17(13):1871-9.

8. כהן MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. זיהוי של זיהום חריף ב-HIV. J Infect Dis. 2010 15 באוקטובר;202 Suppl 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. שיעורים מזיהום חריף של HIV. Curr Opin HIV איידס. 2016 Nov;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.00000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. התגובה החיסונית במהלך זיהום חריף ב-HIV-1: רמזים לפיתוח חיסון. Nat Rev Immunol. 2010 ינואר;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. וירולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה של זיהום ב-HIV. J Allergy Clin Immunol. 2002 אוגוסט;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. ספקטרום של חיוביות כוזבת לבדיקות אבחון של נגיף כשל חיסוני מהדור הרביעי. AIDS Res Ther. 2016 5 בינואר;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. תוצאות חוזרות של בדיקת HIV חיובית כוזבת במטופל הנוטל טיפול מניעתי לפני חשיפה ל-HIV. פתח את Forum Infect Dis. 26 בספטמבר 2018;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. בומן A, Heineman MJ, Faas MM. הורמוני המין והתגובה החיסונית בבני אדם. עדכון המהום. 2005 יולי-אוגוסט;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. השפעות דיכוי של אנדרוגנים על מערכת החיסון. Cell Immunol. 2015 אפריל;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. מאפיינים וירולוגיים ואימונולוגיים של אנשים נגועים ב-HIV בשלב המוקדם ביותר של ההדבקה. ג'יי וירוס עידן. 2016;2(1):43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. השפעת טיפול תחליף טסטוסטרון על מאפיינים אימונולוגיים של חולים עם תסמונת קלינפלטר. Clin Exp Immunol. 2000 Sep;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. קלי CF, Barbour JD, Hecht FM. הקשר בין סימפטומים, עומס ויראלי ונקודת קביעת עומס ויראלי בזיהום ראשוני ב-HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 באוגוסט 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. סקר ממוקד של מבוגרים בסיכון לזיהום חריף ב-HIV-1 באפריקה שמדרום לסהרה. איידס. 2015 Dec;29 Suppl 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.00000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. סיום המגיפה: תפקיד קריטי של זיהום ראשוני ב-HIV. נט ג'יי מד. 2017; 75(8):321-327.