האם מעכבי פרוטון-משאבה גורמים ל-CKD ולהתקדמות של CKD?: PRO

מבוא

מעכבי משאבת פרוטון (PPIs) הם בין התרופות הנרשמות ביותר בארה"ב, עם מגמות להגברת השימוש במהלך שני העשורים האחרונים. שלושה PPIs זמינים ללא מרשם, והכיתה נחשבת בטוחה בדרך כלל. השיעור הכולל של משתמשי PPI עלה מ-6 אחוזים בשנים 2002-2003 ל-7 אחוזים בשנים 2016-2017 (1). נתונים ממחקר תוצאות דיאליזה ודפוסי תרגול (DOPPS) מצאו ש-19 אחוז מחולי הדיאליזה בארצות הברית קיבלו מרשם PPI (2). מבין החולים בדיאליזה במשך פחות משנה, 54 אחוז קיבלו PPI (2). PPIs נלקחים לעתים קרובות על ידי מטופלים לתקופה ארוכה באופן בלתי הולם. Lee ועמיתיו מצאו שהמשך החציוני של שימוש ב-PPI היה 120 ימים (טווח בין-רבעוני 63-273 ימים) בחולים עם CKD שלבים 3-4 ו-106 ימים (טווח בין-רבעוני 56-266 ימים) בחולים עם CKD שלב 5 (3). דלקת כליות אינטרסטיציאלית חריפה (AIN) דווחה בסדרת מקרים (4). מספר מחקרים מבוססי אוכלוסייה בחנו את הקשר בין שימוש ב-PPI לבין AKI, CKD או ESKD. בסקירה זו, נבחן את הראיות התומכות בסיכון לאירוע CKD או התקדמות CKD עם מרשם PPI.

חלק גדול מהמטופלים בדיאליזה במשך שנה או פחות קיבלו מרשם PPI (54 אחוזים) או אנטגוניסטים לקולטן היסטמין-2 (H2RA; 36 אחוזים) בהשוואה לאלו שעברו דיאליזה לתקופות ארוכות יותר.

לחץ כאן לקנייהתוספי Cistanche

קריטריונים לקשר סיבתי

מחקרי עוקבה תצפיתיים גדולים מייצגים את מקור הנתונים העיקרי שפורסם לבחינת הקשר בין שימוש ב-PPI לבין אירוע CKD, התקדמות CKD ואירוע ESKD. כדי להכליל ממצאים ממחקרים תצפיתיים כאלה לטיפול בחולים שלנו, על הרופאים לשקול את הקריטריונים של ברדפורד-היל לקשר סיבתי (5). הנתונים ממחקרי תצפית צריכים להיות בעלי תוקף פנימי וללא הטיה. מקורות אופייניים להטיה במחקרים אלה כוללים (1) הטיית מידע הנובעת מחשיפה לא ידועה לתרופות או תדירות מדידת תפקודי כליות, ו-(2) בלבול הנובע מסיכונים מתחרים. קריטריונים כגון זמניות, סבירות ביולוגית, עקביות של הקשר ועדויות לאפקט מינון-תגובה תומכים בהדגמה של קשר סיבתי (5).

תמצית הרבה סיסטאנצ'ה ותמצית סיסטאנצ'ה

מחקרים מבוססי אוכלוסייה

לזרוס ועמיתיו העריכו את שיעור אירועי CKD בהתבסס על קידוד אבחון ב-10,482 משתתפים בגילאי 45-64 שנים עם eGFR של .60 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר מקבוצת הסיכון לטרשת עורקים בקהילות שדיווחו בעצמם על שימוש ב-PPI או H2RA ( 6). הם מצאו ששיעור אירועי CKD הוא 14.2/1000 שנות אדם במשתמשי PPI לעומת 10.7/1000 שנות אדם במשתמשי H2RA (6). המחברים המשיכו לשחזר את הממצאים ב-248,751 חולים אמבולטוריים עם eGFR של 60 דולרים לדקה ל-1.73 מ"ר מ-Geisinger Health System. כאן, המחברים הגדירו CKD לפי קריטריונים של GFR (כלומר, 60 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר) ומצאו ששיעור ה-CKD המקרי הוא 20.1/1000 שנות אדם ב-PPI לעומת 18.3/1000 שנות אדם במשתמשי H2RA (6) . למשתמשי PPI נמצאה עלייה של 3 אחוזים בסיכון 10-לשנה שלהם ל-CKD (טבלה 1) (6).

Xie ועמיתיו העריכו את שיעור אירועי CKD (מוגדרים על פי קריטריוני eGFR) בקבוצות PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) ובקרה (N5173,321) ממערכת הבריאות לענייני ותיקים (7). הכותבים השתמשו בהתאמת ציוני נטייה לקבוצות וערכו ניתוחי רגישות, בקרה על מספר מדידות eGFR לכל נבדק, יחס אלבומין-קריאטינין בשתן, ביקרבונט בסרום ושימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין או אנגיוטנסין חוסמי קולטן. הם הראו שלמשתמשי PPI היה יחס סיכון (HR) של 1.28 (רווח בר סמך 95% [CI], 1.23 עד 1.34) עבור אירוע CKD, עם סיכון שניתן לייחס של 1 אחוז, שהודגם באופן עקבי, גם לאחר התאמת נטייה (טבלה 1) (7). הסיכון ל-ESKD או ירידה של 0.50% ב-eGFR היה מוגבר בחולים שטופלו ב-PPI (HR51.47; 95% CI, 1.38 עד 1.57). הכותבים תיעדו קשר מדורג בין תוצאות שליליות בכליות ומשכי זמן ארוכים יותר של שימוש ב-PPI (כלומר, 0.30 ימים בהשוואה ל-30 ימים) (7).

כדי להעריך עוד יותר את המנגנון של התפתחות CKD מ-PPI, Xie ועמיתיו העריכו האם התערבות ב-AKI מאפסת את הסיכון ל-CKD עם שימוש ב-PPI. למשתמשי אירוע PPI היה סיכון מוגבר לאירוע CKD (1.26; 95 אחוז CI, 1.20 עד 1.33), ירידה ב-eGFR .30 אחוז (1.22; 95 אחוז CI, 1.16 עד 1.28), וירידה של ESKD או eGFR .50 אחוז (13. 95 אחוז CI, 1.15 עד 1.48) (טבלה 1) (8). שיעור השפעת ה-PPI המתווכת על ידי AKI היה 45 אחוזים, 46 אחוזים ו-47 אחוזים עבור מקרי CKD, עם ירידה ב-eGFR של .30 אחוז, ו-ESKD או 0.50 אחוז ירידה ב-eGFR, בהתאמה (8). המחברים הראו ששימוש ב-PPI היה קשור לסיכון מוגבר לתוצאות הקשורות ל-CKD, אפילו בהיעדר AKI מתערב (8).

השתמשנו בנתוני מעקב לאחר שיווק ממסד הנתונים של דיווח אירועי לוואי של מינהל המזון והתרופות (FDA) כדי להעריך את הסיכון לאירועים שליליים הקשורים בכליות שדווחו במשתמשי PPI ו-H2RA. סך של 42,537 דוחות PPI ו-8309 דוחות H2RA שימשו להערכת יחסי סיכויים מדווחים (ROR) לאירועים שליליים הקשורים בכליות (9). עבור התוצאה של CKD, ה-ROR המקביל היה 28.4 (95 אחוז CI, 12.7 עד 63.5), והסיכון הגבוה ביותר היה קשור לאומפרזול (ROR518.1; 95 אחוז CI, 7.9 עד 41), esomeprazole (ROR529.9; 95 אחוז CI, 13 עד 67), ולנסופרזול (ROR5154.9; 95 אחוז CI, 49 עד 490) (טבלה 1) (9). RORs הגדולים הללו היו מובהקים סטטיסטית לפי טווחי CI של 95 אחוזים וערכי P אינפיניטסימליים בשימוש נפוץ.

Cistanche tubulosa

שאלת מפתח שנותרה היא מה הסיכון להתקדמות CKD בקרב חולים עם CKD. Cholin ועמיתיו העריכו את הסיכון להתקדמות CKD בחולים עם CKD באמצעות נתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות. הם העריכו את הסיכון למוות, ESKD עם מוות כסיכון מתחרה ומוות עם ESKD כסיכון מתחרה בקרב מטופלים ללא טיפול נוגד חומצה (N515,961), משתמשי PPI (N58646) או משתמשי H2RA (N5848) (1{ {17}}). לאחר 4 שנים, השכיחות המצטברת של ESKD עם מוות כסיכון מתחרה לא הייתה שונה סטטיסטית בין הקבוצות (משתמשי PPI: 2 אחוז [95 אחוז CI, 1.7 עד 2.4]; משתמשי H2RA: 1.5 אחוז [95 אחוז CI, 0.8 עד 2.8 ]; וללא שימוש בתרופות: 2 אחוז [95 אחוז CI, 1.4 עד 1.9]; P50.22) (10). גם השכיחות המצטברת של מוות עם ESKD כסיכון מתחרה לא הייתה שונה סטטיסטית בין הקבוצות.

בניגוד לממצאים אלו, Grant ועמיתיו מצאו סיכון מוגבר להתקדמות CKD בקרב משתמשי PPI. הם ערכו מחקר תצפית רטרוספקטיבי של 3824 חולים עם CKD בטיפול של נפרולוג, מתוכם 1195 קיבלו מרשם PPI, והעריך את הסיכון לתופעות לוואי חמורות הקשורות בכליות (כלומר, הכפלת קריאטינין בסרום או ESKD) עם מוות כמחלה סיכון מתחרה (11). שימוש ב-PPI היה קשור לסיכון גבוה יותר להתקדמות CKD (HR51.13; 95% CI, 1.02 עד 1.25, P50.02) בניתוח סיכון HR ספציפי לסיבה, שהתייחס ללחץ דם, eGFR, פרוטאינוריה ומחלות נלוות של אי ספיקת לב וסוכרת (טבלה 1) (11).

נראה כי מחקרים תצפיתיים אלה עקביים ומספיקים לביסוס קשר סיבתי. המחקרים השתמשו בתרופות משווה כגון H2RAs, השולטות בגורמים מבלבלים על בסיס אינדיקציה לתרופה, הסבירו את רצף האירועים הזמני בבנייה זהירה של קריטריוני ההכללה לחשיפה, הדגימו שיפוע סיכון עם חשיפות ארוכות יותר והתייחסו לסיכונים מתחרים. או מבלבלים. בנוסף, הקשר שוכפל בעקביות על פני מספר רב של מחקרים גדולים. עם זאת, המנגנון הביולוגי לפציעה עדיין לא זוהה במלואה מכיוון שמחקרים ניסיוניים המבהירים את מסלולי הפציעה קשים לביצוע, לאור הכרוניות של הפציעה. Xie ועמיתיו הוכיחו כי AKI או AIN מתערבים היוו כ-46 אחוז מהתקדמות CKD ו- CKD, דבר המצביע על מסלולים נוספים לפגיעה כרונית הקשורה ל-PPI בכליה (8,12). ה-FDA מדווח שחשף רמות מופחתות של מגנזיום, סידן, אשלגן ונתרן (10), בעוד שרופאים מצביעים על היפומגנזמיה במיוחד, שהיא אירוע לוואי מתועד היטב הקשור לשימוש ב-PPI (13) ועשויה למלא תפקיד בהתקדמות CKD (14).

אבקת Cistanche

סיכום

מחקרים תצפיתיים גדולים מדגימים באופן עקבי סיכון מוחלט קטן לאירוע CKD, התקדמות CKD ו- אירוע ESKD בקרב מטופלים שנרשמו ל-PPIs. סיכונים אלו מחייבים התייחסות מדוקדקת של התווית הטיפול ומשך השימוש במטרה לתאר כדי למזער את הסיכון.

הפניות

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: מגמות לאומיות בשימוש והוצאה של מעכבי משאבות פרוטון במרשם בארצות הברית בשנים 2002–2017 [פורסם באינטרנט לפני ההדפסה ב-22 באוקטובר 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: שינויים גדולים במרשמים של תרופות במערכת העיכול בחולי המודיאליזה בשלוש יבשות: הדיאליזה מחקר תוצאות ודפוסי תרגול (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: חולי מחלת כליות כרונית (CKD) נחשפים ליותר מעכבי משאבת פרוטון (PPI) בהשוואה לאלה שאינם -חולי CKD [תיקון שפורסם מופיע ב-PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: מעכבי משאבת פרוטון ודלקת כליות אינטרסטיציאלית חריפה: דיווח וניתוח של 15 מקרים. Nephrology (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. הגבעה א.ב.: הסביבה והמחלה: קשר או סיבתיות? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: שימוש במעכבי משאבת פרוטון והסיכון למחלת כליות כרונית. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: מעכבי משאבת פרוטון וסיכון לאירוע CKD והתקדמות ל-ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: תוצאות כליות ארוכות טווח בקרב משתמשים במעכבי משאבת פרוטון ללא פגיעה כלייתית חריפה. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: ניתוח של נתוני בטיחות לאחר שיווק עבור מעכבי משאבת פרוטון מגלה נטייה מוגברת לפגיעה כלייתית, הפרעות אלקטרוליטים ונפרוליתיאזיס. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakoul GN: שימוש בחוסם קולטן פרוטון לעומת H2-חוסם קולטן והסיכון הכולל להתקדמות CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: שימוש במעכבי משאבת פרוטון והתקדמות לאירועי כליות חמורים: ניתוח סיכון מתחרה. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: מעכבי משאבת פרוטון והכליה: השלכות של עדויות עדכניות על פרקטיקה קלינית ומתי וכיצד לתאר. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: הקשר בין השימוש במעכבי משאבת פרוטון לבין הסיכון להיפומגנזמיה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: היפומגנזמיה בנפרופתיה סוכרתית מסוג 2: מנבא חדש של סוף -שלב מחלת כליות. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

לינדה אודישו ורובן אבגיאן