דיבור צולב בין תאי עצב ותאי גליה בפציעה חמצונית והגנה עצבית חלק 3

4. מיקרוגליה

4.1. מיקרוגליה במוח

Microglia, שיש להן מספר רב של תהליכים עדינים ותנועתיים הסוקרים את הסביבה הפרנכימאלית, מייצגות כ-10% מתאי מערכת העצבים המרכזית. לכל תא מיקרוגליה יש את הטריטוריה שלו, שקוטרה כ-50 מיקרומטר [66].

מיקרוגליה הם סוג של תאי עצב הממלאים תפקיד חיוני במוח שלנו. הם מסירים חומרי פסולת מסביב לנוירונים, שומרים על בריאות הנוירונים ומקלים על תקשורת בין נוירונים, כל אלה נחוצים לשמירה על הזיכרון.

בין המיקרוגליה קיים סוג של תא הנקרא "אסטרוציט", בעל צורה ותפקוד מיוחדים. הם מפקחים ומווסתים את הקשרים בין נוירונים, ועוזרים למוח שלנו לעבד מידע בצורה יעילה יותר. הדבר דומה למנהל חדר מחשבים שעוקב כל הזמן אחר מצב החיבור של כבלי רשת וכבלים כדי להבטיח זרימה חלקה של הרשת כולה.

מחקרים מראים שמיקרוגליה מעורבת גם בתהליך הלמידה והזיכרון. הם משחררים נוירוטרנסמיטורים, מקלים על תקשורת בין נוירונים ומשפרים את חיזוק הזיכרון והשליפה. במקביל, מיקרוגליה יכולה גם לקדם יצירת קשרים חדשים בין נוירונים, ובכך לשפר את יכולת הזיכרון.

לכן, שמירה על הבריאות ומספר המיקרוגליות במוח היא המפתח לשמירה על הזיכרון. אנו יכולים לקדם את היצירה והתחזוקה של מיקרוגליה על ידי תשומת לב לתזונה, פעילות גופנית מתאימה ושמירה על מנטליות טובה. רק על ידי שמירה על תפקוד טוב של מיקרוגליה יכול המוח שלנו להישאר צעיר, בריא וחזק. הזיכרון ישתפר באופן טבעי. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

מיקרוגליה, המכונה מקרופאגים הנמצאים ב-CNS, הם תאים ארוכים ומתחדשים מעצמם. במוח בריא, למיקרוגליות יש מורפולוגיה מסועפת והן במצב "שקט" או "מנוחה" [67].

תהליכים מיקרוגליים עוברים מחזורים מתמשכים של הארכה ונסיגה, סורקים את הסביבה שלהם לאיתור שיבושים בהומאוסטזיס במוח, ועוברים סינפסה שיטתית כדי לנטר ולווסת פעילות נוירונית באמצעות מנגנון איתות ספציפי [68,69]. מיקרוגליות משנות את המורפולוגיה שלהן ממצב מנוחה למצב אמבואיד תגובתי במהלך מצב מוח פתולוגי.

למיקרוגליות תגובתיות, המתפתחות למיקרוגליות פגוציטיות או אמובאידיות, יש גודל גוף תא מוגדל, פחות תהליכים, אורך תהליך והסתעפות מופחתים, ומספרים וריבוי מוגברים, מה שמצביע על קשר אינטימי בין מורפולוגיה ותפקוד [70-73] (איור 2).

מיקרוגליות רגישות מאוד לאותות סביבתיים ומגיבות לשמור על הפנוטיפ ההומיאוסטטי שלהן באופן ספציפי למחלה ולאזור המוח. מיקרוגליות של חומר לבן ואפור מציגות ויסות חיסוני שונה; מיקרוגליות הקשורות לקליפת המוח ממלאות תפקיד בניוון עצבי ומיקרוגליות הקשורות לחומר לבן ממלאות תפקיד בדה-/רמיאלינציה [74].

בדרך כלל, הפעלה של קולטני הנוירוטרנסמיטר מעכבת את ההפעלה הדלקתית של מיקרוגליה ומעכבת ייצור של מולקולות חריגות וריכוזים חריגים של מולקולות פיזיולוגיות.

לאחר הפעלה לאחר פגיעה מוחית או זיהום, מיקרוגליות יוזמות תגובות חיסוניות ומייצרות מספר ציטוקינים, כימוקינים וגורמי גדילה, ומגבירות את הביטוי של קולטנים משטח התא, כגון קולטנים דמויי אגרה (TLRs), קולטנים פגוציטים, קולטני אוכל וגורמים משלימים שונים [ 75,76]. Microglia מבטאים מספר קולטנים של נוירוטרנסמיטר, כולל GABA, גלוטמט, דופמין ונוראדרנלין [66,77].

4.2. מיקרוגליה בפציעה חמצונית

במהלך עקה חמצונית, מיקרוגליה מופעלת מייצרת מספר מתווכים דלקתיים, כולל NO וסופראוקסיד, שחוצים בחופשיות את קרום התא ופועלים כמולקולות איתות.

NO וסופראוקסיד יכולים ליצור פרוקסיניטריט, הגורם לפיצול DNA ולחמצון שומנים, וגורם למוות נוירוני [78,79]. במיקרוגליה מתורבתת, ייצור סופראוקסיד, אשר מזורז על ידי ניטרטים/ניטריטים (NOx), מושרה על ידי פורבול אסטר, וייצור NO מעורר על ידי אינדוקציה של iNOS בטיפול בחיידקי-ליפופוליסכריד (LPS) ואינטרפרון (IFN) [80,81 ].

הביטוי של iNOS לאחר טיפול אינטראהיפוקמפוס עם LPS הושרה מהר יותר במיקרוגליה מאשר באסטרוציטים, ונדרש ריכוז נמוך יותר של LPS להשראת iNOS במיקרוגליאתן באסטרוציטים [82,83].

בנוסף, ארגינין הוא מצע פיזיולוגי ידוע של NOS. מיקרוגליה פעילה עם כמות לא מספקת של ארגינין מובילה לייצור בתיווך iNOS של NO וסופראוקסיד, היוצרים פרוקסיניטריט רעיל [84]. אינדוקציה של iNOS או הפעלה של NOx לבדה אינה גורמת לנזק מהותי למיקרוגליה, אך לייצור בו-זמני של סופראוקסיד ו-NO על ידי NOx ו-iNOS יש פוטנציאל להזיק למיקרוגליה [85,86].

במיקרוגליות מופעלות היוצרות סופראוקסיד עם הפעלת NOx, רמות החמצן וה-H2O2 הופכות במהירות לחוסר איזון ועשויות להשפיע על תפקודי המיקרוגליה.ROS מקל על פגוציטוזיס על ידי תאי מיקרוגליה אמובואידים ומשפר את היווצרות שלפוחית, אשר נצפתה בטיפול בתאי מיקרוגליה עם H2O2 [87]. Microglia-derivedROS יכול לפגוע בתאי מוח סמוכים.

לכן, שגשוג מיקרוגליאלי וייצור ROS הם מטרות טיפוליות פוטנציאליות שעשויות להגן על המוח מפני נזק חמצוני ומחלות ניווניות עצביות [88].

4.3. הגנה נוגדת חמצון בתיווך מיקרוגליה

כדי למנוע סטרס חמצוני על ידי ROS, מיקרוגליה מכילה ריכוז GSH תאי גבוה ומבטאות ומגבירות אנזימים נוגדי חמצון מגוונים, כולל SOD, GPx, GR וקטלאז.

תרביות תאי מוח שסומנו עם פלואורסצנטיות הראו שמיקרוגליה מבטאות רמה גבוהה יותר של GSH מאשר סוגי התאים האחרים במוח החולדות [89]. ריכוז גבוה זה של GSH תוך תאי במיקרוגליה תורם למערכת ההגנה נוגדת החמצון שלו מפני נזק רדיקלי ופרוקסיד. תרביות מיקרוגליה מגורות עם TNF הראו פי שניים כמות GSH מאשר תרביות מיקרוגליה לא מעוררות [90].

עם זאת, תכולת ה-GSH הסלולרית הייתה נמוכה יותר במיקרוגליה שטופלה ב-LPS/IFN, מה שגורם לייצור iNOS, אך תכולת ה-GSH המיטוכונדריאלית לא הושפעה [91]. לפיכך, תכולת ה-GSH המיקרוגליאלית מראה השפעה בינארית, שבה היא מתגברת עם שיפור בסינתזה של GSH ופוחתת עם צריכה מואצת של GSH, בהתאם לסוג הגירוי.

SOD, אנזים נוגד חמצון נוסף, נצפה על ידי צביעה אימונוציטוכימית במיקרוגליה פעילה לאחר טיפול בחומצה כינולינית אך לא זוהה במיקרוגליה בתנאים בסיסיים [92,93]. הפעילות הספציפית של MnSOD גבוהה פי 20 ו-4 במיקרוגליות תרבותיות מאשר באסטרוציטים ובאוליגודנדרוציטים מתורבתים, בהתאמה [94]. בטיפול במיקרוגליאטר עם LPS/IFN או TNF כדי לגרום ללחץ חמצוני, ביטוי MnSOD של המיטוכונדריאל היה מווסת, מה ששיפר את יכולת התאים לפרק מיטוכונדריה סופרוקסיד [90,95].

פעילות SOD מוגברת במיקרוגליה פעילה מפחיתה את הסיכון לפגיעה בתא על ידי רדיקלים הידרוקסילים שמקורם בסופרוקסיד ופרוקקסיניטריט. הוויסות המוגבר של GSH peroxidases (GPx) במיקרוגליה הוא גם מנגנון מכריע נגד עקה חמצונית. הפעילות הספציפית של GPx ו-GSH reductase (GR) גבוהה משמעותית במיקרוגליה מאשר בנוירונים [96-98].

עם זאת, הפעילות הספציפית של קטלאז הייתה דומה ו/או נמוכה במעט במיקרוגליה מאשר בסוגי תאי מוח אחרים, כולל נוירונים, אסטרוציטים, אנדוליגודנדרוציטים [97,99]. למרות דיסולפיד GSH מיקרוגליאלי (GSSG) עולה לכמעט 30% מסך ה-GSH הסלולרי לאחר חשיפה ל-H2O2, GSSG מיקרוגליאלי בקושי ניתן לזיהוי בתנאים בסיסיים [98,100].

5. הצלבת נוירון-גליה במנגנון ההגנה נוגד חמצון

נוירונים תלויים באספקה ​​רציפה של גלוקוז וחמצן מחוץ לזרימת הדם המוחית של המוח, למרות שהם אינם יוצרים קשר ישיר עם כלי דם. עם זאת, 99% משטח נימי המוח מכוסה בתהליכים של קצה כף הרגל של אסטרוציטים, מה שמצביע על כך שנירונים חייבים לקיים אינטראקציה עם אסטרוציטים כדי לקבל חומרים חיוניים ממחזור המוח [101].

דיבור צולב בין אסטרוציטים ונוירונים חיוני להתגוננות נוירונלד נגד ROS. אסטרוציטים פעילים מציגים תכונות אמבידקסטרואיות כגון אסטרוציטים A1 ו-A2. אסטרוציטים A1 מובילים לאובדן עצבי על ידי קידום דלקת דרך NF-kBpathway, אשר מאבד את היכולת להגן על נוירונים ולשלוט בסינפטוגנזה [102,103].

אסטרוציטים A2 מקדמים הישרדות נוירונים באמצעות מתמר יאנוס קינאז/אותות ומפעיל של מסלול האותות שעתוק 3 (JAK-STAT3) על ידי וויסות של גורמים נוירוטרופיים [104]. נוירונים מייצרים גלוטמט, הממריץ שחרור אסקורבט מאסטרוציטים במהלך פעילות סינפטית גלוטמטרגית ולאחר מכן נכנסים לפעילות סינפטית גלוטמטרגית. נוירונים מעכבים את צריכת הגלוקוז וממריצים את הובלת הלקטט.

המשחק נוגד החמצון והמטבולי בין נוירונים ואסטרוציטים מתואר באיור 3. אסטרוציטים אחראים לתחזוקה ותמיכה של נוירונים על ידי ויסות מתח חמצוני באמצעות ייצור GSH והפיכת גלוקוז ללקטאט, מה שמבטיח תמיכה אנרגטית של נוירונים [105]. נוגד החמצון המהותי GSH , אשר מיוצר הן בתאי עצב והן באסטרוציטים, פועל כסורק ROS עצמאי וכמצע ​​לנוגד חמצון. תאים עצביים תלויים ב-GSH שמקורו באסטרוציטים, למשל, נוירונים תלויים בהסעה של מבשר ה-GSH מאסטרוציטים לנוירונים. ציסטאין הוא המצע המגביל את הקצב לסינתזת GSH, וציסטאין חוץ-תאי מתחמצן אוטומטית בקלות לציסטין [53].
ספיגת ציסטין מתרחשת באמצעות טרנספורטר חילופי ציסטין/גלוטמט באסטרוציטים, ולאחר מכן אסטרוציטים מפחיתים את הציסטין לציסטין לסינתזת GSH. GSH מגיב ישירות עם ROS או פועל כמצע ל-GSH S-transferase או GSH peroxidase [50]. לשימוש יעיל של ציסטינים חוץ-תאיים, מבשר לציסטאין, נוירונים תלויים באסטרוציטים כדי לספק ציסטאין, למרות שנוירונים יכולים לסנתז GSH [54,106].

הוכח כי רמות GSH עצביות גבוהות באופן משמעותי כאשר תרבית יחד עם אסטרוציטים [107]. בלחץ חמצוני המושרה על ידי H2O2-, טיפול בנוראדרנלין מגן על נוירונים על ידי הגדלת אספקת ה-GSH מאסטרוציטים לנוירונים באמצעות גירוי של הבטא3-אדרנורצפטור באסטרוציטים [108]. אינטראקציות אחרות בין נוירונים ואסטרוציטים הקשורות לפעילות נוגדת חמצון כוללות מעבורת אסטרוציטים-נוירון לקטט ומיחזור של אסקורבט [55]. אסטרוציטים ממלאים תפקיד מכריע בצימוד פעילות נוירונית וספיגת גלוקוז במוח באמצעות מעבורת אנסטרוציטים-נוירון לקטט [109].

פעילות עצבית מעוררת חילוף חומרים של גלוקוז אינסטרוציטים; גלוקוז הופך לפירובט על ידי גליקוליזה ומומר ללקטאט, המשתחרר מאסטרוציטים ונקלט על ידי נוירונים לצורך זרחון חמצוני. אסקורבט שמרוכז במוח משתחרר ממאגרי גליה לחלל החוץ תאי ונלקח על ידי נוירונים. נוירונים מופעלים מאוד יוצרים ROS, אשר מחמצנים חומצה אסקורבטטו דה-הידרואסקורבית (DHA), ושולפים ROS על ידי קליטת אסקורבט [110,111].

איור 3. דיאגרמה זו מייצגת הצלבת נוירון-גליה המעורבת בהגנה עצבית ובמנגנון ההגנה נוגד החמצון. אסטרוציטים-נוירון: אסטרוציטים מכילים מגוון מולקולות נוגדי חמצון, כולל גלוטתיון (GSH), אסקורבט, ויטמין E (VE) ואנזימים מסילוק רעלים ROS , כגון GSH S-transferase, GSH peroxidase, thioredoxin reductase ו-catalase.

אסטרוציטים מקרינים את תהליכי קצה כף הרגל על ​​פני נימי המוח, כך שהאסטרוציטים שולטים בתנועת מולקולות ותאים בין תאי כלי הדם והמוח. במעבורת הלקטאט, אסטרוציטים תומכים בנוירונים על ידי ויסות טרנספורמציה של גלוקוז ללקטאט, מה שמבטיח תמיכה אנרגטית של נוירונים. פעילות עצבית מעוררת חילוף חומרים של גלוקוז באסטרוציטים. גלוקוז הופך לפירובט על ידי גליקוליזה ולקטט, המשתחרר מאסטרוציטים ונקלט על ידי נוירונים (חץ כחול).

אסטרוציטים יכולים לסנתז GSH באמצעות הפעלה של Nrf2 ויכולים להעביר מבשרי GSH לנוירונים לסינתזת GSH. אסטרוציטים משחררים GSH לחלל החוץ-תאי ונוירונים קולטים את ה-GSH באופן ישיר או משתמשים באמינופיפטאזה עצבית חוץ-תאית N ליצירת גליצין וציסטאין (חץ שחור). בספיגת גלוטמט ומחזור, גלוטמט מהחלל הסינפטי נכנס לאסטרוציטים דרך EAAT והופך על ידי גלוטמין סינתזה (GS) לגלוטמין לא פעיל. לאחר שחרורו ויבואו לנוירונים, ניתן להמיר גלוטמין מחדש לגלוטמט (חץ אדום).

אסקורבט ממוחזר יכול לנקות ישירות ROS ולפעול כקו-פקטור למיחזור של vE ו-GSH מחומצנים. אסטרוציטים אוספים חומצה דה-הידרו-אסקורבית (DHA), תוצר חמצון של אסקורבט, מהחלל החוץ-תאי וממחזר אותה בחזרה חומצה טואסקורבית. אסטרוציטים לוכדים ומעבירים עודף K חוץ תאי לסינציטיום האסטרוציטי דרך Na+/K+ ATPase. אינדוקציה של Nrf2 של גלוטמט ציסטאין ליגאז (GCL) מגבירה את סינתזת GSH באסטרוציטים, ו-GSH מיוצא לאחר מכן למדיום החוץ תאי.

אסטרוציטים משתתפים גם בתפיסת מתכות במוח כדי למנוע יצירת רדיקלים חופשיים על ידי מתכות פעילות חיזור. מיקרוגליה-נוירון: מיקרוגליה מכילות ריכוז GSH תאי גבוה ומבטאות ומגבירות אנזימים נוגדי חמצון מגוונים. הביטוי של חלבונים נוגדי חמצון קלאסיים נשלט על ידי Nrf2 inmicroglia. Heme oxygenase-1 (HO-1), אנזים נוגד חמצון המווסת על ידי Nrf2, מעכב את הפעלת NOX2.

Fractalkine(FKN) מתבטא בעיקר בתאי עצב, ומיקרוגליה ונוירונים מבטאים באופן בלעדי את קולטן הפרקטלקין (CX3CR1); זהו ציר איתות מעניין לתקשורת. קיצורים: ARE, אלמנט תגובה נוגד חמצון;ASC, אסקורבט; ApoE, אפוליפופרוטאין E; xCT, מחליף ציסטאין-גלוטמט; Cys, ציסטאין; DHA, חומצה דהידרוסקורבית;DMT1, טרנספורטר מתכת דו ערכי; EAAT, טרנספורטר חומצות אמינו מעוררות; mFKN, fractalkine מעוגן בממברנה; sFKN,fractalkine מסיס; CX3CR1, קולטן פראקטלקין; Glc, גלוקוז; GLUT, טרנספורטר גלוקוז; גלו, גלוטמט; Gln, גלוטמין;GSH, גלוטתיון; GCL, גלוטמט-ציסטאין ליגאז; GS, גלוטמין סינתזה; GLAST, טרנספורטר גלוטמט אספרטאט;GLT1, טרנספורטר גלוטמט 1; גלי, גליצין; HO-1, heme oxygenase-1; JNK, c-Jun amino-terminal kinase; LRP, חלבון הקשור לליפופרוטאין; MCT, טרנספורטר מונוקרבוקסילטים; Nrf2, גורם 2 הקשור לאריתרואידים גרעיניים; פיר, פירובט; SVTC-2,טרנספורטר תלוי נתרן; TRPC, פוטנציאל קולטן חולף קנוני.

בנוירוטרנסמיטורים, גירוי יתר עם גלוטמט משרה אקזיטוטוקסיות, המעורבת בפתוגנזה של הפרעות מוח רבות. אסטרוציטים משתמשים בשני טרנספורטרים עיקריים, טרנספורטר חומצות אמינו מעוררות1 (EAAT1)/טרנספורטר אספרטאט גלוטמט (GLAST) ו-EAAT2/טרנספורטר גלוטמט-1 (GLT1), כדי לקלוט גלוטמט והחזרת גלוטמט לנוירונים דרך הגלוטמט-גלוטמין המבוסס היטב מחזור הכולל את האנזים הספציפי לאסטרוציטים גלוטמין סינתזה (GS), אשר ממיר גלוטמין אינטוגלוטמט.

אם מתרחש כישלון בהמרת גלוטמין בחזרה לגלוטמט, מאגר הגלוטמט הטרום-סינפטי יתרוקן במהירות וההעברה העצבית המעוררת תופרע [112,113]. אספקה ​​לא מספקת של גלוטמין לנוירונים GABAergic גורם לתפקוד לקוי של GABAergic [114,115]. גלוטמין באסטרוציטים הוא קריטי לחידוש GABA על ידי גלוטמט דקרבוקסילאז, המכונה מחזור GABA-גלוטמין, ב- GABAergicneurons [116].

פעילות עצבית ופוטנציאל פעולה עצבי מגבירים את K+חוץ-תאי במרחבים מוגבלים ומובילים לפוטנציאלים של ממברנה מעוררת יתר כאשר מנגנוני ויסות הדוקים נעדרים [117]. לאסטרוציטים יש מספר גבוה של תעלות K+קרום וחדירות K+ גבוהה [118,119]. אסטרוציטים לוכדים ומעבירים עודף K חוץ תאי לסינציטיום האסטרוציטי דרך Na+/K+ ATPase.

אסטרוציטים גם מווסתים את ריכוז Ca2+ בתוך נוירונים באמצעות איתות סידן אסטרוציטי והצלבת אסטרוציטים-נוירון. הפעלה נוירונית, הגורמת להפחתה ב-Ca חוץ-תאית, מעוררת שינויים מרחבי-זמניים דרך Ca2+ /Na+exchanger באסטרוציטים ויוצר גל Ca2+ אסטרוציטי שמתפשט מהציטופלזמה אל החלל החוץ-תאי [120,121].

אסטרוציטים הם גם רגישים למכנו מאוד, וירידה ב-Ca חוץ-תאית עקב פעילות סינפטית מובילה לשחרור ATP מאסטרוציטים דרך פתיחת קונקסין 43 hemichannels [122-124]. פעילות עצבית יכולה לעורר שינויים מטבוליים באסטרוציטים דרך כפולה. איתות Na+ ו-Ca2+, המפעיל גיוס גלוקוז וגליקוליזה לתמיכה בתפקוד הנוירוני. מטבוליזם אסטרוציטי מתאם עם הדרישות המטבוליות הגבוהות של נוירונים [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com