COVID-19 זיהום והכליות: לימוד הלקח
Mar 10, 2022
תַקצִיר
מגיפת הקורונה החדשה 2019 הפכה למשבר בריאות עולמי. בניסיון לפענח איךכליותמושפעים מזיהום ב-COVID-19, סקירה זו מתמקדת בקשרים פתוגניים וקליניים בין זיהום ב-COVID-19 לביןכליות. חולים נגועים ב-SARS-CoV-2 מיועדיםחיבת כליות, טרופיזם כליות, בין שאר סיבוכים רב-איברים. קשור לקורונה-19כִּליָהחיבה מדווחת לא רק במחלה כרונית נגועהמחלת כליות חולים אך גם באלה ללא היסטוריה קודמת שלמחלת כליות.בזמן שנפרולוגים מנסים להתעדכן בדיווחים המתפתחים במהירות, לעתים נמהרים, על חיבת כליות בנגיף הקורונה-19,כליותממשיכים להיות מושפעים באופן מזיק, במיוחד במסגרות טיפול קריטי. סקירה זו נועדה לתאר בקצרה את המעורבות הכלייתית בנגיף הקורונה-19 בתוך המבול חסר התקדים הזה של נתונים מדעיים. בהתבסס על ידע ומומחיות שנצברו, זה נבון לפתח ולעדכן באופן קבוע אסטרטגיות מניעה, אבחון וטיפול כדי לשפר את התוצאות הקליניות ולהפחית את התמותה.
מבוא
נגיף הקורונה-19 היא מחלה זיהומית חדשה של בני אדם שסימנה את תחילת העשור השלישי של המאה ה-21. נגיף הקורונה החדש שגורם ל-COVID-19 נקרא תסמונת נשימה חריפה קשה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2). הוא דווח לראשונה בעיר ווהאן, סין והתפשט במהירות ברחבי המדינה וגרם למגיפה . נגיף הקורונה-19 השפיע על רוב המדינות ברחבי העולם ודווח בכל הגילאים, כולל ילדים [1]. ב-11 במרץ 2020, ארגון הבריאות העולמי הכריז על COVID-19 כמגיפה שתוארה מאוחר יותר על ידי ארגון הבריאות העולמי ב-23 במרץ כ"מגיפה מאצה" כאשר המקרים האפילו על 350,000. עד כה, מקרים ברחבי העולם מטפסים מעל 116 מיליון ומקרי המוות מעל 2.5 מיליון [2]. נגיף קורונה (CoV) הם פתוגנים של בעלי חיים ובני אדם שעלולים לגרום לזיהומים זואונוטיים קטלניים. ל-CoV יש מורפולוגיה ייחודית עם קוצים דמויי כתר על פני השטח שלהם, ומכאן השם "קורונה". בשנת 2003, CoV זכה לתשומת לב רבה כגורם משמעותי למחלה חמורה בדרכי הנשימה התחתונה. מאז 2003, SARS-CoV-2 היא ההופעה השלישית של זיהום ב-CoV עם מחלה חמורה של דרכי הנשימה התחתונות בעקבות נגיף הקורונה בתסמונת הנשימה החריפה (SARS-CoV) בשנת 2003 וקורונה בתסמונת הנשימה במזרח התיכון (MERS-CoV) בשנת 2012 [3–5]. מגיפת COVID-19 השפיעה עמוקות על כולם, ובכל זאת השפעתה על החולים ממשיכה להתפתח. עד כה, ההבנה של האפידמיולוגיה, הפתוגנזה והביטויים הקליניים שלה עדיין מתפתחת. מדענים וחוקרים ברחבי העולם חוקרים את המחלה בהרחבה כדי להרחיב את הידע המדעי המצומצם כיום על נגיף חדש זה. למרות ש-COVID-19 כרוך בעיקר בריאות המתבטאת במחלה חריפה של דרכי הנשימה, דווח על מעורבות איברים אחרים כוללכִּליָה,מערכת העיכול, הכבד, הלב ומערכת העצבים המרכזית. לכן, מגיפת נגיף הקורונה החדשה 2019 הובילה לכוננות גבוהה חסרת תקדים בקרב כמעט כל דיסציפלינות שירותי הבריאות כולל נפרולוגיה [6-8].
מילות מפתח:SARS-CoV-2, פתוגנזה; פגיעה חריפה בכליות; דיאליזה; הַשׁתָלָה; אִבחוּן
CISTANCHE ישפר מחלת כליות/כליות
פתוגנזה
ל-SARS-CoV-2 יש מבנה מגביל זהה לזה של SARS-CoV-1, ולכן הפתוגנזה של COVID-19 דומה במידה רבה לזו של SARS-CoV-1. הגליקופרוטאין SARS-CoV-2 המתבטא על המעטפת הנגיפית קושר את האנזים הממיר אנגיוטנסין 2 (ACE2) עם זיקה גבוהה פי 10 מזו של SARS-CoV1. ידוע כי ACE2 מתבטא בשפע על תאים מרובי ריסים של אפיתל דרכי הנשימה ש-SARS-CoV-2 מדביק באופן מועדף. לאחר הקישור, SARS-CoV-2 נכנס לתאי מארח שם הוא נתקל בתגובה החיסונית המולדת. הוא מדביק את הפונדקאי החדש על ידי עיכוב או התחמקות של האיתות החיסוני המולד שלו. עם זאת, כיצד SARS-CoV-2 מצליח לחמוק מתגובה חיסונית ולהניע פתוגנזה עדיין לא ברור [9]. SARS-CoV-2 פוגע בתאי האפיתל הבטניים של דרכי הנשימה וגורם להשפעות ציטופתיות ולחוסר תפקוד ריסי [10]. סערת ציטוקינים גורמת לדלקת יתר עם מפל דלקתי חמור המכוון בתחילה למקרופאגים, לימפוציטים ופנאוציטים. כאשר SARS-CoV-2 נכנס לתא, הוא משתלט על מנגנון התעתיק האנדוגני של תאים מכתשיים כדי לשכפל ולהתפשט בכל רקמת הריאה [8,11]. כאשר רוב תאי הריצות ב-alveoli נגועים, הם מפסיקים לבצע את תפקידם הרגיל של ניקוי דרכי הנשימה, עם הצטברות מתקדמת של פסולת ונוזלים בריאות ותסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) [12]. שחרור מוגזם של מפעילי פלסמינוגן עקב פגיעה בתאי אנדותל הנגרמת על ידי דלקת עשוי להסביר את הריכוזים הגבוהים של תוצרי פירוק d-dimer ופיברין בחולים עם COVID חמור-19 [13]. דוחות בדיקה שלאחר המוות מאשרים קרישה מוגברת וקרישיות תוך-וסקולרית מפושטת עם פקקת מיקרו-וסקולרית ואוטם ריאתי [14]. הוצע כי פגיעה מקומית באיזון העדין בין קרישת המארח למסלול הפיברינוליטי בתוך החללים המכתשיים היא ככל הנראה הגורם המוגבר באופן משמעותי על ידי התכווצות כלי הדם והפחתת הדם הנגרמים על ידי היפוקסמיה עמוקה בנימי הריאה [13] ב. חלק מחולי COVID-19, אושרה מיקרואנגיופתיה באיברים אחרים המובילה לאוטם טחול, אוטם כליות ופגיעה בשריר הלב, אולי עקב שריר הלב ומיקרואנגיופתיה [15].
פתוגנזה של פגיעה בכליותלמרות שדווח על מעורבות כליות בזיהום ב-COVID-19, הספקטרום שלפגיעה בכליותממשיך להתפתח ולהתרחב. אֵיךכליותמעורבים בנגיף הקורונה-19 עדיין לא ברור, עם זאת, ההערכות ההדדיות בין המנגנונים שלהלן:
1) פגיעה תאית ישירה עם שינוי מטבולי הרסני והפעלה של מסלולים קטבוליים המובילים לשיבוש אלקטרוליטים חמור ובלתי נשלט [16]. ACE2 שבא לידי ביטוי על תאי צינורית וכליה ופודוציטים זוהה כשותף מקשר לזיהום ב-SARS-CoV-2. לכן הצטברות אנגיוטנסין II בתיווך COVID-19 עשויה לקדם הפעלת RAAS לא מאוזנת, מה שמוביל לדלקת, פיברוזיס וכיווץ כלי דם [17]. RNA ויראלי זוהה בעבר בכִּליָהרקמה ושתן בזיהום SARS-CoV [18]. יתרה מכך, דיווחים אחרונים על בידוד SARS-CoV-2 מדגימת השתן של חולה נגוע; וזיהוי אימונוהיסטוכימי של אנטיגן נוקלאוקפסיד מצטבר של SARS-CoV-2 בכִּליָהתאים צינוריים, להפוך אתכִּליָהכיעד אפשרי לנגיף הקורונה החדש הזה [19,20]. נתוני רצף RNA של רקמות אנושיות לאחרונה הודגמוכִּליָההעשרה בגנים של ACE2, טרנסממברנלי סרין פרוטאז 2 (TMPRSS2) וגנים של cathepsin L (CTSL) המקלים על זיהום SARSCoV-2 ובכך הופכים אתכִּליָהיעד מסוים עבור SARS-CoV-2-משויךפגיעה בכליות [21,22].
CISTANCHE ישפר זיהום בכליות/כליות
2) תגובת יתר דלקתית וחיסונית מאופיינת בשחרור משופר של מתווכים במחזור. לחולים קשים יש רמות גבוהות משמעותית של TNF בפלזמה; חלבון 10 המושרה על ידי IFN- - (IP10); חלבונים דלקתיים מקרופאגים1A (MIP1A); גורם מגרה מושבות גרנולוציטים (GCSF) וחלבון כימוציט מונוציטים-1 (MCP1) המצביעים על התפקיד הסביר של מצב פרו-דלקתי מאוד וסערת ציטוקינים בהתקדמות המחלה ובחומרתה [8]. נראה שהרמות הגבוהות של מתווכים מזיקים מסתובבים באינטראקציה עםכִּליָהתאים חיים המובילים לתפקוד לקוי של האנדותל, הפרעה במחזור הדם ופגיעה בצינורית [23].
3) זיהום חמור ב-COVID-19 גורם למצב הפרה-קרישה עם השלכות כלי-דם ברורות של קרישה הנגרמת על-ידי SARS-CoV-2 כמו פקקת מיקרו-וסקולרית, נמק צינורי וקורטיקלי חריף עם נמק פיברינואידי ואיסכמיה גלומרולרית ובלתי הפיך.כִּליָהנזק [24] זיהום SARS-CoV-2 מקל על השראת אנדותלינים במספר איברים כתוצאה ישירה ממעורבות ויראלית והתגובה הדלקתית של המארח [25]. זה מספק רציונל לטיפולים לייצוב האנדותל תוך התמודדות עם שכפול ויראלי, במיוחד בחולים עם תפקוד לקוי של האנדותל כמו סוכרת, יתר לחץ דם והשמנת יתר [26].
4) בחולים קשים עם שהייה ממושכת בטיפול נמרץ, גורמים אחרים תורמיםפגיעה בכליותכולל אי יציבות המודינמית, תרופות נפרוטוקסיות, אוורור מכני ואלח דם. AKI ספטי בחולים כאלה פועלים באופן סינרגטי עם מנגנונים אחרים שלנזק לכליות[27].
הצלבת כליות ריאהתגובת יתר דלקתית וחיסונית עם ייצור יתר של ציטוקינים מעורבת בריאה -כִּליָהנזק דו-כיווני וממלא תפקיד קריטי בהתקדמות המחלה איור 1. במהלך זיהום ב-COVID- 19, פגיעה באפיתל הצינורי הכלייתי מקדמת את הוויסות ההגברה של IL-6, ובעקבות כך מובילה לחדירות אלביולרית-נימית גבוהה יותר ולדימום ריאתי . עם זאת, המנגנון של פגיעה IL-6 בתאי אפיתל ואנדותל ריאות נותר להבהיר. כמו כן, ARDS עלול לגרום להיפוקסיה מדולרית כלייתית אשר גורמת אפילו יותר עלבון לתאי צינורית [27]. למשחק הגומלין של מנגנונים אלה יש השלכות טיפוליות ניכרות כולל הסרה חוץ גופית של ציטוקינים דלקתיים.
השלכות קליניות של COVID-19 על הכליות
כִּליָהמעורבות היא סיבוך מרכזי של זיהום ב-COVID-19 וגורם סיכון משמעותי למוות. השפעת COVID-19 על בריאות וחוליםכליותממשיך להתפתח.
פגיעה בכליות חריפה (AKI)הנתונים על AKI ב-COVID-19 הולכים וגדלים עם השכיחות המשתנה של סיבוך חמור זה. זה נראה מובן בהתחשב בקצב המואץ של המגיפה, במיוחד עם ההשפעה המכריעה של מעורבות נשימתית נמוכה וכשל נשימתי. AKI הוא סיבוך מדווח נפוץ של COVID-19 שנקשר לתחלואה ותמותה מוגברת. לאחרונה זוהה RNA SARS-CoV-2 ב-כליותמתוך 23 (72 אחוז) מתוך 32 חולים עם AKI, בהשוואה לתדירות נמוכה יותר של SARS-CoV-2 טרופיזם כלייתי בחולים ללא AKI עם RNA ויראלי שנמצא רק בשלושה (43 אחוז) מתוך שבעה חולים [28]. בקבוצה גדולה של 1099 חולים עם COVID-19, 93.6% אושפזו, 91.1% סבלו מדלקת ריאות, 5.3% אושפזו בטיפול נמרץ, 3.4% סבלו עדיין מתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) רק ל-0.5% היה AKI [29]. בסדרת מקרים נוספת של 138 חולים מאושפזים עם דלקת ריאות COVID-19 בווהאן, סין, דווח על AKI ב-3.6 אחוזים מכלל החולים. באופן לא מפתיע כאשר מחושב בין תת-קבוצת המחקר של חולים נמרץ מאושפזים בטיפול נמרץ, AKI עלה ל-8.3 אחוזים [7]. יתר על כן, חוקרים דיווחו על קשר ביןמחלת כליותותמותה בחולים מאושפזים. ליותר מ-40% היו עדויות לאנורמליותתפקוד כליותול-5.1 אחוזים היו AKI במהלך שהותם בבית החולים. השכיחות של AKI הייתה גבוהה משמעותית בחולים עם רמות גבוהות של קריאטינין בסרום (11.9 אחוז) בהשוואה לחולים עם ערכי בסיס נורמליים (4.0 אחוזים), כמו כן, פרוטאינוריה, המטוריה ו-AKI בשלב 2 היו קשורים לעלייה סיכון לתמותה. עודף סיכון לתמותה בפי 4 לפחות דווח בקרב אלו עם AKI שלב 3 עם התפקיד הקריטי לכאורה של הצלבת ריאה-כליה [30].
ניתוח מאוחד הכולל חמישה מחקרים עם גודל מדגם כולל של 1415 חולי COVID-19 לניתוח אלקטרוליטים בחולי COVID-19 עם וללא צורה חמורה, אישר כי חומרת COVID-19 קשורה לסרום נמוך יותר ריכוזים של נתרן, אשלגן וסידן [31]. לאחרונה, מחקר בקרת מקרה בשלושה בתי חולים בצרפת כלל 594 חולי מיון למבוגרים (ED) COVID-19 שהותאמו ל-594 חולים שאינם חולי COVID{10}} ED (בקרת גיל ומין) מה- אותה תקופה הראתה כי היפונתרמיה והיפוקלמיה היו קשורות באופן עצמאי לזיהום ב-COVID-19 במבוגרים שביקרו ב-ED [32]. להפרעות באלקטרוליט יש לא רק השלכות קליניות על ניהול חולים, אלא גם מסייעות בחקר המנגנונים הפתוגנטיים הבסיסיים ב-COVID-19. שחרור מוגבר של הורמון אנטי-דיורטי בתגובה לדלדול נפח תורם ככל הנראה להיפונתרמיה בחולי COVID-19. מכיוון ש-SARS-CoV-2 נקשר לקולטן המארח ACE2 שלו, הוא מפחית את ביטוי ACE2, וכתוצאה מכך עולה באשלגן בשתן בתגובה לרמות גבוהות של אנגיוטנסין II. היפוקלמיה מחמירה עוד יותר את ARDS ופגיעה לבבית חריפה, במיוחד בחולים עם מחלות נלוות בריאות או לב [31,32]. בהקשר זה, מעקב צמוד אחרתפקוד כליותואלקטרוליטים בחולי COVID-19 מאושפזים, במיוחד אלו שנמצאים במצב קריטי, ושימוש בסמנים ביולוגיים רגישים של AKI כגון ליפוקלין הקשור לנויטרופיל ג'לטינאז (NGAL) ו/אופגיעה בכליותמולקולה 1 (KIM-1) מתחייבת לריבוד סיכונים של חולים ולהפנות משאבים למניעה או גילוי מוקדם של AKI והתערבות בזמן כדי להפחית את התקדמות AKI ואת הסיכון לתמותה.
CISTANCHE ישפר את תפקוד הכליות/כליות
דיאליזה והשתלה בתקופות של נגיף הקורונה-19הטיפול הרפואי בחולי דיאליזה במהלך מגיפת ה-COVID-19 הוא די מאתגר מכיוון שלחולים יש מערכת חיסון מדוכאת, שלא לדבר על מחלות נלוות הקשורות לסוכרת ומחלות לב וכלי דם. פותחו אסטרטגיות רבות לניהול דיאליזה ומתן תמיכה בדיאליזה לחולים במהלך התפרצות הקורונה-19 הזו. בדו"ח שנערך לאחרונה, המחברים שיתפו את השיקולים המרכזיים בתכנון שירותי דיאליזה כדי להבטיח משאבים נאותים לאספקת דיאליזה ללא הפרעה עד לשלב הסופימחלת כליותמטופלים, תוך צמצום הסיכון להעברת נגיף הקורונה-19 בין מטופלים בודדים, קהילה ועובדי בריאות [33]. פורסמו המלצות למניעה וניהול של חולי COVID-19 בהמודיאליזה, דיאליזה פריטונאלית וטיפול חלופי כליות מתמשך (CRRT) בטיפול נמרץ. הכרחי לעשות זאת בגישה רב-תחומית כדי להבטיח דיאליזה בטוחה, יעילה וללא הפרעות תוך מזעור הסיכון לזיהום [33,34].
בדיווח מוקדם מווהאן, סין; זיהום ב-COVID-19 אושר ב-37 מתוך 230 חולי המודיאליזה (16.1 אחוזים) ו-4 מתוך 33 אנשי צוות (12.1 אחוזים) אובחנו כחולים ב-COVID-19. יש לציין, לחולי המודיאליזה עם COVID-19 היו פחות לימפופניה, רמות נמוכות יותר של ציטוקינים דלקתיים בנסיוב ומחלה קלינית קלה יותר מאשר חולים אחרים עם COVID{11}} זיהום [35].השתלת כליההמקבלים דורשים משטר דיכוי חיסוני תחזוקה לכל החיים שנועד לאזן בין יעילות (מניעת דחייה) ובטיחות (מזעור הסיכון לזיהום) בנקודות זמן שונות שלאחר ההשתלה. מתוך 1073 חולים עם COVID-19 ואי ספיקת כליותמ-26 מדינות שהוכנסו ל-ERACODA, מסד הנתונים של ERA–EDTA COVID-19, 21 אחוזיםכִּליָהחולי השתלה ו-25 אחוז מחולי הדיאליזה מתו במהלך 28-יום מעקב [36].
במהלך מגיפה זו, הדאגה העיקרית היא, אם כן, דיכוי החיסוןכִּליָהמקבלי allograft נוטים יותר לזיהומים כולל COVID-19. המגיפה הזו לא רק השפיעה על האופן שבו אנחנו מטפליםכליה מושתלתמטופלים אך גם השפיעה על הגבלתכִּליָההשתלה לתנאים מצילי חיים והעמדת חייםהשתלת כליהבהמתנה במקום שבו נפטרהשתלת כליהאפשרי. יתרה מכך, היא משמשת תזכורת להכרה מתמדת באיזון הסיכון לזיהומים מול שליטה במחלות לא רק בחולי השתלת כליה אלא גם בחולי תסמונת נפרוטית מדוכאת חיסונית וחולי כלי דם אחרים. בהיעדר טיפול ספציפי לזיהומי SARS-CoV-2, רוב החברות הנפרולוגיות פרסמו המלצות להפחתת דיכוי חיסוני לרמות הנחשבות בטוחות, תוך הכרה שאיזון הסיכונים מול היתרונות שלהן יכול להיות מורכב למדי [37]. הלחץ והמגבלות המשמעותיות של המשאבים בעיצומה של התפרצות זו מחייבים חיזוי מודלים, תכנון מגירה וניהול משאבים כדי להתמודד עם מגיפת ה-COVID{3}} המתפתחת [38].
סיכום
מגיפת נגיף הקורונה החדשה 2019 הפכה למשבר הבריאות הציבורי החמור ביותר מזה מאה שנים ומציבה בפני מערכות הבריאות העולמיות אתגרים רבים שאין שני להם. כפי שהשפעת COVID-19 עלכליותממשיך להתפתח, נפרולוגים הפכו יותר ויותר בכוננות גבוהה עם הדיווחים הגוברים עלכִּליָהמְעוֹרָבוּת. יתר על כן, המגיפה גובה את שלה על כרונימחלת כליותמטופלים משבשים את ניהול המעקב השמרני שלהם, ובכל זאת יש להסתמך יותר ויותר על פתרונות רפואיים חכמים. המלצות שפורסמו לאחרונה מועילות כדי לשפר את ההשפעה הלא טובה של זיהום ה-COVID-19 על חולי דיאליזה והשתלות. עם זאת, ההשפעה המלאה של זיהום COVID-19 על כרונימחלת כליותנותר להבהיר את החולים. יש לפתח אסטרטגיות מקיפות לרבות תוכניות מגירה, ניהול משאבים ואמצעי בקרת זיהומים ולהתעדכן באופן קבוע ביחידות הדיאליזה וההשתלות. יתר על כן, מעקב צמוד שלתפקוד כליותובדיקת שתן מוקדמת למשקעי שתן כמו גם סמנים ביולוגיים בשתן בחולי COVID-19 מומלצים מאוד כדי לייעל את האבחון המוקדם והתערבות טיפולית בזמן. עדכון קבוע של אסטרטגיות מניעה, אבחון וטיפול הוא חיוני לשיפור התוצאות הקליניות ולהפחתת יותר סיכוני תחלואה/תמותה.
