הפעלת משלים ומיקרואנגיופתיה טרומבוטית הקשורה לגמופתיה חד-שבונית: סדרת מקרים לאומית בצרפת Ⅱ

טיפול ותוצאות

תוצאות עבור מטופלים בודדים מפורטים בטבלה 4. ארבעה חולים, כולל 3 עם נגעי TMA כרוניים, לא קיבלו טיפול ספציפי. שלושה מהם נזקקו להמודיאליזה תחזוקה במעקב. מטופל אחד הגיעמחלת כליות כרונית שלב 3לאחר מעקב של 7 חודשים.

תמצית CISTANCHE עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות

ארבעה חולים קיבלו חילופי פלזמה לבד (n=2) או בשילוב עם סטרואידים (n=2). ביניהם, 3 נדרשיםדיאליזהבתחילת הטיפול והמשיך לעבור דיאליזה במהלך המעקב. למטופל אחד היהמחלת כליות כרונית שלב 2במעקב האחרון (7 חודשים).

שבעה חולים קיבלו אקוליזומאב (לבד או לאחר מכןהחלפת פלזמה טיפולית). Eculizumab הוחל בחציון של 14 (טווח, 6-38) ימים לאחר ההצגה. עם השימוש ב-eculizumab, לכל החולים היה שיפור מוחלט של עדויות מעבדה ל-TMA, ו-3 מתוך 4 חולים עם ביטויים חוץ-כליים הראו שיפור בתסמינים שלהם. כל 7 החולים שטופלו באקוליזומאב נזקקו לדיאליזה בתחילת הטיפול. במעקב אחרון, 4 מתוך 7 המטופלים הפסיקו את הדיאליזה; ה-3 הנותרים לא התאוששו בתפקוד הכליות. במעקב האחרון, אף אחד מ-11 החולים שטופלו בחילופי פלזמה או ב-eculizumab לא מת.

תשעה (38%) חולים קיבלו כימותרפיה ממוקדת שיבוטים, שניתנה עם חילופי פלזמה (n=6) או טיפול ב-eculizumab (n=1). ההפרעות ההמטולוגיות ב-9 מטופלים אלו היו גמופתיה חד שבטי ללא מובהקות (n=5), מיאלומה נפוצה (n=2), לוקמיה לימפוציטית כרונית (n=1) ומקרוגלובולינמיה של Waldenstrom (n)=1). כימותרפיה התבססה על חומרים אלקילטיביים (n=2) ו/או מעכבי פרוטאזום (n=5), בנדמוסטין (n=1) ו/או ריטוקסימאב (n=3) . עם תחילת הטיפול הכימותרפי נזקקו 6 חולים לדיאליזה. אחד מהם הצליח להפסיק את הדיאליזה לאחר הטיפול.

לאחר מעקב חציוני של 17 (טווח, 2-216) חודשים, 7 מתוך 24 (29%) חולים עם TMA הקשור ל-gammopathy מונוקלונלית מתו, כולל 6 שהיו להם ביטויים חוץ-כליים בעת האבחנה. שישה מאלה שמתו טופלו בטיפול מכוון שיבוט. מקרי מוות מוקדמים התרחשו ב-5 חולים כתוצאה מהחמרה בתסמינים נוירולוגיים (n=2), התקדמות המטולוגית (n=1), סיבוכים זיהומיים של כימותרפיה (n=1), ו-סיבוך קרדיווסקולריבזמן קבלת דיאליזה תחזוקה (n=1). לאחר 84 ו-22 חודשים, 2 חולים שעברו דיאליזה תחזוקה מתו מסיבה קרדיווסקולרית והתקדמות של מחלה המטולוגית, בהתאמה. במעקב אחרון, 14 מתוך 24 (58%) חולים הגיעו לאי ספיקת כליות. בסדרה כולה, ההישרדות הכלייתית החציונית הייתה 20 חודשים. שישה חולים עברו השתלת כליה. 2 המטופלים שקיבלו טיפול מניעתי ב-eculizumab עברו שתל תפקודי לאחר 5 ו-6 שנים של מעקב (מטופלים 9 ו-21) למרות אימונוגלובולין חד שבטי מתמשך בזמן השתלת הכליה. מבין 4 מטופלים שלא קיבלו טיפול מונע לאחר ההשתלה עם eculizumab, 2 חוו הישנות מחלה מוקדמת (בחודש וחודשיים לאחר ההשתלה), בעוד ששני החולים הנותרים שימרו את תפקוד השתל לאחר 3 ו-14 שנות מעקב.

דִיוּן

אנו מתארים כאן את הקליני ותכונות אימונופתולוגיות, כוללניתוח משלים מפורט, מתוך 24 חולים עם TMA עם מעורבות כלייתית במצב של גמופתיה מונוקלונלית. סדרת מקרים רטרוספקטיבית זו מדגישה את חומרת המחלה, בשכיחות גבוהה שלביטויים חוץ-כליים(במיוחד נגעים בעור) והישרדות כלייתית וכללית לקויה.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% מהחולים עם TMA הקשורה ל-gammopathy חד שבטי ורמת C3 נמוכה, צריכה של C3 נותרה בלתי מוסברת, לאור היעדר הפרעות מזוהות של משלים נרכש או גנטי. זה הצביע על תרומה של חריגות משלים גנטי אחרים שלא מתוארים ב-aHUS או תפקיד ישיר לאימונוגלובולין החד שבטי בהפעלת המשלים, כמו בחלק מהחולים עם גלומרולופתיה מונוקלונלית הקשורה לגמופתיה C3.20 לכן, שיערנו כי בחולים עם גמופתיה חד שבטיות קשור TMA, האימונוגלובולין החד שבטי עשוי לגרום להפעלת משלים על תאי אנדותל, מה שמוביל ל-TMA. דגירה של נסיוב אנושי תקין בתוספת IgG הכולל שטוהר מהפלזמה של חולים עם TMA הקשור ל-Gammopathy חד שבטי הוביל לעלייה במשקעי C3 ו-C5b-9 על תאי האנדותל ב-57% מהמקרים שנבדקו, מה שמרמז על אימונוגלוב בתיווך אולין. משלימים הפעלת יתר. יש לציין, הפקדות C3 ו-C5b-9 לא נצפו בנוכחות IgG הכולל מתורמים בריאים או מחולים עם aHUS. עם זאת, התרומה הספציפית של AP ואימונוגלובולינים חד שבטיים להפעלת המשלים נותרה להוכחה.

TMA הקשור ל-Gammopathy Monoclonal הוא מצב נדיר ביותר, כאשר רק 15 מקרים הופנו למוסד שלנו למחקרים משלימים במהלך 10 השנים האחרונות. אנו יכולים להעריך כי התדירות של TMA הקשורה ל-gammopathy חד שבטיים עם מעורבות כליות נמוכה פי 13 מזו של aHUS במבוגרים ופי 4 נמוכה מ-aHUS בחולים מעל גיל 50. בשנת 2017, Ravindran וחב' מצאו שכיחות דומה של 21% של gammopathy חד שבטי בקרב חולים עם aHUS שהיו מבוגרים מ-50 שנים ברישום של Mayo Clinic.5 למרות שההפרעה השיבוטית הבסיסית שפירה ברוב החולים, ההצגה הקלינית היא חמורה במיוחד, כאשר 70% מהחולים זקוקים לדיאליזה בעת האבחנה, והישרדות כלייתית חציונית של 20 חודשים. TMA הקשור לגמופתיה מונוקלונאלית היא לרוב מחלה מערכתית, עם ביטויים חוץ-כליים תכופים שעלולים להשפיע לרעה על ההישרדות הכוללת. יש לציין, מעורבות עורית המרמזת על TMA צריכה להיות תמרור אזהרה בחולים עם אימונוגלובולין חד שבטי מכיוון שהיא עלולה להקדים את התפתחות TMA חמורה.

הרציונל לשימוש בטיפול בפלזמה ב-aHUS הוא הסרה של רכיבים משלימים מוטנטיים או נוגדנים אנטי פקטור H. בהפרעות כליות הקשורות ל-MGRS, במיוחד וסקוליטיס קריוגלובולינמית, מתחילה פלזמהרזיס כדי לנקות את האימונוגלובולין החד שבטי הפתוגני הפתוגניים במחזור. למרות שאימונוגלובולינים חד שבטיים עשויים לשחק תפקיד קריטי בפני עצמם ב-TMA הקשור ל-gammopathy חד שבטי, התוצאות שלנו מצביעות על כך שפינוי אימונוגלובולינים חד שבטיים באמצעות חילופי פלזמה אינו מספיק כדי לשלוט במחלה על בסיס ארוך טווח. למרות היעילות של eculizumab בשליטה ב-TMA, בקרב 8 החולים שקיבלו eculizumab, נראה כי עיכוב המשלים לא משפר באופן משמעותי את ההישרדות הכלייתית. למרות שאין להסיק מסקנה נחרצת בהתחשב במספר הקטן של חולים, היעדר היעילות של אקוליזומאב עשוי לנבוע מדחיית כניסתו, גורם שהיה קשור לתוצאות כליות שליליות ב-aHUS.1 עם זאת, התוצאות שלנו מצביעות על השפעה מועילה על ביטויים חוץ-כליים, המצביעים על כך שיש לשקול אקוליזומאב בחולים עם מחלה מערכתית. מכיוון שהתוצאות שלנו מצביעות על קשר פתוגני בין אימונוגלובולין חד שבטי להופעת TMA, הם גם מעמידים בספק את השימוש בכימותרפיה ממוקדת שיבוט. בגלומרולופתיה C3 מונוקלונלית הקשורה לאימונוגלובולינים, הוכח שדיכוי ההפרעה השיבוטית הבסיסית (כמעט תמיד פלסמציטית) עשויה להוות אסטרטגיה יעילה מכיוון שהישג מהיר של תגובה המטולוגית נמצא בקורלציה רבה עם שיפור בהישרדות הכלייתית ללא תוספת תופעות לוואי חמורות. סדרת המקרים הנוכחית, בין המטופלים הבודדים שטופלו בכימותרפיה ממוקדת, מטופל אחד הראה תגובה המטולוגית חלקית ו-2 היו בעלי תגובה חלקית טובה מאוד, אך אף אחד לא הראה התאוששות כלייתית. שלא כמו C3 גלומרולופתיה, TMA הקשור ל-Gammopathy מונוקלונלי מתבטא בירידה חריפה וחמורה יותר בתפקוד הכליות, הבדל שיכול להסביר את ההשפעה הפחות בולטת של תגובה המטולוגית על תוצאות הכליות. בנוסף, שני שליש מהחולים שטופלו בכימותרפיה מתו, מה שהדגיש את מצבם החלש של חולים אלו. יש לציין, ברוב המקרים, המוות לא היה קשור ישירות לכימותרפיה.

לסדרה שלנו יש מספר מגבלות, כולל המספר הקטן של חולים בהתחשב בשכיחות הנמוכה ביותר של TMA הקשור ל-gammopathy חד שבטי. האופי הרטרוספקטיבי של המחקר שלנו הקשה על גישה מספקת לדגימות דם וביצוע מבחני אורך. לכן, למרות מתן תצפיות המפרטות תפקיד סביר לחוסר ויסות משלים ב-TMA הקשור ל-Gammopathy חד-שבטי, לא סיפקנו ראיות ספציפיות המעידות על AP או הדגימו קשר ישיר בין אימונוגלובולין חד-שבטי לבין נגעים אנדותליים בתיווך משלים. חומרת הנגעים בכליות בשילוב עם מה שהוא בדרך כלל מושהה בהקדמה של טיפולים בעלי פוטנציאל יעילות מקשה על הצעת הנחיות לגבי ניהול מצב זה.

לסיכום, TMA הקשור ל-gammopathy monoclonal מהווה ישות ייחודית עם תוצאות כליות גרועות והתרחשות תכופה של ביטויים חוץ-כליים חמורים, במיוחד נגעים עוריים. הממצאים שלנו מצביעים על כך ש-TMA בסביבה של אימונוגלובולין חד שבטי הוא ככל הנראה מתווך משלים. אנו חושדים שחוסר ויסות של ה-AP מתווך על ידי האימונוגלובולין החד שבטי, אך עדיין יש להוכיח את התפקיד המדויק של האימונוגלובולין החד שבטי. נדרשים מחקרים שיתופיים פרוספקטיביים כדי לקבוע את היעילות של חוסמי משלים או טיפול ממוקד שיבוט בניהול TMA הקשור ל-gammopathy חד שבטי.

הפניות

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. גלומרולופתיות הקשורות לגורם אנטי משלים H.נט ר' נפרול. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. מעכב משלים טרמינלי eculizumab בתסמונת המוליטית-אורמית לא טיפוסית.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et al. מיקרואנגיופתיה פקקת הקשורה לגמופתיה מונוקלונאלית.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית הקשורה לגמופתיה מונוקלונלית.כליות אינט. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית הקשורה ל-comlement, monoclonal gammopathy.כליות אינט. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. שובת S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. טיפול בהפרעה בתאי B משפר את התוצאות הכליות של חולים עם גלומרולופתיה C3 הקשורה לגמופתיה חד שבטי.דָם. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/blood-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית וגלומרולופתיה C3: מסקנות מא

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות