Cistanches Herba, ממין בסכנת הכחדה למותג גדול של רפואה סינית--חלק שלישי

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

שיר יולין^1,2et al

6|פרמקוקיינטיקה ומטבוליזם

חקירות פרמקוקינטיקה ומטבוליזם משמשות חלק בלתי נפרד מפיתוח תרופות חדשניות, במיוחד כאשר מבחנים פרה-קליניים. בהשוואה של מחקרים פיטוכימיים ותרופתיים, פחות מידע זמין, עד כה, לגבי ההתנהגויות הפרמקוקינטיות והמטבוליות של CH(Cistanche Herba)תמצית כמו גם הרכיבים העיקריים. אכן, CH(Cistanche Herba)חסרים סוגים כימיים ייחודיים, ומשפחות התרכובות הראשוניות כגון PhGs, אירידואידים וליגננים, יכולות להימצא רבות גם בצמחים אחרים. המאפיינים הפרמקוקינטיים והמטבוליים של אירידואידים וליגננים סוכמו בכמה פרסומים קודמים. יתרה מכך, המידע הפרמקוקינטי הנוגע ל-PhGs שהוא אשכול כימי יעיל ראשוני זה של CH סוכם לאחרונה בסקירה אחרת. כאן, לכן אנו רק מדגישים את התכונות המטבוליות של PhGs.

Cistanche Herba

Cistanchetubulosaיש השפעות רבות, לחץ כאן כדי לדעת יותר

אם לשפוט על פי המבנה הכימי של PhG נתון, תיאורטית, אנזימים הידרוליטים מסוגלים לנתק הן את חלקי האסטר והן את הקשרים הגלוקוזידיים מסוג אתר בין שאריות סוכר וכן בין פנאתיל אגליקון לשארית גלוקוזיל, וכתוצאה מכך להתרחשות נרחבת של מוצרים שעברו הידרוליזה. מוצרים שעברו הידרוליזה כגון חומצה קפאית, טירוסול והידרוקסי-טירוסול, קיימים בדרך כלל כתוצרי הביניים התיאורטיים מכיוון שהם בדרך כלל נושאים יותר מאתר לאבילי אחד, למשל, קבוצות הידרוקסיל וקרבוקסיל לקבלת גלוקורונידציה ו/או סולפטציה לאחר מכן.

ליי וחב'. חקר לראשונה את חילוף החומרים במעי הגסטרו של כלבי ביגל המקבלים טיפול בתמצית הגליקוזיד הכוללת שלCistanchetubulosa. ארבעה מרכיבים, כולל ECH, VB, isoacteoside ו-2′-acetylacteoside, כולם מופצים גם בתמצית המקורית טוהרו מצואה על ידי LC הכנה. מכיוון שניתן להעביר ECH ל-VB באמצעות איבוד שייר הגלוקוזיל החיצוני, והוכחה טרנספורמציה בין VB לבין isoacteoside, לכן, קשה להצביע על המקורות המקוריים של שתי התרכובות הללו.

Useful contents in Cistanche

שואפת לחקור לעומק את היכולת המטבולית של מיקרופלורת המעיים האנושית כלפי הרכיבים ב-CH(Cistanche Herba), בעיקר PhGs, Li et al. אפיין באופן מקיף את המטבוליטים בעת דגירה של תמצית מימית של אחד מהםCistancheמדבריתאוֹCistancheתובולוזה עם מיץ קיבה אנושי, מיץ מעיים, חיידקי מעיים ומיקרוזומים במעיים, ובסך הכל 18 מטבוליטים שנוצרו באמצעות הפחתה, מתילציה, דה-מתילציה, דה-גליקוזילציה, ניקוי קפאין, חיתוך רמנוז, דהידרוגנציה וגלוקורונידציה. אותה קבוצה גם עקבה אחר כל המהלך המטבולי למעט מערכת המעיים. כדי להשיג אפיון מטבוליטים אוניברסלי, ניתוח אורתוגונלי חלקי לפחות בריבוע אבחנה (OPLS-DA) יושם באופן חדשני כדי לבחון את ההבדלים בין מערכי נתונים של UPLC-Qtof-MS של קבוצות ללא תרופות וקבוצות מנוהלות, ולאחר מכן, הרכיבים שיזמו על ידיCistancheמדבריתוCistancheטיפולים בתמצית מי tubulosa נשתפו במהירות באמצעות ניתוח הנקודות הייחודיות הללו. כתוצאה מכך, בסך הכל 71 מטבוליטים מCistancheמדבריתכולל 25 רכיבי אב טיפוס ו-46 מטבוליטים, יחד עם 45 מטבוליטים מCistanchetubulosa הכוללת 18 רכיבי אב טיפוס ו-27 מטבוליטים נבדקו וזוהו באופן טנטטיבי. המחברים גם הציעו מסלולים מטבוליים, כגון הידרוליזה, חמצון, גלוקורונידציה וסולפטציה, כדי לקשר את אותם מבנים כימיים משוערים הקשורים ל-PhGs בחולדות.

בגלל היציבות המטבולית הבלתי מספקת, הוכחה, כצפוי, הזמינות הביולוגית של VB ושל ECH כנמוכה למדי, רק {{0}}.83 אחוז עבור ECH ו-0.12 אחוז עבור VB. כתוצאה מכך, דאגות רבות שולמו לפרופילי חילוף החומרים של רכיבים בודדים אלה, בפרט, VB, ECH, podium side, 205,206 isoacteoside ו-2'-acetylacteoside. כל המחקרים הגיעו למסקנה שדגליקוזילציה, ביקוע הידרוקסיטירוסול, ביטול קפאין, דהאצטילציה, הפחתה, אצטילציה, גלוקורונידציה וסולפטציה היו אחראים בעיקר לזמינות הביולוגית הנמוכה וכן ליצירת רוב המטבוליטים.

בגלל החיסרון ה"איזומרי-עיוור" המובנה של LC-MS/MS, המבנים הכימיים של המטבוליטים זוהו רק באופן טנטטיבי ברוב המחקרים. כדי להשיג זיהוי מבני מאשש, נערכו מחקרים מעניינים בקבוצה שלנו. 190,204 לאחר הזרקה תוך ורידית של ECH לחולדות, המרה נאספה והועברה להפרדות כרומטוגרפיות, וכתוצאה מכך לטיהור שמונה מטבוליטים של שלב II שנוצרו מתילציה, גלוקורונידציה ו סולפטציה. עם זאת, או את כל תמצית הגליקוזיד של CH(Cistanche Herba)או תרכובות בודדות טופלו דרך הפה ברוב המקרים; לפיכך, נעשו ניסיונות לזהות בוודאות את המטבוליטים לאחר מתן תוך קיבה. קשרי מבנה-שימור כמותיים עוצבו באמצעות בדיקת מספר רב של תרכובות אותנטיות ב-RPLC, HILIC ו-RPLC ו-HILIC (RPLC-HILIC). טרשת נפוצה מקוונת עם פתרון אנרגיה בוצעה גם כדי להציע גרפי פירוק ואנרגיות התנגשות אופטימליות (OCEs) המסוגלות לציין באופן ממוקד את קשרי העניין האחראים ליצירת מעברי יונים מודאגים. תשעה עשר מטבוליטים (M1-M19, איור 15) זוהו באופן חד משמעי בדגימות ביולוגיות מחולדות שטופלו ב-ECH על ידי ניתוח ערכי m/z, זמני שמירה (tR) ו-OCEs. זיהוי מבני הוצדק עוד יותר על ידי מתן פומי של שלוש תרכובות רלוונטיות, כגון VB, חומצה קפאית והידרוקסיטירוסול, במקביל, וטיהור כרומטוגרפי גם כן. מעל לכל, הפרופיל המטבולי האמיתי של ECH בחולדות הוצע בסופו של דבר כתמונה 15, ובהתאם לדיווחים קודמים, הידרוליזה שלבית וסולפטציה במעקב, גלוקורונידציה למוצרים שעברו הידרוליזה כמו חומצה קפאית והידרוקסיטירוסול יצאה המסלולים המטבוליים העיקריים.

כפי שמוצג באיור 15, הוכח כי PhGs מסוגלים לייצר אנלוגים של נוירוטרנסמיטורים, כגון הידרוקסיטירוסול, חומצה 3-הידרוקסיפניל-פרופיונית, חומצה הומונלית וכן נגזרותיהם, מה שמצביע על תוספת ישירה של מאגר הנוירוטרנסמיטורים הלא מספיק במצב מחלה (למשל, דמנציה וסקולרית, PD ו-AD) עשויה לתרום חלקית למנגנונים הטיפוליים של CH(Cistanche Herba), ולמעשה יש צורך בראיות מוצקות יותר לבירור סוגיה זו. הפרמקוקינטיקה של הרכיבים העיקריים לאחר טיפול פומי בתמצית גולמית והתכונות המטבוליות והפרמקוקינטיות של רכיבים מדויקים או טהורים בחיות מודל פתולוגיות לא נחשפה, למרות שלמידע יש חשיבות קיצונית כדי לחשוף את המנגנונים הטיפוליים הבסיסיים, בפרט הנוירו. מחלות ניווניות. כתוצאה מכך, יש לשלם דאגות עתידיות לאפיון פרמקוקינטי ומטבולי של תמצית ורכיבים בודדים גם בבעלי חיים פתולוגיים.

figure 15-1

איור 15 מסלולים מטבוליים בביטחון של ECH בחולדה לאחר מתן אוראלי (נדפס מחדש מ-ACS Publications). ECH, echinacoside

7|מחקר ופיתוח מוצרים רלוונטיים

הפיתוח בר-קיימא של CH(Cistanche Herba)התעשייה מסתמכת במידה רבה על המוצרים ועל דרישות השוק. בדומה לרפואה סינית אחרת, במיוחד אלה טוניקים, כגון ג'ינסנג, לא ג'ינסנג וג'ינסנג אמריקאי, הדרישות של CH (Cistanche Herba)גדלים באופן בר קיימא בשנים האחרונות, מייחסים לצמיחה המהירה של הכלכלה ולדרישות של אנשים לבריאות. עכשיו, הטיפוח של CH (Cistanche Herba)מיושם באופן נרחב והמחסור במשאבים טופל לחלוטין, יש להעביר את השלב הבא למחקר ופיתוח של המוצרים הרלוונטיים, כגון תרופות חדשות ומוצרי בריאות. CH (Cistanche Herba)מציג את התדירות הגבוהה ביותר של התרחשות במרתח ה-TCM הטוני, ואחד המפורסמים שבהם הוא Dihuang Yinzi שיושם באופן נרחב כדי לשפר את הכליות-יאנג. בעשורים האחרונים, מלבד העובדה שפרוסות המרפא והתמציות הגולמיות זוכות לפופולריות רבה בשוק, פותחו מערך מרשמים מודרניים של TCM על בסיס נוסחאות המרתח המסורתיות. לאחר שליפה באתר האינטרנט של מינהל המזון והתרופות בסין (CFDA, https://www.nmpa.gov.cn/), מרשמי TCM הכוללים CH(Cistanche Herba), such as Biantong Capsule, Tianmaxingnao Capsule, Quanlu Pill, Shihuyeguang Pill, Hupohuanjing Pill, and so forth, 23 ones in total have been authentically approved. Sometimes, CH (Cistanche Herba)משמשת כסם המלך ומספקת את התרומה הקובעת לכל הספקטרום הטיפולי, וברוב המקרים, CH(Cistanche Herba)פועל כתפקיד המשלים בעקבות תיאוריות TCM רלוונטיות. מספר מותגי משקאות מרפא, כגון משקאות חריפים של צ'יינה ג'ין (ג'ין), משקאות חריפים Qiwei Congrong, Liquor Yangming, Liquor Guling Shen, וכן הלאה, זוכים להעדפה נרחבת בשוק בגלל מעורבותו של CH(Cistanche Herba). פאנל של תה צמחים, כגון תה קונגרונג, תה מורונג, וכן הלאה, נצרך כעת באופן נרחב. בסך הכל 47 תוספי תזונה של CH(Cistanche Herba)נרשמו ב-CFDA (https://www.nmpa.gov.cn/), כגון Amway Nutrilite Memory Builder With Ginkgo, Tablet Dichen Kanka, Congrong Love, Infinitus Shizhen Tablet, Guorong Capsule, וכן הלאה. כרצונך, מוצרים אלה משכו עניין משמעותי בשוק. יתר על כן, חלק ממוצרי קוסמטיקה זמינים גם בשוק בשל ההשפעות ההלבנה והאנטי-אייג'ינג של CH(Cistanche Herba).

Cistanche desertiloca

כאן, ברצוננו להדגיש את פיתוח התרופה החדשה של CH(Cistanche Herba), כולל סך הגליקוזידים שלCistanchetubulosa, האוליגו-סכרידים שלCistancheDeserticola,ו-ECH על ידי הקבוצה שלנו. לאחר 10 שנים של מאמצים מתמשכים, סך הגליקוזידים שלCistanchetubulosa אושרו על ידי CFDA כסוכן חדש לטיפול בדמנציה וסקולרית בשנת 2005, סימן מסחרי בשם Memoregain ומיוצר על ידי Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. היתר הייצור הועבר לאחרונה ל-Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. תווית פתוחה, לא נערך ניסוי קליני מבוקר פלצבו כדי לאשר את הביצועים הטיפוליים של Memoregain כלפי AD, ובסך הכל ניתנו 18 חולי AD. עם כמוסות של 300 מ"ג, שלוש פעמים ביום למשך 48 שבועות. כל ציוני הבחינה המיני-נפשית, ציוני סולם תת-סולם קוגניטיבי של סולם הערכת מחלות, ציון פעילויות חיי היומיום, סולם התנהגות מבורכת וסולם ההתרשמות העולמית קלינית לא הראו הבדל משמעותי מהבסיס, מה שמצביע על כך שהחמרה משמעותית בתפקוד הקוגניטיבי נכשלה. לחולי AD למרות טיפול של 48 שבועות. מידע שנאסף מ-131 חולי דמנציה וסקולרית נוספים הוכיח כי ל-Memoregain (300 מ"ג/קפסולה, שש כמוסות ליום במשך 3 חודשים) היו ביצועים טיפוליים טובים יותר נגד דמנציה וסקולרית מאשר הביקורת החיובית (הידרגין, 1 מ"ג/טבליה, שש טבליות ליום במשך 3 חודשים). פנג וחב'. ויואן וחב'. הכריז כי Memoregain (300 מ"ג/קפסולה, שש כמוסות ליום למשך 48 שבועות) יכולה לשחזר תפקוד קוגניטיבי בחולי דמנציה מוקדמת וחולי דמנציה קלה. מהאתר (http://apps.who.int/trialsearch/), עובר ניסוי קליני לגבי Memoregain לטיפול בטרשת צדדית אמיוטרופית (מזהה ראשי: ChiCTRIOR-15006524), והתוצאות לגבי הניסוי הקליני צפויות יתפרסם בזמן הקרוב. ראוי לציין, ההערכות הטוקסיקולוגיות הוכיחו את הבטיחות של Memoregain למאכל אדם.

מעל הכל, כמה מוצרים מתכלים מייצגים הקשורים ל-CH(Cistanche Herba)מסוכמים באיור 16. יתר על כן, ECH הוא אחד המרכיבים היעילים ב-CH(Cistanche Herba)כמו גם המרכיב היעיל העיקרי של Memoregain. התוכן של ECH בCistanchetubulosa טבועה בין 3 אחוזים -5 אחוזים; עם זאת, לאחר עיבוד בשיטת פטנט שהומצאה על ידי הקבוצה שלנו, התוכן של ECH יכול להגיע ליותר מ-40 אחוזים, 87,212 ומספק חומר באיכות גבוהה לטיהור ECH. ECH כמו גם הכנתו, כלומר Naoqing Zhiming Tablet, הותרה לניסויים קליניים על ידי CFDA בשנת 2017. נכון לעכשיו, ECH עובר ניסוי קליני שלב I, והתוצאות יפורסמו בשנים הקרובות. החלק האוליגוסכריד שלCistancheמדבריתפותחה כחומר חדש לטיפול בעצירות, המייחסת את היעילות המסורתית של CH (Cistanche Herba)להרפיית המעיים והערכות פרמקולוגיות מודרניות. לאחר בדיקה מדוקדקת, סך האוליגוסכרידים והמרכיב העיקרי שלהם במניטול הוכחו כמרכיבים היעילים העיקריים האחראים ליתרונות משלשלים שלCistancheמדברית. בגלל היתרונות המופיעים בפעולה משלשלת עדינה, CH(Cistanche Herba)מתאים במיוחד לסנילית, אישה בהריון וילדים. נכון לעכשיו, מסמכי הבקשה הקליניים הוגשו ל-CFDA, והאישור זכה בפברואר 2020.

איור 16 מוצרים שונים, כגון תרופות מודרניות, תרופות פטנט סיניות, מרתחות TCM, קוסמטיקה, תה צמחים, משקאות מרפא ותוספי תזונה הקשורים ל-CH. CH(Cistanche Herba), Cistanches Herba; TCM, רפואה סינית מסורתית

8|הערות סיכום ונקודות מבט

כאחד ה-TCMs הטוניקיות המפורסמות ביותר, CH(Cistanche Herba)מיושם באופן מסורתי עבור חיטוב הכליות וממריץ את יאנג בסין במשך אלפי שנים. בעשורים האחרונים, אינטרסים הולכים וגדלים נמשכים על ידי CH(Cistanche Herba)בגלל הביצועים המבטיחים שלה בהערכות פרמקולוגיות מודרניות. תשומת לב רבה מכל רחבי העולם ניתנה לטיפוח, מחקרים פיטוכימיים, תרופתיים ומטבוליים במטרה לפתח, בסופו של דבר, סט של מוצרים מ-CH(Cistanche Herba), והסקירה הנוכחית מסכמת את התקדמות המחקר בתחומים כאלה (איור 17). לאחר חיפוש אחר אזורי גידול מתאימים, חקירת מנגנוני הנביטה של זרעים וקידום טכניקות גידול, הושגו הישגים משמעותיים לגידול צמחי Cistanche בצפון מערב סין, והמחסור במשאבים של CH(Cistanche Herba)טופל לחלוטין. יותר מ-150 תרכובות טוהרוCistancheצמחים המשתמשים באמצעים פיטוכימיים קונבנציונליים, וכלה ב-512 רכיבים זוהו באופן טנטטיבי בטכניקת LC-MS/MS חדשנית, מה שמצביע על כך שהכימום של CH(Cistanche Herba)הובהר לעומק. ביניהם, PhGs הם המרכיבים היעילים החשובים ביותר שהוכחו כתפקידים מכריעים עבור הספקטרום התרופתי הרחב של CH(Cistanche Herba), במיוחד היתרונות הנוירו-פרוטקטיביים. הערכות פרמקוקינטיות ומטבוליות הצביעו על כך שמתן פומי של PhGs עשוי לחזק את ההתפלגות של נוירוטרנסמיטורים מסוימים באמצעות הידרוליזה לאנלוגים הכימיים שלהם, כגון הידרוקסי-טירוסול, 3-הידרוקסי-פניל-פרופיוני וחומצה הומונילית. שני סוכנים חדשים, כולל הגליקוזיד הכולל שלCistanchetubulosa ו-ECH, פותחו לטיפול בהפרעות נוירודגנרטיביות. תמצית האוליגוסכריד שלCistanchedeserticola גם בדרך להיות סוכן חדש לטיפול בעצירות סנילי, מה שעולה בקנה אחד עם השימוש המסורתי של CH (Cistanche Herba). יתרה מכך, מגוון גדול של מוצרי בריאות, כמו גם מרשמי TCM, נכנסו לשוק (איור 16). נכון לעכשיו, CH(Cistanche Herba)נמצא על הכביש המהיר לעבר מותג גדול של רפואה סינית, וערך התפוקה צפוי להגיע ל-20 מיליארד יואן סין בשנים הקרובות. מפת דרכים לרשת התעשייה האקולוגית של CH(Cistanche Herba)ומזין את המותג הגדול רפואה סינית מצוירת כ- Scheme 1.

איור 17 סיכום הוליסטי להתקדמות לגבי CH(Cistanche Herba)כמותג גדול של רפואה סינית. CH,Cistanchesהרבה

scheme 1

עם זאת, יש עדיין כמה מחסומים ברורים לדרך CH(Cistanche Herba)גדל למותג גדול של רפואה סינית. כדי לפרוץ את צווארי הבקבוק הללו, החששות הנוספים צריכים להתמקד ב:

(1) בירור המנגנון הטפילי שלCistancheצמחים על מארחיהם. אם ניתן לפענח לחלוטין את המנגנונים הבסיסיים, גידול צמחי ה- Cistanche יקודם באופן משמעותי והממצאים המתקבלים צפויים גם להציע מידע משמעותי עבור צמחים טפילים אחרים.

(2) פיתוח מוצר מעמיק. בשל ההישגים הגדולים בטיפוח שלCistancheמפעלים, התוצאות החקלאיות כיום גדולות יותר ממה שהשוק דורש, ולכן דחוף לפתח את המוצרים במורד הזרם. פיתוח מוצרים מגוון הוא הדרך המתאימה ביותר לעכל את הכמות העצומה של חומרי הגלם. נכון לעכשיו, ווק טייס מבצע להמליץCistanche מדבריתגם כ-TCM וגם חומרים אכילים, יחד עם עוד שמונה TCM(http://www.nhc.gov.cn/sps/s7885/202001/1ec2cca04146450d9b14acc2499d854f.shtml). נהנה מאותו CH(Cistanche Herba)מופיע בקטלוג תרופות הצמחים האכילות, תצוץ הזדמנות פיתוח גדולה יותר עבור CH(Cistanche Herba)כמו גם המוצרים הרלוונטיים שלה.

(3) לאזן את הסביבה והטיפוח. במאה החדשה, החקלאות האקולוגית משמשת כנושא עבור רוב המדינות, ובדיוק, גידול משותף של צמחי סיסטאנצ'י ומארחיהם ממלא תפקיד יוצא דופן בשליטה במדבריות. יש לזכור שהאקולוגיה המדברית שבירה למדי, ויש לשמור על האיזון בין הטיפוח והסביבה בזהירות כדי להבטיח את הפיתוח הבריא והבר-קיימא של ה-CH(Cistanche Herba)תַעֲשִׂיָה.

לסיכום, סיכמנו כאן את המידע הזמין על CH(Cistanche Herba), כולל ההפצות והטיפוח שלה, פיטוכימיה, פרמקולוגיה, מטבוליזם ופיתוח מוצרים רלוונטיים, כדי לספק ידע משמעותי למחקרים עתידיים ולניצול מסחרי של רפואה סינית טוניקית זו.

תודות

מחקר זה נתמך כספית על ידי תוכנית המפתח הלאומית למחקר ופיתוח (מס' 2017YFC702400 ו-2018YFC1707300), וקרן המדע הלאומית של סין (מס' 81773832, 81530097, 81773875 ו-81973444).